抑制胃酸分泌的组合物和方法

专利名称：抑制胃酸分泌的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制胃酸分泌的新的口服组合物，其含有质f ^ 抑制剂，和一种或多种足以激活壁细胞的量的小的单羧酸，二羧 或 三羧酸。本发明更进一步地涉及一种使用这种组合物减少哺乳动^/中 胃酸分泌的方法。
背景技术：
大量病理状态的特征在于需要抑制胃酸分泌。这些疾病包括， <旦 不限于，卓一艾氏综合征(ZES),胃食管反流病(GERD)，消化性溃嫁,，
十二指肠溃疡，食管炎，等等。如消化性溃疡等疾病可能具有严 白勺 并发症，而且代表了工业化国家的一些最流行的疾病。
目前，用于治疗GERD和消化性溃疡病的主要疗法包括，例女PT :iM 过利用组胺H2-受体拮抗体或质子泵抑制剂(PPI)降低胃酸度的药^7 。
1通过抑制负责由这些细胞分泌酸的壁细胞的11+/1^ ATP酶质子^ ^ 作用。PPI，如奥美拉唑及其药学上可接受的盐公开于例如EP 05129 ， EP 124495和美国专利4，255，431中。
PPI剂是酸不稳定的前药，通常以肠包衣颗粒的形式施用，而l i 弱碱性的。在PPI由小肠吸附后，PPI优选聚集在分泌酸的壁细胞白勺， 环境中。壁细胞的酸环境内的酸性环境将前药转变成活性亚磺酰月安，
其是结合并抑制壁细胞11+/&+ ATP酶泵的活性剂。因此，壁细胞的预
先激活是PPI转变成它的活性质子化形式所需要的。壁细胞的预先激活 通常通过启动胃泌素依赖的壁细胞激活的食物摄取来完成。确实，患 者被指示在食物摄取之前1小时服用PPI，以确保当PPI经由血流到达 壁细胞时，壁细胞是激活的。
尽管PPI具有得到证实的良好功效，但仍然有显著的局限性。PPI 转变成它的活化形式需要壁细胞的预先激活。壁细胞的预先激活通常 通过摄取食物来完成。因此，PPI必须在摄取食物之前食用，以便使壁 细胞的预先激活与血液中PPI的吸收同步化。此外，PPI的起药理作用 相对较慢并且可能需要几天才能实现最大的酸性抑制以及症状缓解，
由此限制了其在即时需要的GERD治疗中的应用(Sachs G， Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13 Suppl 1:S35-41)。
而且，PPI不能提供24 h抑制胃酸以及引起GERD患者胃灼热疼 痛的夜间酸突破，并且甚至两次日剂量给药PPI仍然发生(Tytgat GN， Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13 Suppl l:S29-33; Shaker R.等，Am. J. of Gastroenterology, 98 (7), 2003)。最后，这些药物显示出患者之间药代 动力学的显著差异性，并且与其他药物可能具有显著的相互作用 (Hatlebakk等，Clin Pharmacokinet. 1996; 31(5):386-楊)。因此，PPI介 导的活性的改善是肠胃病学领域公认的挑战。
马来酸与琥珀酸，其化学特征为4-碳二羧酸，被认为是胃酸分泌 的强刺激剂(Teyssen等，J. Clin Invest. 1999 103(5):707-713)。 Teyssen等 研究了通过发酵生产的发酵酒精饮料(例如啤酒与葡萄酒)中胃酸分泌 的刺激。有趣的是，例如由啤酒，香槟酒，酒与pentagastrin(—种强的 外源刺激物以诱导酸分泌)产生的马来酸与琥珀酸发现能在人体中刺激 胃酸产量，，而没有胃泌素作为它们作用的介体。
美国专利5,559,152公开了，琥珀酸与柠檬酸的混合物以3.5 mg/kg
的剂量能在狗中诱导胃酸分泌，如在空胃中给药40 min后测定的胃液 pH的明显降低所反映的。该专利更进一步地公开了，琥珀酸与拧檬酸 在健康的人类志愿者中刺激酸分泌。
Pokrovskiy等(Physiologicheskiy Z'urnal 10:1567-1573， 1973)也公 开了，涉及线粒体呼吸循环(Krebs循环)的分子如丙酮酸盐，琥珀酸盐， a-酮戊二酸，苹果酸或葡萄糖，在蛙粘膜的离体模型中可能刺激质子 分泌。
Phillips的美国专利6,489,346; 6,645,988和6，699,885(联合为 "Phillips专利")公开了使用由PPI，至少一种缓冲剂与特异性的壁细 胞活化剂组成的口服组合物，治疗由酸引起的胃肠机能紊乱的药物组 合物和方法。Phillips的专利中公开的壁细胞激活剂包括，例如，巧克 力，碳酸氢钠，钙，薄荷油，留兰香油，咖啡，茶与可乐，咖啡因， 茶碱，可可碱和氨基酸残基。如Phillips的专利中所述的，所有这些建 议的壁细胞激活剂诱导了内源胃泌素的释放，其导致对酸分泌的刺激 作用。
现有技术教导的促进PPI活性的所有壁细胞激活剂，是胃泌素类 似物或诱导内源胃泌素释放的壁细胞激活剂。申请人意外地发现了， 以不依赖胃泌素的方式有效地促进PPI的抑制活性，而不激活胃泌激素 -组胺途径的组合物和方法。现有技术没有教导或暗示，促进PPI的抑 制作用的不依赖胃泌素的方式。
对需要抑制胃酸分泌的病理开展有效的不依赖胃泌素的治疗，将 是长期的需要。尽管PPI已经广泛使用，仍然需要增强PPI的功效，例 如，延长的作用以控制夜间酸突破，以降低的剂量和不依赖食物的给 药获得更大的效果。这里公开的申请人的发明满足了许多这些长期的需要。
