专利名称：：使用钾通道抑制性化合物的方法使用钾通道抑制性化合物的方法发明领域本发明涉及通过给需要的受试者施用有效量的至少一种钾Kvu通道抑制剂治疗、预防或抑制多种医学病症(例如I型和II型糖尿病)的方法。任选地，钾KvL3通道抑制剂不仅具有它的钾KvU通道抑制性质，还具有CBx调控性质和/或钾K(^通道开放性质。发明背景胰岛素是葡萄糖和脂质体内稳态和细胞增殖的关键调控剂。它由对血清葡萄糖和氨基酸的升高作出响应的胰腺p-细胞分泌进血流中，例如发生在进餐后，但是也作为进餐的吸收前的、头期的一部分而分泌。该胰岛素结合胰岛素-响应性组织(例如骨骼肌、脂肪和肝脏)的细胞质膜处的特定胰岛素受体(IR)。认为表达IR的脑细胞在葡萄糖体内稳态和食欲调节中起作用。胰岛素与IR的结合引起级联事件，导致葡萄糖运栽体GLUT4向骨骼肌(和心肌)和脂肪细胞等的质膜的易位，或GLUT2向肝细胞质膜的易位，这允许葡萄糖被细胞摄入和它的代谢。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或"NIDDM")患者表现出逐渐加重的胰岛素抗性程度。在该疾病的早期，在维持正常葡萄糖代谢的努力中，胰岛素分泌通常会增加，但是随着疾病的发展，胰岛素分泌会下降，这是因为胰岛的长期过度刺激。在该晚期，NIDDM患者类似于I型糖尿病(胰岛素-依赖型糖尿病或"IDDM")患者，因为它们不能生产足够的胰岛素来维持正常的葡萄糖代谢。除了々欠食和锻炼以外，现在的NIDDM治疗包含单一疗法或与胰岛素-释放剂(例如磺酰脲)或注射用胰岛素、胰岛素-敏化剂(例如二甲双胍，或TDZ、)、cx-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)或脂肪酶抑制剂(例如Xenical)的联合治疗。I型糖尿病(IDDM)的治疗需要注射用胰岛素、饮食和锻炼。胰鸟素抗性的根本原因是大量研究的主题，但是有力证实的是血浆游离脂肪酸水平的增加，认为这在胰岛素抗性的发展中起关键作用，Ferrannini等，"Effectoffattyacidsonglucoseproductionanduti1izationinman"，/.///FeW，.72:1737-1747(1983)，这可能是通过减少向细胞中的葡萄糖运输。Dresner等,"EffectsoffreefattyacidsonglucosetransportandIRS-1-associatedphosphatidylinositol3-kinaseactivity,"/./肝e""103:253-259(1999)。另外，辨余，在肥胖症中，炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-cc(TNF-ot)和白介素-6(11-6)从脂肪组织中的释放，似乎参与胰岛素抗性的发展，可能是通过c-junN-末端激酶(JNK)的激活。Hiros頭i等，"AcentralroleforJNKinobesityandinsulinresistance,"Y"盯e，420:333-336(2002)。NIDDM的发生率继续令人担心地增加，显然需要治疗肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病的新方法。现在已经令人惊奇地发现，钾Kvu通道抑制剂的施用，会显著改善肥胖性和非肥胖性糖尿病I型和II型患者的医学病症。电压门控性钾Kw.3通道属于调节细胞膜电位的Shaker家族Kv通道，它在许多组织中表达，包括淋巴细胞、肾、脂肪细胞和骨骼肌。它具有6个跨膜域Sl-S6和1个孔区域。它含有在S4和S5之间的蛋白激酶C(PKC)位点的共有序列(认为它在通道功能中起重要作用)、在氨基末端的酪氨酸激酶磷酸化位点的共有序列和在SI和S2之间的N-糖基化位点的共有序列。PKC增加，酪氨酸激酶(TK)抑制钾Kvu通道活性。Chung&Schlichter，"NativeKvl.3channelsareup-regulatedbyproteinkinaseC，"/.Ve迈6r,5/o/.，156:73-85(1997);Fadool等，"Braininsulinreceptorcausesactivity-dependentcurrentsuppressionintheolfactorybulbthroughmultiplephosphorylationofKvl.3，，，/.肠r—7"'(/.，83:2332-2348(2000)。此外，通道活性受到血清-糖皮质激素激活的激酶的上调节，至少在嗅球神经元中，该脑区域具有最高的胰岛素结合，胰岛素通过受体TK的激活下调节它的活性。Fadool等，2000。已经发现，钾Kvu通道会抑制剂提高代谢速率。Xu等，"Thevoltage-gatedpotassiumchannelKv3regulatesenergyhomeostasisandbodyweight,")to7a/7#o/eci//<2rCe/e〃c51，12:551-559(2003)。此外，钾Kvl3的抑制会增加外周胰岛素敏感性。