Trpv1激动剂的递送装置的制作方法

专利名称：：Trpv1激动剂的递送装置的制作方法
技术领域：
：此处所述的装置和方法属于药物递送领域。更具体而言，所述装置和方法涉及辣椒碱和其它用于止痛的TRPV1激动剂的经皮给药。
背景技术：
：瞬时受体电位香草素1受体(TRPV1)是在小的无髓鞘的周围神经纤维(皮肤伤害性感受器)上选择性表达的辣M敏感性配体门控阳离子通道(见Caterina和Julius,2001，"TheVanilloidReceptor:AMolecularGatewaytothePainPathway，，，J朋w^v7Vc^7，24:487-517;和Montell等人，2002，"AunifiednomenclatureforthesuperfamilyofTRPcationchannels"，Mo/Ce//，9:229-31)。当TRPV1被激动剂例如辣才减和其它因素如受热、氢离子所激活时，钙进入细胞并引发疼痛信号。辣椒碱和其他TRPV1激动剂对改善多数病症是有效的。例如，辣椒^喊可以用于治疗多种类型的疼痛，例如神经性的和慢性的疼痛(包括与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱渗后神经痛、HIV感染、跌打损伤、复杂性区域疼痛综合征、三叉神经痛、红斑性肢痛病和幻痛)、由混合的伤害性和/或神经性混合病因学(如癌症、骨关节炎、纤维肌痛、腰背痛、炎性痛觉过敏、外阴前庭炎或外阴痛、窦道息肉、间质性膀胱炎、神经性或活动过度的膀胱、前列腺增生、鼻炎、外科手术、创伤、直肠的超敏反应、灼口综合征、口腔粘膜炎、疱疹(或其它病毒感染)、前列腺肥大和头疼)引起的疼痛。(见Szallasi和Bhimberg，1999，"Vanilloid(Capsaicin)ReceptorsandMechanisms,，，尸to附iew,51:159-211;Backonja等人，"ASingleOneHourApplicationofHigh-ConcentrationCapsaicinPatchesLeadstoFourWeeksofPainReliefinPostherpeticNeuralgiaPatients"AmericanAcademyofNeurology,2003(^4义摘要)；Berger等人，1995,/尸fl/w补附/;似AMAffl"flge附^^10:243-8)。此外，辣椒碱还可以用于治疗皮肤病例如皮炎、瘙痒症、疥疮、牛皮癣、疣和皱紋，以及例如耳鸣和癌症(特别是皮肤癌)等病症(见Bernstein等人，1986，"EffectsofTopicallyAppliedCapsaicinonModerateandSeverePsoriasisVulgaris,，'/爿附Dw附fl勿/15:504-507;Ellis等人，1993，"ADouble-BlindEvaluationofTopicalCapsaicininPruriticPsoriasis,，，JAmAcadDermatol29:438-42;Saper等人，2002,ArchNeurol59:990-4;及Vass等人，2001，Neuroscience103:189-201;Moller，2000，"Similaritiesbetweenseveretinnitusandchronicpain"/爿附v4c^Mwfif/o/.11:115-24)。已经寻找了大量药物递送装置来递送辣椒碱。例如，Robbins的美国专利序号6,239,180的申请中描述了使用包含浓度大于5重量％的辣椒碱和/或辣椒碱类似物的给药装置来治疗神经性疼痛。Muller的WO2004/089361中描述了一种局部贴剂，其包含治疗化合物的不渗透衬层、含有辣椒碱和两性溶剂的聚硅氧烷基质和于使用前去除的保护膜。此外，Muhammad等人的美国申请公开号2005/0090557中描述了TRPV1激动剂的局部液体制剂的递送和药理性质。但是，这些参考文献均未描迷辣^U^在贴剂中的非亲水性渗透促进剂辅助下的递送。特别是，这些参考文献均未描述使用封闭衬层来提高不溶于水的化合物透过皮肤的递送。使用封闭衬层来阻止/最小化水份从皮肤流失，或者换言之，来基本防止经皮水份丢失(TEWL)是本领域技术人员公知的。