发明概述
本发明的目的是提供基于PPI的组合物，其具有增强的抑制胃酸 分泌的活性。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其含有作为胃酸抑制剂 的取代的苯并咪唑11+/1^ ATP酶质子泵抑制剂(PPI)，和作为壁细胞激 活剂的一种或多种饱和的或不饱和的小单羧酸，二羧酸或三羧酸，及 其盐或衍生物。用作壁细胞激活剂的优选酸类是涉及线粒体呼吸循环 (Krebs循环)的单羧酸，二羧酸或三羧酸。出乎意料地，本发明的组合 物能增强PPI在胃中的抗酸活性。本组合物可用于治疗遭受慢性或急性 紊乱的需要抑制胃中的酸分泌的个体。
本发明的取代的苯并咪唑质子泵抑制剂，是在胃壁细胞中抑制 H+ZK+腺苷三磷酸酶(ATP酶)质子泵的活性的化合物。在它的前药形式， PPI是非电离的，而且因此能通过壁细胞的细胞膜。 一旦到达壁细胞， 非电离的PPI迁移到激活的壁细胞的酸分泌部分，分泌小管中。小管中 捕获的PPI变成质子化的，从而转变成活性的亚磺酰胺形式，其能与质 子泵的a亚基中的半胱氨酸残基形成二硫共价键，从而不可逆地抑制 该质子泵。
本发明是基于发明人令人惊讶的发现，涉及线粒体呼吸循环(Krebs 循环)的小的单羧酸，二羧酸或三羧酸分子，如马来酸和琥珀酸，可增 强质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的活性。这种小的饱和或不饱和二羧酸 可激活壁细胞。激活的壁细胞具有酸性pH，其是PPI转变成活性的质 子化的亚磺酰胺形式所需要的。因此，通过本发明的小分子同步激活 壁细胞最大化了 PPI对泵的抑制。
与已知的旨在减少胃酸分泌的基于PPI的组合物相比，本发明的 组合物显示了以下优点。本组合物允许通过本发明的壁细胞激活剂分 子，而不是食品摄取来预先激活壁细胞。通过这些分子预先激活壁细
胞促进了 PPI转变成活性的亚磺酰胺形式。而且，本组合物在胃中以不 依赖食物的方式显示了抗酸活性，因为食物对于壁细胞的预先激活是
不再需要的。因此，本组合物的组合活性剂提供了一种对GERD患者
睡觉期间PPI给药的有效解决方法，该患者不再被指示在睡觉期间摄取 食物。
本发明的组合物可包括足以激活胃腔中壁细胞的量的任何小的单
羧酸，二羧酸或三羧酸，及其盐或衍生物。优选的羧酸类是涉及Krebs 循环的小的饱和或不饱和单羧酸，二羧酸或三羧酸。最优选的小的二 羧酸是饱和或不饱和的二羧酸或三羧酸如马来酸，琥珀酸或拧檬酸， 或其任何衍生物或盐。涉及Krebs循环的其他的小羧酸分子如例如丙酮 酸盐，a-酮戊二酸，琥珀酰-辅酶A，延胡索酸盐或丁酮二酸盐也包括 在本发明的范围内。
本发明的组合物优选是口服组合物，但是，肠胃外的组合物也包 括在本发明的范围内。本发明的活性成分可以单次口服剂量的形式， 优选固体剂型配制。在这种情况下，调节PPI和小的羧酸类的释放，以 便获得壁细胞的激活与PPI在血液中吸收的同步化。因此，在一个实施 方案中，本发明的PPI与壁细胞激活剂可以配制成多层片剂，悬浮物片 剂，泡腾片剂，粉剂，丸剂，颗粒，含有多个珠子的硬胶囊，或包含 基于脂质载体的软胶囊。液体剂型如悬浮物也可以使用。
根据一个实施方案，本发明的固体剂型是胶囊剂或多层片剂，其 含有涂有肠pH依赖释放的聚合物或非肠时间依赖释放的聚合物的PPI 颗粒，与本发明的壁细胞激活剂的颗粒。为了确保小的羧酸类对壁细 胞的激活与PPI在小肠的近端(proximal part)中的吸收同步，单个口服 剂量形式可包括涂有时间依赖释放的聚合物的小的羧酸类珠子，该聚 合物能延长在胃中的释放时间。具体地说，小的羧酸类在胃中的延迟 释放，允许羧酸类作为壁细胞激活剂的活性与系统循环中PPI的吸收同 步，接着PPI在激活的壁细胞内部转变成它的质子化形式。
本发明的活性成分也可以配制成单独的剂型。例如，本发明的小 羧酸类可以配制成口服悬浮物或固体剂型如胶囊，片剂，悬浮物片剂， 或泡腾片剂，PPI可以配制成单独的固体剂型，优选含有带有肠pH依 赖释放的聚合物或非肠的时间依赖释放聚合物的珠子的胶囊或片剂。 单独的剂型可以提供作为试剂盒，其含有单剂量形式的小羧酸类的珠 子与单独的剂量形式的PPI的珠子。在这种情况下，小的羧酸类与PPI
一起给药，以便在它们的生理活性中至少存在一些时序上的重叠。PPI 与小的羧酸类可以同时和/或顺序给药。
本发明的活性成分也可以配制成适于肠胃外投药如静脉内给药和 皮下注射的剂型。 一种活性成分口服给药(如片剂或胶囊)，第二种活性 成分通过静脉内或皮下注射肠胃外投药也是可能的。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗遭受需要抑制胃酸分 泌的紊乱，或通常通过抑制胃酸分泌来治疗该紊乱的个体的方法。该 方法包括对个体施用药物组合物，该药物组合物含有作为胃酸分泌抑 制剂的PPI，和作为壁细胞激活剂的一种或多种小羧酸类。
本发明的组合物可用于在需要抑制胃酸分泌的哺乳动物的预防或 治疗病理。哺乳动物优选是人。本发明的组合物在治疗病理，和症状 发病之前最小化这种病理发展的风险中都是有效的。
本发明的药物组合物可用于可通过抑制胃酸分泌治疗的大量病理 疾病。这些疾病包括，但不限于卓一艾氏综合征(ZES)，胃食管反流疾