Xu等，"Thevoltage-gatedpotassiumchannelKvl3regulatesperipheralinsulinsensitivity,"iV".JcacT.Sc，i101:3112-3117(2004)。该作用主要是由于脂肪和骨骼肌中葡萄糖摄入的增加，这又可以主要归因于GLUT4葡萄糖运载体(介导胰岛素-敏感组织中葡萄糖摄入的主要运载体)从细胞内储存向骨骼肌和脂肪细胞质膜的易位。另外，钾Kvu通道抑制会减少脂肪细胞对11-6和TNF-oc的生产，并降低JNK活性，这进一步有助于提高胰岛素敏感性。Xu等，2004。因此，钾KvL3通道抑制适用于治疗和预防NIDDM。现在进一步发现，IDDM的发展似乎涉及胰腺P细胞的自身免疫破坏。Lernmark，"Type1Diabetes-doessuppressingTcellsincreaseinsulin"~入/.歸.，352(25):2642-2644(2005)。钾匚13通道阻断会选择性地抑制效应性记忆T-细胞的激活和增殖，同时避免原初或T中心记忆细胞的激活，Vennekamp等,"Kvl.广blocking5-phenylalkoxypsoralens:Anewclassofimmunomodulators."#0/.户力flr迈flco/.,65:1364-1374(2004);DamjanovichCaspar&Panyi，"Analternativetoconventionalimmunosuppression:small-moleculeinhibitorsofKvi.3channels,"勘/.//2"r7.，4(5)250-254(2004)，从而通过停止胰岛细胞破坏和疾病发展，并通过延长胰岛素分泌时间来减少对胰岛素注射的需要，为具有残余胰岛素分泌的IDDM患者的治疗提供了巨大希望。此外，由于提高的胰岛素敏感性，通过可以用较低剂量的胰岛素来控制血糖，造成对IDDM的其它益处。钾Kvl3阻断的选择性免疫抑制作用也为其它自身免疫疾病(例如多发性硬化、慢性移植物排斥和移植物抗宿主病)提供了治疗希望。
发明内容因此，本发明的第一个目的是，提供通过给需要的受试者施用有效量的至少一种钾Lu通道抑制剂治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哞喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。在第二个具体实施方式中，本发明提供了通过给需要的受试者施用有效量的至少一种不仅具有它的钾K化3通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K一)通道开放性质的化合物，治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。此外，在第三个具体实施方式中，本发明提供了有效量的至少一种钾K化3通道抑制剂在生产药剂中的应用，所述药剂用于预防、治疗、延迟发展、延迟发作和/或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哞喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎。在另一个具体实施方式中，本发明涉及有效量的至少一种不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钟K一通道开放性质的化合物在生产药剂中的应用，所述药剂用于预防、治疗、延迟发展、延迟发作和/或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哞喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎。在下面的具体实施方式的详细描述中，将阐述其它目的、特征和优点，一部分会从说明书中明白，或可以通过实践要求保护的发明来学习。从在书面描述和其权利要求中特别指出的方法和组合物，可以实现和获得这些目的和优点。附图简述图1显示了研究测试化合物的刺激记录。图2显示了测试项目实施的记录。图3显示了钾K化厂介导的钾电流。图4(A)显示了在有和没有10jjM实施例化合物1的存在下，记录的80条重叠的原始钾K化3-电流迹线。图4(B)显示了相对于时间绘制的电流振幅。实验化合物实施的起始(通过长虛线指示)和位移(通过短虛线指示)。通过双指数拟合方程Y-a'exp(-cx)+b'exp(-dx)，计算在载体条件下电流振幅的外推时间进程，并描述为实线。图5显示了实施例化合物l对K化3-介导的钾电流的作用的浓度依赖性。发明详述尽管本发明能以不同的形式实施，下面对几个实施方式的描述是基于下述理解作出的所公开的内容视作本发明的示例，且无意将本发明限制为解释的具体实施方式。在本说明书中使用的标题，仅仅为了方便而提供，不应当理解为以任意方式限制本发明。在任意标题下解释的具体实施方式，可以与在任意其它标题下解释的具体实施方式相组合。不仅具有它们的钾Lu通道抑制性质，还具有CBx调控性质和/或钾K(atp)通道开放性质的化合物，这样的CBx调控性质选自CB!拮抗性质，CB,激动性质和/或CB;激动性质。