还已知该水份的保留导致了角质层的水化作用，从而提高了皮肤对于渗透剂例如药物分子的通透性(见Roberts等人(1993)Water:TheMostNaturalPenetartionEnhancer.In:PharmaceuticalSkinPenetrationEnhancement,Eds.K.A.WalterandJ.Hadgraft.MarcelDekker，NewYork,pp.1-30)。然而，这种用逃脱水份和非亲水性渗透促进剂来提高药物贮库的热力学活性的用途还未被描述。因此，希望获得包含非亲水性渗透促进剂用于递送辣椒碱和其它TRPV1激动剂以治疗疼痛和其它病症的封闭贴剂。发明简述此处所述的是用来给予辣椒碱和其它TRPV1激动剂的药物递送装置和方法。一般而言，药物递送装置包含治疗有效量的用于治疗疼痛的经皮递送的活性药物。配置该装置通常是为了局部应用和提供药物对需要治疗区域的局部给药。药物递送装置可按任何常规的贴剂类型来配制，例如聚合物基质、粘合剂或贮器，并且按照众所周知的方法制作。然而，在所有的实例中，该装置均包括可基本防止水分经皮丟失的封闭衬层和非亲水性渗透促进剂。该贴剂通常包含辣椒碱，但也可以引入其它TRPV1激动剂来配制，例如，但不限于，辣椒素(capsaicinoids)、辣4喊类似物和辣4减衍生物。该贴剂可包含该装置药物贮库重量的至少约0.04重量％、至少约2重量％、至少约4重量％、至少约6重量％、至少约8重量％、至少约10重量％、至少约20重量％或至少约30重量％的TRPV1激动剂。该贴剂中所用的具体非亲水性渗透促进剂也将依据例如装置类型(如聚合物基质、液体贮器等)、所用粘合剂等因素而变化，但在所有实例中都具有大于1.0的ClogP值。该药物递送装置可以用于治疗多种病症。例如，它们可以用于治疗多种类型的疼痛，例如，但不限于，神经性的和慢性的疼痛(包括与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱渗后神经痛、HIV感染、跌打损伤、复杂性区域疼痛综合征、三叉神经痛、红斑性肢痛病和幻痛)、由混合的伤害性和/或神经性混合病因学(如癌症、骨关节炎、纤维肌痛、腰背痛、炎性痛觉过敏、外阴前庭炎或外阴痛、窦道息肉、间质性膀胱炎、神经性或活动过度的膀胱、前列腺增生、鼻炎、外科手术、创伤、直肠的超敏反应、灼口综合征、口腔粘膜炎、疱渗(或其它病毒感染)、前列腺肥大和头疼)引起的疼痛。该药物递送装置还可以递送活性剂来治疗例如皮炎、瘙痒症、疥疮、牛皮裤、疣和皱紋等病症，以及例如耳鸣和癌症(特别是皮肤癌)等病症。还描述了治疗疼痛的方法。在一些变化形式中，该方法包括应用具有TRPV1激动剂、ClogP值大于1.0的非亲水性渗透促进剂以及贴在个体皮肤或粘膜上的封闭衬层的药物递送装置，且递送治疗有效量的TRPV1激动剂来緩解疼痛。TRPV1激动剂可以在超过至少约15分钟的时期、或大于约15分钟的时期、大于约30分钟、大于约1小时、大于约4小时、大于约6小时、大于约12小时、大于约18小时或大于约24小时或更长的时期内来递送。附图简述图1显示包括不渗透村层1、含有以微贮滴的形式散布的活性剂的自粘性基质2和于使用前去除的保护薄膜3的微贮器型(microreservoirtype)药物递送装置。图2描述了一种单片集成(monolithic)型药物递送装置，其包含不渗透衬层1、活性剂已溶于和/或分散于聚合物基质中形成凝胶状或固体团块的作为活性剂贮库的单片集成基质2、粘合层4和于使用前去除的保护薄膜3。在2和4之间可以有一层任选的扩散速率控制膜(未显示)。图3说明了一种单片集成型药物递送装置，其包含不渗透村层1、活性剂已溶于和/或分散于聚合物基质中形成凝胶状或固体团块的作为活性剂贮库的单片集成基质2、扩散速率控制膜5、处在周边的粘合层4，其使得扩散速率控制膜的一侧与皮肤表面直接接触，而另一侧与单片集成基质直接接触，以及于使用前去除的保护薄膜3。应当指出，不渗透衬层l是与扩散速率控制膜5热封的，从而产生一个单片集成基质被包裹于内的口袋。图4显示了一种液体贮器型(liquidreservoirtype)药物递送装置，其包舍不渗透衬层1、活性剂全部或部分溶于渗透促进剂或其混合物的作为活性剂贮库的液体贮器2、扩散速率控制膜5、粘合层4和于使用前去除的保护薄膜3。图5描述了一种液体贮器型药物递送装置，其包含不渗透衬层l、活性剂全部或部分溶于渗透促进剂或其混合物的作为活性剂贮库的液体贮器2、扩散速率控制膜5、处在周边的粘合层4，其使得扩散速率控制膜的一侧与皮肤表面直接接触，而另一侧与液体贮器直接接触，以及于使用前去除的保护薄膜3。