病(GERD)，食管炎，消化性溃疡病，十二指肠溃疡，胃炎和胃腐蚀， 消化不良，NSAID诱导的胃病，等等。
本发明还包括一种药物试剂盒，优选一种口服的药物试剂盒。该 试剂盒一般包括药学有效量的作为活性成分的(i)本发明的一种或多
种小的羧酸类；和(^)取代的苯并咪唑11+/1^ ATP酶质子泵抑制剂。在
一个实施方案中，活性成分以单独的剂量单位形式配制。该试剂盒可 用于治疗或预防个体中的紊乱，其中需要通过施用活性成分给个体来 抑制胃酸分泌。 一种或多种小的羧酸类一般可在施用PPI同时，之前或 之后施用。
本发明还包括一种口服药物组合物，其含有药学有效量的作为活
性成分的(i)延迟释放制剂中一种或多种壁细胞激活剂；和(ii)延迟释 放制剂中取代的苯并咪唑H+/K+ -ATP酶质子泵抑制剂，其中壁细胞激 活剂从组合物的释放延迟，以便使壁细胞中的壁细胞激活剂的活性与 血液中PPI的吸收之间同步。壁细胞激活剂在PPI从组合物释放之前释 放是优选的，以确保当已经通过壁细胞激活剂激活时，PPI将通过血流 到达壁细胞。然而，根据其他的实施方案，PPI可以在壁细胞激活剂释 放之前释放，其中PPI在血液中保持较长的时间，以确保与壁细胞激活 剂的活性重叠。同步是关键的，以最大化通过PPI抑制H+ZK+ATP酶 质子泵。PPI与壁细胞激活剂的颗粒可以都涂有肠溶包衣的聚合物(pH 依赖释放的聚合物)或非肠溶包衣的聚合物(时间依赖释放的聚合物)。
这些和更进一步的实施方案从下面的详细说明与实施例将是显而 易见的。
附图简述


图1证明了琥珀酸能在小鼠中诱导胃酸分泌。
图2证明了与单独的泮托拉唑相比，施用泮托拉唑(panto)与琥珀 酸(ScA)导致胃液样品中较高的pH值。
图3证明了与单独的泮托拉唑(panto)相比，施用泮托拉唑与琥珀 酸(panto-ScA)导致胃中较低的胃液产量。
图4证明了琥珀酸与马来酸都可促进泮托拉唑对胃酸分泌的作用。
图5证明了当施用给幽门绑扎的小鼠时，琥珀酸能诱导胃酸分泌。
发明详述
壁细胞激活是PPI前药转变成活性形式所需要的，该活性形式用
作胃H+/K+ ATP酶质子泵的不可逆的抑制剂。本发明的组合物提供了
一种活性剂的独特的组合，其增强PPI抑制胃酸分泌的功效，而不需要 摄取食物。
本发明的组合物可用于在需要抑制胃酸分泌的哺乳动物中预防或 治疗病理。本发明的组合物在治疗病理，和发病之前最小化这种病理
发展的风险中都是有效的。这种病理包括例如反流性食管炎，胃炎， 十二指肠炎，胃溃疡与十二指肠溃疡。此外，本发明的组合物可用于 治疗或预防其他的胃肠机能紊乱，其中胃酸抑制作用是合乎需要的，
例如，在进行非甾类抗炎药(NSA1D)治疗(包括低剂量阿司匹林)的患者 中，在患有非溃疡性消化不良的患者中，在患有有症状的胃食管反流 疾病(GERD)的患者中，以及患有胃泌素瘤的患者中。它们也可用于处 于重病特别护理状况的患者，患有急性上胃肠道出血的患者，用于手 术前和手术后的情况中以预防胃酸吸入和预防与治疗应激性溃疡。更 进一步地，它们可用于治疗螺旋杆菌感染以及相关疾病。很适合治疗 的其他的疾病包括，但不限于卓-艾氏综合征(ZES)，维纳综合征，和全 身性肥大细胞增生症。
本发明的壁细胞激活剂优选是一种或多种小的单羧酸，二羧酸或 三羧酸，或其任何活性的衍生物或盐。优选的酸分子是涉及Krebs循环 的小的羧酸类。特别优选的酸分子是饱和脂族二羧酸和不饱和的二羧 酸，其可用作本发明的壁细胞激活剂。小的脂肪族二羧酸可通过通式 表示H02C-(CH2)n-C02H(其中n = 0至lj 5)。特定的小的饱和脂肪族 二羧酸是草酸(11 = 0)，丙二酸(11 = 1)，琥珀酸(11 = 2)，戊二酸(n = 3)， 己二酸(11 = 4)和庚二酸(n = 5)。可用作本发明的壁细胞激活剂的优选 的脂肪族二羧酸，是具有2到6个碳原子，更优选4个碳原子的脂肪 族二羧酸如琥珀酸。用作本发明的壁细胞激活剂的优选的不饱和二羧 酸是4碳的马来酸和富马酸。代替游离的二羧酸，可以使用对应的二
羧酸衍生物，例如二羧酸酯，酰胺，卤化物或二羧酸酸酐。涉及线粒
体呼吸循环(Krebs循环)的小羧酸分子如例如丙酮酸盐，拧檬酸，延胡 索酸，a-酮戊二酸，琥珀酰-辅酶A或丁酮二酸盐也包括在本发明的范 围内。
本发明的组合物包括能获得对壁细胞的药理学作用，而没有过度 的不良副作用的有效量的一种或多种小的羧酸类或其类似物。组合物 中存在的小羧酸类的标准大约量优选为1 - 2500 mg，更优选10 - 1000 mg，最优选50 - 400mg。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包括一种或多种脂肪 族三羧酸，优选柠檬酸联合一种或多种二羧酸。组合物中存在一种或 多种三羧酸的标准大约量优选为1 - 1000 mg，更优选10 - 1000 mg，最 优选50 - 200 mg。
本发明的组合物更进一步地包括用作胃H+/K+ ATP酶质子泵的不 可逆的抑制剂的PPI。用于本发明的PPI可以是具有H+/K+ ATP酶抑制 活性的任何取代的苯并咪唑化合物。为了本发明的目的，术语"PPI" 应该指具有作为H+/K+ ATP酶抑制剂的药理学活性的任何取代的苯并 咪唑，包括但不限于奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉哇， dontoprazole， perprazole (s —奥美拉唑镁)，habeprazole， ransoprazole， pariprazole， tenatoprazole和来明拉唑，中性或者盐形式，单一对映异 构体或异构体或其他的衍生物或其对映体的碱性盐。