抑制钾Lu通道至少40%、优选至少60%、更优选至少80%、更优选至少90%和最优选至少95%或以上的化合物，适合用作本发明目的的有效钾Lu通道抑制性化合物。本发明涉及治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哞喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉享、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。在一个具体实施方式中，本发明描述了通过给需要的受试者施用有效量的至少一种钾KvL3通道抑制剂治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。已经发现，用有效量的至少一种钾Kvu通道抑制剂治疗的患者，会表现出改善的血糖控制和胰岛素管理。在该具体实施方式中，使用有效量的至少一种卸Kvl.3通道抑制剂。在另一个具体实施方式中，本发明提供了通过给需要的受试者施用有效量的至少一种不仅具有它的钾K^通道抑制性质还具有CB,调控性质和/或钾K("p)通道开放性质的化合物，治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰島素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哞喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。已经发现，用有效量的至少一种不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K一)通道开放性质的化合物治疗的患者，会表现出改善的血糖控制和胰岛素管理。在该具体实施方式中，使用有效量的至少一种不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K("p)通道开放性质的化合物。在另一个具体实施方式中，本发明提供了通过给需要的受试者施用有效量的至少一种不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，还具有CB,调控性质的化合物，治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哞喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。已经发现，用有效量的至少一种不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，还具有CBx调控性质的化合物治疗的患者，会表现出改善的血糖控制和胰岛素管理。在该具体实施方式中，使用有效量的至少一种不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，还具有CBx调控性质的化合物。在另一个具体实施方式中，本发明提供了通过给需要的受试者施用有效量的至少一种不仅具有它的钾Kw.3通道抑制性质，也具有钾K(一通道开放性质的化合物，治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、'代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。已经发现，用有效量的至少一种不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，也具有钾K一通道开放性质的化合物治疗的患者，会表现出改善的血糖控制和胰岛素管理。在该具体实施方式中，使用有效量的至少一种不仅具有它的钾K化3通道抑制性质，也具有钾K(一通道开放性质的化合物。在另一个具体实施方式中，本发明提供了通过给需要的受试者施用有效量的至少一种不仅具有它的钾K^通道抑制性质，还具有CB,调控性质和钾K(一通道开放性质的化合物，治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰島素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。已经发现，用有效量的至少一种不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，还具有CB,调控性质和钾K,通道开放性质的化合物治疗的患者，会表现出改善的血糖控制和胰岛素管理。在该具体实施方式中，使用有效量的至少一种不仅具有它的钾K化3通道抑制性质，还具有CBx调控性质和钾K(atp)通道开放性质的化合物。在本发明的一个具体的具体实施方式中，治疗、预防或抑制肥胖性I型糖尿病、肥胖性II型糖尿病、非肥胖性I型糖尿病、非肥胖性n型糖尿病和/或相关病症。在本发明的一个更特别的具体实施方式中，相关病症选自葡萄糖代谢、胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性。在本文所述的方法和用途中，任意钾K化3通道抑制剂，或不仅具有它的钾Lu通道抑制性质，还具有CB,调控性质和/或钾K(一通道开放性质的任意化合物，可以用于本文所述的目的。