应当再次指出，不渗透衬层1是与扩散速率控制膜5热封的，从而产生一个含有活性剂的液体贮器2被包裹在内的口袋。图6显示18小时内辣4减从六种微贮器型贴剂向去离子水中的体外释放。每种贴剂包含不同的辣椒碱浓度。检测了以下辣#^喊浓度(基于药物贮库重量)0.04%、2%、4%、6%、8%和10%。图7显示24小时内辣^U威从六种单片集成型贴剂向去离子水中的体外释放。每种贴剂包含不同的辣椒喊浓度。检测了以下辣#^喊浓度(基于药物贮库重量)0.04%、2%、4%、6%、8%和10%。图8显示了图7曲线图中的选定部分以更好地说明曲线在早期时间点上(即30分钟、l小时和3小时)的形状。发明详述此处所述的药物递送装置可以是任何构型，只要其包含非亲水性渗透促进剂且递送治疗有效量的活性剂用于所指出的病症(如疼痛或皮肤病)。一般而言，该装置制成贴剂，其具有封闭村层、非亲水性渗透促进剂、部分或全部溶于非亲水性渗透促进剂从而使所得组合物形成药物分散于粘合剂或是液体贮器或单片集成基质等中的活性剂，和可剥离的释放衬垫。如前文所述，人们相信非亲水性渗透促进剂引入封闭贴剂中可以提高药物贮库的热力学活性。使用非亲水性渗透促进剂的另一优点涉及其具有对活性剂水解的降低作用。酯类和酰胺类对水解作用特别敏感。辣椒碱和辣椒素是酰胺类化合物。因此，希望获得含辣椒减药品的无水制剂以确保更长的储存期。此外，两性和亲水性溶剂所显示出的吸湿性使得很难确保药品成分在获取、贮存和生产过程中保持无水。例如，将贴剂干燥以蒸发用于稀释粘合剂的溶剂常在相对低温(即最高40。C)下进行，这样不能有效地驱除存在于制剂中的所有水蒸气。这种考虑使得很多不同类型的剂型(包括经皮和透皮贴剂)中不期望使用亲水性和两性的皮肤渗透促进剂。此外，已知两性和亲水性的皮肤渗透促进剂，例如乙醇、丙酮和DMSO优先分配入角质层的细胞内区域。相反，非亲水性皮肤渗透促进剂更倾向于进入角质层的构成脂质中并中断角质细胞的包装，而不实际渗透入角质细胞(见RolfDaniels，"Strategiesforskinpenetrationenhancement,，，SkinCareForum，Issue37，August2004)。因此，非亲水性皮肤渗透促进剂的使用可伴发较低程度的皮肤损伤或刺激。如本文所用到的，术语"活性剂"、"活性的"、"药物"或"治疗化合物"可以互换使用，并指辣椒碱、其它TRPV1激动剂或其组合。"治疗有效量，，意指对治疗疼痛或其它任何所述病症有效的药物的量。此外，如本文所使用的，术语"药物贮库，，指药物递送装置中包含药物的部分或层，不包括封闭衬层、释放衬垫和扩散速率控制膜。当粘胶块中不含药物时，该术语也不包括粘合剂。术语"渗透促进剂"和"溶剂"可以互换使用，并指任何可以增强分子(例如，药物分子)渗透进入皮肤的化合物(液体或固体)，但不包括下列化合物丁二醇(例如1，3-丁二醇)、双丙甘醇、四氢呋喃甲醇、二甘醇二曱醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单丁醚、丙二醇、双丙甘醇、三和二甘醇羧酸酯、6-18个碳原子的聚乙氧基化脂肪醇、2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧戊环(Solketaf)及其混合物。此外，如本文使用的，术语"治疗"指消除或减轻疼痛或症状或病症的潜在病因，或病症的预防。辣^L喊或其它TRPV1激动剂的治疗适应症包括，但不限于，神经性疼痛(包括糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、HIV/AIDS、跌打损伤、复杂性区域疼痛综合征、三叉神经痛、红斑性肢痛病和幻痛所伴随的疼痛)、由混合伤害性和/或神经性混合病因学(如癌症、骨关节炎、纤维肌痛和腰痛)引起的疼痛、头痛、炎性痛觉过敏、间质性膀胱炎和皮肤病，例如皮炎、瘙痒症、疥疮、牛皮癣和疣。一般而言，含有辣#*或其它TRPV1激动剂的药物递送装置可用于治疗任何适宜于辣椒碱局部给药的病症。如此处所用的术语"局部"、"局部给药"和"局部地，，指辣椒喊或其它TRPV1激动剂对皮肤或粘膜的局部给药。在使用时，应先除去贴剂上的释放衬垫。然后将贴剂放至需要治疗的皮肤或粘膜表面，使封闭衬层背对皮肤或粘膜表面。如果需要的话，可轻压贴剂以确保贴剂的粘附。释放衬垫通常用药物不渗透的原料制作，并将其制成仅是在^f吏用前保护该装置的一次性元件。I.药物递送装置如上文所述，本文所述的药物递送装置可以是任何形式，只要其包含封闭衬层、非亲水性渗透促进剂，且递送治疗有效量的药物。