可用于本发明的胃H+/K+ ATP酶质子泵抑制剂的实例如美国专利 6,093,738中公开的，其描述了可有效作为质子泵抑制剂的新的噻二唑 化合物。欧洲专利322133和404322公开了作为质子泵抑制剂的喹唑 啉衍生物，欧洲专利259174描述了作为质子泵抑制剂的喹啉衍生物， WO 91/13337和美国专利5,750,531公开了作为质子泵抑制剂的嘧啶衍 生物。合适的质子泵抑制剂还公开在例如EP-A1-174726 ，
EP-A1-166287 ， GB 2 163 747和 W090/06925 , W091/19711 ， W091/19712, W094/27988和W095/01977中。
在一个非限制性实施方案中，小的羧酸分子或其盐与PPI之间的 比例为大约20:1到大约1:5。
本发明的组合物优选适于口服。本发明的口服组合物中的PPI颗 粒可以是包衣或者未包衣的。包含PPI如奥美拉唑的肠溶包衣颗粒的制 品例如公开在美国专利4，786，505和4,853,230中。
本发明的组合物包括能获得药理学作用或治疗改善，而没有过度 的不良副作用的有效量的ppi。治疗改善包括但不限于提高胃pH，
减少胃肠出血，或改善或者消除症状。根据一个优选的实施方案，PPI 的典型日剂量可以改变，而且将取决于各种因素如患者的单独需要以 及待治疗的疾病。 一般，PPI的日剂量将在1 -400 11^的范围内。存在 于组合物中的PPI的优选标准大约量通常为大约20 - 40 mg的奥美拉 唑，大约30mg的兰索拉唑，大约40mg的泮托拉唑，大约20 mg的 雷贝拉唑，以及药理学等效剂量的下列PPI: habeprazole， pariprazole， dontoprazole， ransoprazole， perprazole (s—奥美拉唑镁)，tenatoprazole 以及来明拉唑。
本发明的活性成分优选配制成包含所有活性成分的单一口服剂 型。本发明的的组合物可以配制成固体或者液体剂型。应当注意，鉴 于与液体制剂相比固体制剂稳定性的改进，以及较好的患者适应性， 固体制剂是优选的。
在一个实施方案中，PPI颗粒与一种或多种小的羧酸类被配制成单 个固体剂型如多层片剂，悬浮片剂，泡腾片剂，粉剂，丸剂，颗粒或 者含有多个小珠的胶囊。在另一个实施方案中，活性剂可以配制成单 个液体剂型如包含所有活性成分的悬浮液或者在使用之前重建的干燥
悬浮物。
存在于本组合物中的酸不稳定的PPI颗粒优选配制成肠溶包衣的 延迟释放颗粒，以免接触胃液。不过本发明的壁细胞激活剂可以配制 成立即释放的制剂以快速启动壁细胞激活，或者配制成延迟释放的制 剂以使壁细胞激活剂的生物学活性与壁细胞上的PPI之间较好的同步 化。在这种情况下，PPI与壁细胞激活剂的颗粒可以都涂有肠溶包衣的
聚合物(pH依赖释放的聚合物)或非肠溶包衣的聚合物(时间依赖释放的
聚合物)。例如，如果使用包衣的PPI颗粒导致血液吸收的延迟，最好 也对壁细胞激活剂颗粒包衣以延迟它的释放与吸收。在一个特定的实
施方案中，PPI颗粒包有厚的非肠溶层以便PPI的释放被优选延迟40 -100min,更优选40 - 80 min，最优选60 - 80 min，而且壁细胞激活剂 颗粒包有薄的非肠溶聚合物层，以便壁细胞激活剂的释放与PPI的释放 同步，并被优选延迟20 - 80 min，最优选30 - 60 min。这些条件可以在 达到PPI的药理学血浆浓度之前就使壁细胞可以被壁细胞激活剂预先 激活。
用于本发明的合适的pH依赖的肠溶包衣聚合物的非限制性实例
为邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，邻苯 二甲酸聚乙烯乙酸酯，甲基丙烯酸共聚物，虫胶，羟丙基甲基纤维素 琥珀酸酯，醋酸偏苯三酸纤维素酯以及上述的任何混合物。合适的市 售肠溶包衣材料，例如，以商标EudragitL 100 - 55销售。这种包衣可 以被喷雾包在基质上。
非肠溶包衣的时间依赖释放的聚合物包括，例如， 一种或多种在 胃中通过从胃液吸水膨胀由此提高颗粒的大小产生厚涂层的聚合物。 时间依赖释放的包衣通常具有与外部水性介质的pH无关的腐蚀和/或 扩散特性。因此，活性成分通过扩散或者在胃中的颗粒慢慢腐蚀后从 颗粒慢慢释放。
，胃中聚合物的腐蚀特性主要由 聚合物分子量和药物/聚合物比例决定。为了确保壁细胞激活剂与PPI
的释放延迟大约10min到大约60min，聚合物的分子量最好为大约105 到大约107克/摩尔。此外，壁细胞激活剂与聚合物或PPI与聚合物之 间的比例最好为大约2:3到大约9:1，优选大约3:2到9:1，最优选大约 4:1到9:1。
适合的非肠溶时间依赖释放的包衣例如为成膜化合物如纤维素 衍生物，如甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素， 和/或丙烯酸类聚合物包括非肠溶形式的商标为Eudragit的聚合物。其 他的成膜材料可以单独使用，或者彼此联合，或者与上述物质之一组 合使用。这些其他的的成膜材料通常包括聚(乙烯吡咯烷酮)，玉米酉享溶 蛋白，聚(乙二醇)，聚(环氧乙烷)，聚(乙烯醇)，聚(醋酸乙烯酯)，以及 乙基纤维素，及其他药学上可接受的亲水性和疏水性成膜材料。这些 成膜材料可以使用水或者溶剂系统作为介质用于基质核心。也可以采 用水-乙醇系统作为成膜的介质。
其他适于制备本发明的时间依赖释放的包衣的材料包括，例如并 且不限于，水溶性的多糖树胶如角叉菜胶，岩藻依聚糖，茄替胶，黄 蓍胶，阿拉伯半乳聚糖，果胶以及黄原胶；多糖树胶的水溶盐如'海藻 酸钠，黄蓍质钠，以及茄替胶钠；水溶性的羟基垸基纤维素，其中'烷 基为1到7碳的直链或者支链，如羟甲基纤维素，羟乙基纤维素以及 羟丙基纤维素；基于水溶性纤维素的合成薄片形成物(lamina former)乡口 甲基纤维素及其羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物如选自羟乙基甲基纟千 维素，羟丙基甲基纤维素，以及羟丁基甲基纤维素；其他的纤维素聚 合物如羧甲基纤维素钠；及其他本领域普通技术人员已知的材料。其 他可用于该目的的薄片形成材料包括聚(乙烯吡咯烷酮)，聚乙烯醇，聚 环氧乙烷，明胶与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，明胶，葡萄糖，糖，聚 乙烯基吡咯烷酮(povidone)，共聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯基吡咯烷酮))-聚(醋酸乙烯酯))共聚物。
在一个特定的实施方案中，本发明的组合物被配制成在硬胶囊中 含有多个小珠的单一剂型。该胶囊包含混合的选自如下的小珠群包括 肠溶包衣的PPI的小珠，或者包括包有时间依赖释放的聚合物的PPI 的小珠，以及包括包有羟丙基甲基纤维素或者海藻酸盐的一种或多种 小羧酸类的小珠。羧酸类释放的速率由羟丙基甲基纤维素的厚度以及 腐蚀速率决定。
在另一个实施方案中，本发明的组合物被配制成压縮包衣或含有 一层是肠溶包衣的PPI，另一层是包有羟丙基甲基纤维素的小羧酸类的 双层片剂。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以配制成填充到硬胶囊 中的双层非水相半固体，其中PPI溶解在室温以上为液体但是在冷却后 形成半固体的脂类基体中(非水相，迅速释放)，由此被填充到硬胶囊中。
本发明的活性成分可以配制成多个口服剂型，其中壁细胞激活剂 以单独的剂型而非与PPI结合的方式施用。例如，壁细胞激活剂可以配
制成口服悬浮液或固体剂型如胶囊，片剂，悬浮片剂，或泡腾片剂，
而且PPI可以配制成单独的固体剂型，优选胶囊或片剂中含有的肠溶包
衣的小珠或时间依赖释放的小珠。
当使用多个口服剂型时，壁细胞激活剂可以在PPI之前，同时或 之后施用。在顺序施用中，壁细胞激活剂与PPI施用之间可能有一些显 著的延迟(例如几分钟或甚至几小时)，只要当施用PPI或其变成活性时， 壁细胞激活剂己经发挥了一些生理效应。在一个优选的实施方案中， 施用的PPI是肠溶包衣的或时间依赖释放的形式。根据该实施方案，优 选PPI的施用先于壁细胞激活剂的施用，以确保小肠的最接近部分吸收
的PPI可用于抑制H+/K+ ATP酶泵，而壁细胞激活剂仍然在壁细胞中
具有活性。
添加缓冲剂到制剂中以促进PPI从肠溶包衣的药丸释放，从而增 强血液中PPI的吸收也是可能的。具体地，可以添加足以在胃中提供高
于5的pH的量的缓冲剂如例如碳酸氢钠。例如，可以添加300到2,000 mg之间的碳酸氢钠到制剂中。如果在血液中需要快速的PPI吸收，在 本制剂中使用非肠溶的PPI药丸是可能的。在这种情况下，PPI在胃中 的稳定性将由于缓冲剂而保持，该缓冲剂在胃中提供了高于5的pH。 在壁细胞激活剂具有通过胃腔对壁细胞的直接活性，或在壁细胞激活 剂经过胃被吸收到系统循环的情况中，血液中PPI的快速吸收是尤其重 要的。在这种情况下，建议延长壁细胞激活剂在胃中的滞留，以允许 局部活性或通过胃吸收。
例如通过使用在胃中迅速展开到抵抗从胃中排空的大小的剂型， 来延长壁细胞激活剂在胃中的保留时间是可能的。这种系统在延长时 间内保持其完整性，并且根本不会从胃排空直到分解成小块。Caldwdl (Caldwell, L. J" Gardener, C. R,, Cargill, R. C. (1988),美国专利 4,767,627)描述了一种由可腐蚀的聚合物制成，并且装载有折叠并插入 硬胶囊中的药物的十字形装置。口服后，明胶壳分解，而且折叠装置 展开。1.6cm的最小尺寸，以及5cm的最大尺寸，将不会从幽门通过 胃，直到聚合物腐蚀使得该系统小到可以从胃穿过的程度。
另一种延长壁细胞激活剂在胃中保留时间的方法是使用亲水性可 腐蚀的聚合物系统，如适于施用给人的适当大小的聚(环氧乙烷) (Polyox)以及羟基丙基-甲纤维素(HPMC)。在吸入液体后，系统短期膨 胀到促使延长胃滞留的大小，从而使所含的药物持续传递到上胃肠道 区域中的吸收位点。因为这些系统由可腐蚀的亲水聚合物或聚合物混 合物制成，所以很容易在适当的时间内腐蚀从而通过胃。膨胀的时间 可以使其不会发生于食管中，并且如果该系统以部分膨胀的状态进入 肠，水合聚合物的腐蚀性以及弹性特性将排除由本系统引起的肠梗阻 的可能性。