一般而言，根据预期使用的需要，可对衬层进行调整以向装置提供不同程度的弹性。衬层的功能是提供封闭的屏障来防止经皮的水分、药物和非亲水性渗透促进剂流失到环境中，并保护贴剂。衬层所选用的材料应当显示出药物化合物和促进剂的最小通透性且不应当与它们或与粘合剂不相容。理想条件下，村层的材料应该能够形成一种支架，含有药物的混合物可以在其上面成型且在制造、贮存和使用的过程中牢固地与其结合。这种材料的例子包括，但不限于，聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、有/无铝蒸气包衣的染色的聚乙烯加聚酯、含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物的聚酯。商标的例子是CoTranTM和ScotchpakTM衬层膜。作为基质直接在衬层上成型的替代选择，基质可以单独成型然后粘到衬层材料上。在一种变化形式中，药物递送装置是基质系统。基质系统的特征在于(在最简单的例子中)不能渗透活性剂(即要递送给患者的化合物)的封闭衬层、含有活性剂的层和于使用前去除的释放衬垫。含活性剂的层包含全部或部分溶解形式的活性剂而且最好是自粘性的。基质系统可以由许多层组成且可包含控制膜。适用于这类系统的粘合高分子材料包括，但不限于，聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚异丁烯以及其组合。基质系统可以是多层的，其中活性剂的浓度随不同层而不同；这种构造可作为调节活性剂随时间释放曲线的工具。在粘合基质型递送装置中所用的粘合剂可选自多种市售的和本领域技术人员公知的粘合剂。例如，常见的粘合剂是那些基于聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷的粘合剂。粘合剂还可以是亲水性的，例如高分子量的聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂的选择对实现功能性的粘合基质型药物递送装置很关键。非亲水性渗透促进剂和药物被直接装载于粘合剂中，因此粘合剂必须在这些添加物存在下保持其化学、弹性和粘合的特性。粘合剂在皮肤渗透促进剂存在下变得粘稠和胶粘，导致粘合失败以及去除该装置时残存的粘合剂遗留患者皮肤上。在某些情况下，该装置完全失去粘性并脱落。粘性和粘合特性的丟失通常规定和限制了可装载于粘合基质型递送装置中的非亲水性促进剂的用量和类型。一些基于丙烯酸酯的粘合剂，例如可以从AveryandNationalStarchandChemicalCompany获取的粘合剂，溶剂型和塑化型都可以经受相对高载量的非亲水性促进剂。此外，来自Dow-Corning的Bio-PSAs也可以与非亲水性渗透促进剂相容。图1显示了一种粘合基质型贴剂，其包含封闭衬层1和既作为活性剂贮库又作为将该装置粘附于皮肤的工具的粘合基质层2。含活性剂的粘合基质层2可包含分散于粘合聚合物基质2中的药物。如本文所用，术语"分散"指药物在基质中到处分布。药物可以溶解和/或不溶的状态分散。在另一种变化中，如图2和3所示，药物递送装置是单片集成型基质装置。在单片集成型装置中，可用粘合剂之外的其它材料作为药物贮库。在这些递送装置中，水凝胶材料可以用作基质材料。例如，可以用聚氨酯、明胶和果胶。药物贮库还可以由如乙基纤维素、羟丙基纤维素(稠度范围从凝胶状到固体团块)的材料形成。该药物贮库可包含药物有效递送所必需的相对大体积的非亲水性渗透促进剂或其混合物。在具有凝胶状稠度的药物贮库的情况下，可包含扩散速率控制膜以作为皮肤表面和贮库的分界面。在坚硬的/固体贮库的情况下，扩散速率控制膜的使用也是任选的。现参照图2和3，单片集成基质型药物递送装置包含不渗透衬层l、单片集成基质层2、任选的扩散速率控制膜5和粘合层4。衬层l、膜5和粘合层4的选择如上所述。扩散速率控制膜的功能之一是为粘合层提供结构支撑，其简化了该装置的生产。单片集成基质层与图1的粘合基质的区别在于所述单片起着药物贮器和在释放衬垫和单片集成基质之间的皮肤粘合界面的作用。在一些例子中，如图3所示，为了不接触非亲水性渗透促进剂，粘合层5可以涂在贴剂的周边。这在高载量和/或非亲水性渗透促进剂的性质可能干扰粘合的情况下特别需要。单片集成基质材料通常是那些能够容纳大体积液体例如所用的非亲水性渗透促进剂的材料。