本发明的活性成分可以掺入惰性的药学上可接受的小珠中。在这 种情况下，药物可以在包衣到小珠上之前与其他的组分混合。组分包 括，但不限于，粘合剂，表面活性剂，填料，崩解剂，碱性添加剂或 其他的药学上可接受的组分，单独的或以混合物。粘合剂包括，例如， 纤维素如羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚 乙烯基吡咯垸酮，糖，淀粉及其他具有粘合特性的药学上可接受的物 质。合适的表面活性剂包括药学上可接受的非离子或离子型表面活性 剂。合适的表面活性剂的实例是十二垸基硫酸钠。
颗粒可以通过传统方法形成用于吞服的填充团块。例如，颗粒可 以利用已知的包胶方法和材料包胶成"硬-填充胶囊"。包胶材料应该 高度可溶于胃液，以便在咽下胶囊之后颗粒可以迅速分散在胃中。
在另一个实施方案中，本发明的活性成分被包装在压縮片剂中。 术语"压縮片剂"通常指普通的用于口服吞服的无包衣的片剂，由单
次压縮或通过预压轻拍(tapping)然后最终压縮制备而来。这种固体形式 可以本领域公知的技术制造。片剂可以包括，例如，如下成分的一种 或多种乳糖，甘露糖醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，微晶纤维素，阿拉 伯树胶，明胶，胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，滑石，硬脂酸镁， 硬脂酸，及其他赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，润湿剂，防腐剂， 调味剂，和药学上相容的载体。制造过程可以使用以下的一种或四种
已建立方法的组合(l)干混；(2)直接压縮；(3)碾磨；和(4)无水颗粒化。
Lachman等， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。 这种片剂也可能包含薄膜包衣，其优选在口服吞服后或与稀释剂接触 后溶解。
或者，本发明的组合物可以配制成压縮剂型，如悬浮片剂和泡腾 片剂，以便在与水或其他的稀释剂反应后，产生含水形式的组合物用 于口服。这些形式尤其可用于以在某种意义上比吞咽或咀嚼片剂更易
接受的方式用药医治儿童和老年人和其它人群。本发明的药物片剂或 其他的固体剂型只需最小振荡或搅拌就可分解碱性药剂。
如这里施用的术语"悬浮片剂"指在将它们置于水中后迅速分解， 并且容易分散以形成含有精确剂量的PPI和壁细胞激活剂的悬浮液的 压縮片剂。为了实现片剂迅速分解的目的，可以向该制剂中添加崩解 剂如交联羧甲纤维素钠。崩解剂可以单独或者与微晶纤维素组合混合 在压縮片剂中，所述微晶纤维素公知具有改进难以压縮成片剂物质的 压縮性的能力。单独或与其他组分共加工的微晶纤维素，也是压縮片 剂的通用添加剂，并且公知具有改进难以压缩成片剂物质的压縮性的 能力。其以Avicel商标市售。
除如上所述组分之外，悬浮片剂组合物可以含有其他常常用于药 物片剂的组分，包括调味剂，甜味剂，流体助剂，润滑剂或其他本领 域技术人员显而易见的通用片剂助剂。可以使用其他的崩解剂，如交 联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟基乙酸钠，虽然交联羧甲纤维素钠是优选 的。
除了上述组分之外，如上所述的口服剂型也可以含有合适量的药 物技术领域常规使用的其他物质，例如稀释剂，润滑剂，粘合剂，粒 化助剂，着色剂，香味素和助流剂。这些其他物质的量足以给目标制 剂提供所需效果。可用来配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形
剂的具体实例，描述于美国药物协会的药物赋形剂手册(1986)中，引入 这里作为参考。
为了进行肠胃外投药，活性成分通过静脉内，皮下或肌内注射， 以与药学上可接受的介质或载体的组合物施用。为了通过注射进行施
用，优选使用溶于无菌含水载体的溶液形式的活性成分，其还可包含 其他的溶质如缓冲剂或防腐剂，以及足够量的药学上可接受的盐或葡 萄糖，以制备与血液等渗的溶液。在把药物组合物配制成溶液或悬浮 形式时，可使用本领域通常使用的所有稀释剂。合适的稀释剂的实例 是水，乙醇，丙二醇，乙氧基异硬脂酰醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和山 梨聚糖酯。氯化钠，葡萄糖或甘油可以足以制备等渗溶液的量掺入到 治疗剂中。治疗剂更进一步地可包含普通的溶解助剂，缓冲剂和防腐 剂，而且任选地，着色剂，香味剂，风味剂，增甜剂，及其他本领域 已知的药理学活性剂。
本发明的小羧酸分子的剂量范围为通过肠胃外投药每天多次剂量 时，取决于疾病的类型，待治疗的疾病的严重程度等等每成年人大约1
至lj 100 mg。
下面存在的实施例是为了更充分地举例说明本发明的某些实施方 案。然而，它们决不应该被理解为限制本发明广泛的范围。本领域技 术人员可以很容易地对这里公开的原理构思许多变异以及修饰，而不 背离本发明的范围。
实施例
实施例1:大鼠口服给药琥珀酸钠之后对胃酸分泌的刺激 使用胃管灌食法对大鼠施用(口服)15 mg/kg的琥珀酸钠。30分钟 以后，大鼠用氯胺酮/domitor麻醉，并结扎幽门。另外的60min之后， 从胃腔收集胃液。通过用NaOH滴定来确定酸产量。以mEqHCl表示 的总酸产量通过样品体积乘以酸浓度来计算。结果用来自每个实验组 的12个动物的平均值士SEM表示。如图1中所证明的，口服琥珀酸钠 显著增强了幽门结扎的小鼠中的胃酸分泌。
实施例2:琥珀酸能增强泮托拉唑对胃酸分泌的抑制作用 为了研究琥珀酸对通过泮托拉唑抑制胃酸分泌的影响，使用了有 知觉的幽门结扎大鼠的实验模型。该实验模型可以分析有知觉的动物 中药物对胃酸分泌的作用，并避免麻醉对胃酸分泌的作用。单独的(io mg/ml)以及与琥珀酸组合的(15 mg/ml)泮托拉唑通过口胃管灌食法施
用。施用水作为空白对照剂。15分钟过后，动物利用麻药气体设备短 时间麻醉(5分钟)，其足以进行幽门结扎过程，以及关闭腹部。动物然
后放回它的笼子中，进行另外的90min，之后处死动物。结扎位于食管 周围，收集取出的胃和胃内容物。离心之后，测定胃液产量和胃液样 品的pH。数据表示为胃液产量和pH值的平均值土SD。每个实验组中 动物的数量为4-8。
如图2中所看到的，与单独的泮托拉唑相比，施用泮托拉唑(panto) 与琥珀酸(ScA)在胃液样品中导致较高的pH值。图3更进一步地证明 了与单独的泮托拉唑相比，施用泮托拉唑与琥珀酸在胃中导致较低值 的胃液产量。这些结果表明，琥珀酸增强了泮托拉唑在抑制胃酸分泌 中的功效。如图4所示，马来酸(14.7 mg/kg)也增强了泮托拉唑(3 mg/kg) 对胃酸分泌的抑制作用。
在动物中测试了琥珀酸经由对胃腔的局部作用诱导胃酸分泌的可 能性，其中在幽门结扎之后施用琥珀酸钠。在这些情况中，琥珀酸钠 在胃内发挥局部作用。如图5中所证明的，如果在结扎之后施用，琥 珀酸钠能诱导酸分泌，大概经由对胃腔的局部作用。然而，琥珀酸经 由胃腔被吸收到系统循环中是可能的。
实施例3:含有质子泵抑制剂(PPI)和琥珀酸的口服制剂 硬胶囊
硬胶囊可含有琥珀酸(ScA)和PPI的混合颗粒群体。ScA颗粒处于 立即释放或延迟释放的制剂中，PPI配制成肠溶包衣的颗粒或时间依赖 释放的包衣(延迟释放)。颗粒可以相当于每个胶囊剂40mg PPI和200mg ScA的量包装到硬胶囊中。
A)立即释放的ScA制剂
40 mg肠溶包衣的(Eudragit)或时间依赖释放的包衣(HPMC) PPI颗粒
200 mg ScA颗粒— 稀释剂-
B)延迟释放的ScA制剂
40 mg肠溶包衣的或时间依赖释放的包衣PPI颗粒200 mg ScA颗 粒(HPMC包衣的) 稀释剂-
为了延迟释放ScA制剂，ScA溶液在流化床装置中喷涂到惰性的 小珠上。干燥以后，ScA小珠更进一步地用羟丙基甲基纤维素(HPMC) 包衣，以形成最终的颗粒。ScA释放的速度由HPMC层的厚度和腐蚀 速度决定。ScA旨在施用10min以后从包衣的小珠释放。
片剂或囊片
药物组合物可以是片剂的形式，或更优选囊片。囊片含有ScA(立 即释放或延迟释放，如上所述)，肠溶包衣的或时间依赖释放的包衣的 PPI(在压縮压力下稳定的)，以及待压縮到囊片制剂中的各种常规压片 助剂的混合颗粒群体。
硬胶囊中的小片剂(在胃中保持的剂型)
利用Polyox WSR N60与HPMC K100M的组合使ScA使成颗粒 状。这些颗粒更进一步地结合乳糖与HPMC，稍后压縮成能快速膨胀 到大到足以启动胃滞留的大小的小片剂。聚合物基体控制ScA释放到 胃中。
ScA小片剂与肠溶包衣的PPI丸剂混合，并填充到硬胶囊中。胶 囊的凝胶本体崩解后，PPI丸剂通过胃到达十二指肠，其中肠溶包衣将 溶解。ScA小片剂保留在胃中，并以控制释放胃保持的方式缓慢地释 放它们的内含物。
压縮包衣片剂
片剂的内核由ScA和水凝胶的混合物组成，水凝胶的目的是控制 释放并引起剂型的膨胀。展开的核具有胃保持的特性。树胶如黄原胶，
洁冷胶，以及纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠或HPMC的混合物可以应用。
该核更进一步地用由肠溶包衣的PPI丸剂(在压縮压力下稳定的) 以及合适的填充物组成的外层包衣，该外层在消化以后立即崩解并迅
速地释放PPI。最终产物是由内部控制释放的ScA核和外层组成的片
剂，该外层是具有肠溶包衣的或时间依赖释放的包衣的PPI的立即释放类型。
脉动释放剂型
硬胶囊用以下物质填充
a) ScA颗粒，联合HPMC K100M和与氯化钠结合的维生素E -TPGS(渗透剂，以吸水到胶囊剂中)。
b) 带有水凝胶如Polyox WSRN60，羧甲基纤维素的混合物的展 开层。
c) 肠溶包衣的或时间依赖释放的包衣的PPI丸剂。
d) 任选地，可以添加300到2,000 mg的碳酸氢钠颗粒。
胶囊剂本体用不溶解的包衣层如乙基纤维素或醋酸纤维素包衣。 消化以后，中间层将水化并展开，以引起PPI丸剂释放到胃中。ScA将 保留在胶囊剂本体中，其将充当胃保持的控制释放剂型，而释放由水 凝胶层控制。
用于口服悬浮液的粉末
用于口服悬浮液的粉末包括ScA和肠溶包衣的或时间依赖释放的 包衣的PPI颗粒。ScA颗粒可处于立即释放或延迟释放的制剂中(如上 所述)。PPI可配制成肠溶包衣的或时间依赖释放的包衣的颗粒(延迟释 放)。组合物放进单独的包装中，以用水重建。当与水混合时，粉剂变
成均匀的液体悬浮液。 可注射的制剂
通过把琥珀酸溶解于磷酸缓冲盐溶液中来制备PPI和琥珀酸液体 溶液。为了制备用于溶解PPI和琥珀酸的生理学磷酸缓冲盐溶液，稀释