合适的材料是高分子材料，例如羟乙基曱基丙烯酸酯(HEMA)甲基丙烯酸乙酯(EMA)掺合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、明胶、果胶和其它亲水性材料。可将微孔颗粒引入聚合物单片集成层以容纳所用的溶剂型促进剂。Katz等人在美国专利号5，028，535、Sparks等人在美国专利号4，952，402和Nuwayser等人在美国专利号4,927,687中披露了透皮贴剂中微孔颗粒的使用，所有这些专利的全部内容引入本文作为参考。药物和非亲水性渗透促进剂可以在引入亲水性聚合物之前装载入微孔颗粒中。然后这些微粒可以通过混合均匀地分散在基质中。在高载量的颗粒中，治疗化合物和非亲水性渗透促进剂的释放由于在聚合物基质中通道的形成而得以增强。合适的微孔颗粒是硅藻土、二氧化硅、来自HoechstCelanese的醋酸纤维素的纤维和来自DowCorning的Polytrap。单片集成层可以如下文来制备。首先，获得或制备粘合聚合物溶液。制备药物在非亲水性渗透促进剂中的另一种溶液或分散液并混合直到药物溶解或均匀分散。然后通过加入和混合粘度增强剂来调节药物/非亲水性渗透促进剂的溶液或分散液的粘度。例如，可使用乙基纤维素和羟丙基纤维素来调节粘度。接着将所得溶液或分散液加入粘合聚合物溶液，将该混合物匀浆以便药物溶液/分散液以微滴形式分布在粘合剂中。可将合适的溶剂(其随后通过干燥除去)加入此混合物中以促进勻浆和/或成型。这类溶剂的例子是正庚烷和乙酸乙酯。然后可将经过匀浆的粘合块或溶液倒入模具内，或单独成型或在所需的衬层材料上成型。然后将成型件在室温下或在烘箱中在轻度高温下放置以蒸发溶剂。可以用真空或空气流来促进溶剂蒸发。溶剂蒸发后，粘合基质呈现通常具有约30至200jim范围厚度的粘合聚合物膜的形式。在另一种情况中，药物递送装置是贮器系统。在贮器系统中，药囊(由不渗透衬层与扩散速率控制膜通过热封形成)包含全部或部分溶于液体中的药物。示例性的液体贮器系统如图4和5所示。如本文所用的术语"扩散速率控制膜"一般指控制药物从递送装置中的释放速率的半透膜。该膜可以是^f敫孔膜或无孔分隔膜。在此药物递送装置设计中，朝向皮肤的一侧也通过需要在使用前去除的薄膜来保护。现在谈及图4和5，贮器型药物递送装置包括(从装置的非朝向皮肤一侧到朝向皮肤的一侧)不渗透衬层l、药物贮器(药物贮库)2、扩散速率控制膜5和粘合层4。衬层1可以与上文的粘合基质型递送装置相同。贮器可以采用多种形式，例如药物可以溶于非亲水性渗透促进剂或其混合物中，胶化或未胶化。或者，药物/非亲水性促进剂混合物可以方便地包含于衬垫或泡沫材料例如聚氨酯泡沫的孔隙中。该贮器的功能之一是保持药物和非亲水性促进剂与膜层接触良好。扩散速率控制膜5最简单的功能是为粘合层4提供机械支撑。膜层和衬层在它们的外围边缘处被热封以形成一个包裹药物贮器的药嚢。如本文所用的术语膜和衬层的"外围边缘"指封合在一起来限定药物贮器边界的区域。因此，外侧膜和衬层材料可以从药物贮器和外围边缘处向外延伸。膜和粘合层对于治疗化合物和促进剂必须是自由渗透的。像这样，膜层应当通过膜的选择制作来提供扩散阻力。通常，扩散速率控制膜具有已知的以g/cm2/24hr来描述的MVTR(水汽透过速率)值。无任何限制，通常15至100g/cm2/24hr的示例性MVTR值是合适的。此范围外的MVTR值应依赖于例如药物的物理化学性质、其在贮器中的浓度、贮器和药物剂量的热力学特性和所需的给药速率而予以保证。贮器系统的优点是药物的饱和溶解度可以更容易地通过改变贮器中包含的非亲水性渗透促进剂来调节。由于热力学的原因，如果其以不过度低于饱和浓度的浓度存在于药物递送装置的含药部分，则对于药物在皮肤内和皮肤上的释放是有利的。药物递送装置对于所需药物量的吸收能力可以通过调节药物溶液的量和溶液的饱和程度在广泛范围内来调节以适合特定的需要。例如，药物溶液的饱和范围可从接近饱和到过饱和，或溶液可含有药物的未溶解部分。接近饱和或过饱和的药物溶液是高热力学活性系统，其增强药物释放的倾向。在另一种情况中，药物递送装置是^f殷贮器系统。微贮器系统通常被视为基质和贮器型系统的组合。在微贮器系统中，从非常低到非常高粘度范围的液体含有全部或部分溶解状态的药物且以细小的微滴分散在固体粘合基质中。如果需要的话，该系统的液体成分的粘度可通过使用粘度增强剂例如乙基纤维素、幾丙基纤维素或高分子量的聚丙烯酸或其盐和/或衍生物例如酯类来增加。在一种变化中，微l&器型药物递送装置包括，封闭衬层、包含部分或全部溶于非亲水性渗透促进剂的药物溶液的微贮器的自粘性基质，和在使用该装置前除去的保护膜(释放村垫)。