磷酸盐缓冲盐水(PBS)的浓縮液(20倍)以获得lx溶液。20倍PBS溶液 通过在足够的水中溶解以下试剂来产生l，OOO ml的溶液来制备氯化 钠，160克；氯化钾，4.0克；磷酸氢二钠，23克；磷酸二氢钾，4.0 克；和任选的酚红粉末，0.4克。PBS溶液然后通过在15磅压力下高 压灭菌15分钟进行灭菌，并在溶解PPI和琥珀酸之前用另外的无菌水 稀释到l倍浓度。为了制备用于静脉内给药的剂型，PPI和琥珀酸分别 以0.2 mg和1 mg/ml的浓度溶于1倍PBS，并把得到的溶液(200 ml) 分装到可密封的半透明塑料袋中，供化合物的静脉内给药使用。这些 步骤在无菌条件下进行。
本领域技术人员应当理解，本发明不限于已经在上下文中特别显 示和描述的内容。当然，本发明的范围由下述的权利要求书限定。
权利要求
1.一种药物组合物，其含有药学有效量的作为活性成分的(i)激活壁细胞的一种或多种小的羧酸分子，或其任何盐；和(ii)不可逆的胃H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)，其中小的羧酸分子的量足以激活位于胃腔中的壁细胞。
2. 权利要求1的组合物，其中小的羧酸分子是具有3到6个碳原 子的饱和或不饱和的单羧酸，二羧酸或三羧酸分子。
3. 权利要求2的组合物，其中小的酸分子是下列分子中的一种或 多种马来酸，琥珀酸，丙酮酸，柠檬酸，延胡索酸，a-酮戊二酸， 琥珀酰-辅酶A和丁酮二酸，或其任何衍生物或盐。
4. 权利要求l的组合物，其中控制活性成分的释放，以便PPI的 活性与壁细胞激活剂的活性同步。
5. 权利要求4的组合物，为适于口服的形式。
6. 权利要求5的组合物，其中一种或多种小的酸分子的量为50 到300 mg之间。
7. 权利要求5的组合物，其中活性成分配制成选自以下的单个单 位口服剂型双层片剂，压縮包衣片剂，多颗粒胶囊剂，泡腾片剂， 悬浮片剂，溶液和悬浮液。
8. 权利要求7的组合物，其中活性成分粒化成包有肠溶包衣的或 时间依赖释放聚合物的小珠，以便羧酸分子的活性与PPI同步。
9. 权利要求8的组合物，其中时间依赖释放聚合物含有至少一种能在含水环境中膨胀的聚合物。
10. 权利要求9的组合物，其中至少一种聚合物选自合成聚合 物与基于纤维素的聚合物，或其取代的衍生物。
11. 权利要求1的组合物，其中一种或多种小的羧酸分子与PPI的比例为大约20:1到大约1:5。
12. 权利要求l的组合物，其中PPI选自雷贝拉唑，奥美拉唑， isomeprazole，兰索拉唑，泮托拉唑，来明拉唑，tenatoprazole，其单一 对映异构体，其碱性盐和其混合物。
13. 权利要求1的组合物，其中该组合物还含有足以在胃中提供 碱性pH的量的缓冲剂，或能有效抗胃中定殖的细菌的抗生素试剂。
14. 一种药物试剂盒，其含有药学有效量的作为活性成分的(i) 一种或多种小的羧酸分子，或其任何盐；禾B(ii)不可逆的胃H+/K+-ATP 酶质子泵抑制剂(PPI)，其中小的羧酸分子的量足以激活位于胃腔中的 壁细胞。
15. 权利要求14的试剂盒，其中活性成分配制成独立单位剂型。
16. 权利要求15的试剂盒，其中活性成分配制成独立单位口服剂型。
17. —种减少哺乳动物中胃酸分泌的方法，该方法包括给哺乳动 物施用有效量的一种或多种小的羧酸分子，或其任何盐，连同有效量 的质子泵抑制剂(PPI)，其中小的羧酸分子的量连同PPI足以激活位于 胃腔中的壁细胞，从而减少哺乳动物中的胃酸分泌。
18. 权利要求17的方法，其中紊乱选自反流性食管炎，胃炎， 十二指肠炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，与非甾类抗炎药(NSATT)相关的 病理，非溃疡性消化不良，胃食管反流病，胃泌素瘤，急性上胃肠道 出血，应激性溃疡，幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)感染，卓-艾氏综 合征(ZES)，维纳综合征，和全身性肥大细胞增生症。
19. 权利要求17的方法，其中哺乳动物是人对象。
20. 权利要求17的方法，其中一种或多种小的羧酸分子在PPI给 药的同时，之前或之后施用。
21. 权利要求17的方法，其中一种或多种小的羧酸分子选自马 来酸，琥珀酸，丙酮酸，柠檬酸，延胡索酸，a-酮戊二酸，琥珀酰-辅酶A和丁酮二酸，或其任何衍生物或盐。
22. 权利要求17的方法，其中一种或多种小的羧酸分子结合有效 量的PPI通过口服给药途径施用。
23. 权利要求17的方法物，其中一种或多种小的羧酸分子与PPI 的比例为大约20:1到1:5。
全文摘要
本发明涉及新的口服组合物，其含有作为胃酸分泌抑制剂的不可逆的胃H⁺/K⁺-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)，和作为胃腔中壁细胞激活剂的一种或多种小的羧酸分子。意想不到地，本发明的组合物能增强PPI在胃中的抗酸活性。本发明更进一步涉及使用这种组合物减少哺乳动物中胃酸分泌的方法。
文档编号A61K31/19GK101184482SQ200580049726
公开日2008年5月21日 申请日期2005年7月28日 优先权日2005年5月11日
发明者萨比娜·格洛兹曼, 阿列克谢·科斯塔迪诺夫, 阿叶列特·大卫 申请人:维克塔有限公司