在微贮器系统中的药物(例如辣冲减)全部或部分地溶解，且所得溶液和/或混合物用粘度增强剂例如乙基纤维素和/或羟丙基纤维素胶化，以便在其与粘合剂或粘合剂的混合物进行混合时形成分离的小球，它们分布于粘胶块中形成药物的"微贮器"。对于本文所述的装置和方法的目的而言，术语"微贮器"和"微贮器微滴"指微粒分散型的液滴，其包含药物和非亲水性渗透促进剂或非亲水性渗透促进剂的混合物，并可任选的包含粘度增强剂。术语"微贮器系统"是这些分散于粘胶块(例如，压敏粘合剂(PSA))中的微贮器微滴的集合，其中含有或不含添力口成分。如本文所用，术语"粘合剂"和"粘胶块"指能够粘附于皮肤和封闭性或不透性衬膜或扩散速率控制膜的物质。术语"压敏粘合剂"指当按压它时可粘附于皮肤的粘合剂(例如，聚硅氧烷、聚丙烯酸酯或聚异丁烯)。通常，这类基于聚硅氧烷、聚丙烯酸酯或聚异丁烯的自粘性基质被配制为包含活性剂的量至少占粘胶块重量的约0.001%,至少占粘胶块重量的约0.01%,至少占粘胶块重量的约0.1%，至少占粘胶块重量的约1%，至少占粘胶块重量的约3%，至少占粘胶块重量的约5%,至少占粘胶块重量的约10%，至少占粘胶块重量的约15%，至少占粘胶块重量的约20%，至少占粘胶块重量的约30%。令人惊奇的是，我们现在发现，含有高浓度的辣椒碱或其他TRPV1激动剂的用于治疗慢性疼痛或皮肤病症的药物递送装置可以通过在该装置中包含其ClogP值为1.0或更高的非亲水性渗透促进剂而得到改良。术语"ClogP"指通过软件"ClogPforWindows"(4.0版，BiobyteCorp.)(Claremont，California,USA)计算出的水/辛醇分配系数。除了这些渗透促进剂增强皮肤和经皮的药物递送的内在能力外，经皮水分丟失(TEWL)也在本发明所描述的药物递送装置的功能中起作用。TEWL指水分从皮肤表面的丟失且明显与水分通过汗腺的丢失是不同的机制。它是一个连续的过程并且被认为是评价皮肤完整性的一个参数(即，损伤或透化的皮肤显示出较高的TEWL)。当含有渗透促进剂的药物贮器(即贴剂)捕获并保留了由于TEWL而离开皮肤表面的水分时，如果药品在水中具有低溶解度，则药品的热动力学活性可被增强。其结果是可能导致治疗化合物从递送装置中的释放增力口。本领域技术人员可以理解，两性的或亲水的皮肤渗透促进剂的使用在这类递送装置中是非常普遍的。但是，在这些已知装置中，由于水与其中包含的两性或亲水的皮肤渗透促进剂的互溶性，从皮肤表面丢失的水分被捕获并且成为药物贮器的一部分。结果，这些系统因为阻止TEWL而无法利用水分。此外，这些吸湿性的系统在生产过程中会接纳吸取空气中的水蒸气，导致在生产和/或贮存期间发生药物的水解。反之，本文预期的药物递送装置利用了非亲水性皮肤渗透促进剂，其(完全或部分地)溶解了药物并因此形成了药物贮器。在这些药物递送装置中，当从皮肤表面丢失的水分被贮器捕获时，该皮肤渗透促进剂由于其与水的不混溶性而增加了热力学活性。结果是来自贮器的皮肤渗透促进剂的释放增加，因此有更多的治疗化合物递送进入并或许透过皮肤。A.TRPV1激动剂用于本发明的TRPV1激动剂包括，但不限于，辣#^威、辣^u咸类似物和衍生物，以及其他对TRPV1有激动作用的低分子量的化合物(即分子量小于1000)。辣^L喊可被视作原型的TRPV1激动剂。辣椒碱(也称作8-曱基-N-香草基-反式-6-壬烯酰胺;(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基-8-甲基壬-6-烯酰胺；N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-(6E)-6-壬烯酰胺；N-(3-甲氧基-4-羟基节基)-8-甲基壬反-6-烯酰胺；(E)-N-VFMScotchpakTM9733与3!VFmCoTranTM9712热封以形成一端开口的5cmx5cm的袋。在每一侧，聚酯村层延伸出袋边界之外约lcm。将上面的混合物填充入袋中，并碾压以制成伸展到袋边缘的厚度均匀的一层。接着热封开口侧。然后用Bio-PSA4201在伸出袋外面的聚酯衬层上涂敷一薄层，接着用温度为35-40°C的热空气吹干。干燥的粘性薄膜接着用一片6cmx6cm的释》文衬垫ScotchpakTM1022层压。接着将完成的药物递送装置封入一个初级包装叠层的药嚢中。实施例13:药物贮库中含有4重量％辣椒碱的单片集成型装置的制备将1000mg油醇加入120mg辣椒碱中并混合这些成分。接着加入1880mg乙基纤维素并充分混合。将聚酯衬层3MTMScotchpakTM9733与3IVFMCoTranTM9712热封以形成一端开口的5cmx5cm的袋。在每一侧，聚酯衬层延伸出袋边界之外约lcm。将上面的混合物填充入袋中，并碾压以制成伸展到袋边缘的厚度均匀的一层。接着热封开口侧。然后用Bio-PSA4201在伸出袋外面的聚酯衬层上涂敷一薄层，接着用温度为35-40。C的热空气吹干。干燥的粘性薄膜接着用一片6cmx6cm的释放衬垫ScotChpakTM1022层压。接着将完成的药物递送装置封入一个初级包装叠层的药嚢中。实施例14:体外溶出度试验微贮器型递送装置。从实施例1-6中所述的贴剂上取下释放衬垫并用双面胶带贴到玻璃板(6cmx6cm)上以使胶带的一面粘附于玻璃板上而另一面粘附于贴剂的衬层。将6块玻璃板浸入200ml含有0.1%w/v叠氮化钠的去离子水中以使贴剂在不接触容器的条件下暴露于水性介质中。将容器紧密封盖并固定到振摇器上。进行轻轻的水平振动但不翻转。于30分钟、1小时、3小时和18小时从溶液取样(样品体积200nL)并在HPLC上分析辣椒碱含量。辣椒碱释放的结果列于下面的表3中。表3:辣椒碱从微贮器型贴剂中的释放<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>图6显示所释放的辣椒碱量与时间和与贴剂中的辣椒碱浓度呈线性。应当指出，10%w/w贴剂释;^丈的l束冲权碱量相对低于8%w/w贴剂是因为在10%w/w贴剂上涂层相对较薄(比较上面的实施例5和6)。单片集成型递送装置。从实施例7-12中所述的贴剂上取下释放衬垫并用双面胶带贴到玻璃板(6cmx6cm)上以使胶带的一面粘附于玻璃板上而另一面粘附于贴剂的衬层。将6块玻璃板浸入200ml含有0.1%w/v叠氮化钠的去离子水中以使贴剂在不接触容器的条件下暴露于水性介质中。将容器紧密封盖并固定到振摇器上。进行轻轻的水平振动但不翻转。于30分钟、1小时、3小时和24小时从溶液取样(样品体积200jiL)并在HPLC上分析辣椒碱含量。辣椒碱释放的结果列于下面的表4中。表4:辣椒碱从单片集成型贴剂中的释放<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在单片集成型贴剂的情况下，图7再次显示所释;^文的辣^L喊量与时间和与贴剂中的辣#^浓度呈线性。应当指出，正如所料，从单片集成型贴剂中释放的辣椒碱量由于扩散速率控制膜的存在而相对低于微贮器型贴剂。权利要求1.一种药物递送装置，其包含a)含有治疗有效量的TRPV1激动剂的药库；b)具有大于1.0的ClogP值的非亲水性渗透促进剂；和c)封闭衬层。2.权利要求l的药物递送装置，其中的活性剂选自辣^U^、辣椒素、辣椒碱类似物、辣椒碱衍生物，以及它们的组合。3.权利要求2的药物递送装置，其中的TRPVl激动剂包含辣椒碱。4.权利要求2的药物递送装置，其中的TRPVl激动剂包含辣椒素。5.权利要求2的药物递送装置，其中的TRPVl激动剂包含辣椒碱类6.权利要求2的药物递送装置，其中的TRPVl激动剂包含辣4WU汙生物。7.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约30%。8.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约20%。9.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约10%。10.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约8%。11.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约6%。12.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约5%。13.权利要求1的药物递送装置，其中TRPVl激动剂占药库重量的至少约4%。14.权利要求1的药物递送装置，其中TRPV1激动剂占药库重量的至少约2%。15.权利要求1的药物递送装置，其中TRPV1激动剂占药库重量的至少约0.04%。16.权利要求1的药物递送装置，其中非亲水性渗透促进剂选自1-薄荷酮、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、辛醇、月桂醇、油醇、丁酸异丙酯、己酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、油酸乙酯、d-胡椒酮、d-长叶薄荷酮、正己烷、柠檬酸、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酸曱酯、曱醇、丁醇、叔丁醇、辛醇、肉豆蔻醇、甲基壬烯酰醇、十六烷醇、鲸蜡硬酯醇、硬酯醇、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸异丙酯，以及它们的组合。17.权利要求16的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂包含油醇。18.权利要求16的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂包含l-薄荷酮。19.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂具有大于等于2.0的ClogP值。20，权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂具有大于等于3.0的ClogP值。21.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂具有大于等于5.0的ClogP值。22.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂具有大于等于7.0的ClogP值。23.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂具有大于等于9.0的ClogP值。24.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约35%。25.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约30%。26.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约25%。27.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约20%。28.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约15%。29.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约10%。30.权利要求1的药物递送装置，其中的非亲水性渗透促进剂至少占药库重量的约5%。31.权利要求1的药物递送装置，其中TRPV1激动剂溶解于、部分溶解于或分散在药库之内。32.权利要求l的药物递送装置，其中药库包含一种聚合物基质。33.权利要求32的药物递送装置，其中的聚合物基质包含一种粘合基质。34.权利要求32的药物递送装置，其中的聚合物基质包含选自明胶、聚丙烯酸酯、聚异丁烯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物和组合的聚合物。35.权利要求1的药物递送装置，其中药库包含溶解或部分溶解于微贮器之内的TRPV1激动剂。36.权利要求1的药物递送装置，其中药库包含位于液体贮器内的TRPV1激动剂。37.权利要求l的药物递送装置，其进一步包含扩散速率控制膜。38.—种治疗疼痛或皮肤病症的方法，其包括a)对个体的皮肤或粘膜施用药物递送装置，其中该药物递送装置包含a)TRPV1激动剂；b)具有大于1的ClogP值的非亲水性渗透促进剂；和c)封闭衬层，以及b)递送治疗有效量的TRPVl激动剂以减轻疼痛或皮肤病症。39.权利要求38的方法，其中的TRPVl激动剂包含辣椒碱。全文摘要本文描述了包含封闭衬层和含有TRPV1激动剂和非亲水性溶剂的药库的药物递送装置。该药库可采取不同形式，例如粘性聚合物基质、液体贮器或微贮器微滴。也描述了制造和使用该药物递送装置的方法。文档编号A61K9/70GK101189000SQ200680012052公开日2008年5月28日申请日期2006年2月14日优先权日2005年2月14日发明者G·C·贾米森,K·R·布雷,N·穆罕默德申请人:纽罗吉斯克斯公司