但是，下述化合物是优选的，它们是钾K^通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBj周控性质和/或钾IUtp,通道开放性质的化合物a.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中-R和R,独立地选自萘基、苯基、瘗吩基和吡啶基，其中苯基、瘗吩基和吡淀基可以被1、2或3个取代基Y取代；-l选自氢、羟基、Cw-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-l选自d—8分支的或不分支的烷基、Cw。环烷基、C3—s链烯基、Cw。二环烷基、C三环烷基、Cw环烯基、NR!。R,、萘基、千基、苯基、噻吩基和吡咬基，其中爷基、苯基、噻吩基和吡咬基可以被l、2或3个取代基Y取代；—Aa选自:式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>-Bb选自磺酰基和羰基；-每个Y独立地选自Cw-烷基、d—3-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲疏基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(d—2)-氨基、单-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基；-l选自氢、C卜8分支的或不分支的烷基和CH环烷基；或114选自乙酰氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡啶基，条件是，l是氢，其中这样的Cw分支的或不分支的烷基和/或CH环烷基烷基可以被羟基取代；-l选自氢、Cw分支的或不分支的烷基、Cw环烷基、Ch。分支的或不分支的杂烷基、CH非芳族杂环烷基、Cw。非芳族杂环烷基-烷基、氨基、羟基、苯氧基、节氧基、CH烷氧基、d链烯基、Cw环烯基、Ch环烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、千基、吡啶基、噻吩基、p比咬基甲基和苯乙基；或R5是NRsR9，条件是，l是H或甲基；或1和115与它们结合的氮原子一起，形成具有4-IO个环原子的饱和的或不饱和的、单环或二环杂环部分，其中这样的C卜8分支的或不分支的烷基和/或C3—8环烷基可以被羟基和/或氟取代，其中这样的C2—w分支的或不分支的杂烷基、C^非芳族杂环烷基和/或Cw非芳族杂环烷基-烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的c2—,。分支的或不分支的杂烷基、"8非芳族杂环烷基和/或c非芳族杂环烷基-烷基可以含有S0广基团，其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、C3-8非芳族杂环烷基和/或CH。非芳族杂环烷基-烷基可以被下述基团取代酮、三氟甲基、Ch烷基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、Cw烷氧基、C3—8链烯基、Cw环烯基、C6-9环烯基烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、d—8烷氧基、Cw链烯基、Cw环烯基、CH环烯基烷基可以含有酮或-SO广基团，其中这样的C,—8烷氧基、Cw链烯基和Cs-8环烯基可以被下述基团取代羟基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中这样的苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被1、2或3个取代基Y取代，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以含有酮或-S0广基团，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以被下述基团取代Cw烷基、羟基烷基、苯基、噻吩基、吡咬基、氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌咬基或六氢-lH-吖庚因基；-l选自氢和Cw不分支的烷基；-R,是Cw不分支的烷基；-Rs和R9相同或不同，选自Cw烷基和Cw三氟烷基;或Rs是曱基，条件是，！U是C2H烷基；或Rs和馭与它们结合的氮原子一起，形成具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以含有选自N、0和S的额外杂原子，或可以含有选自下述的基团酮和-S0广基团，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以被Ch烷基取代；-Rw和Ru独立地选自氢、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的Cw链烯基、Cw环烷基、C3—8环烯基、萘基和苯基；或R]。和Rn与它们结合的氮原子一起，形成单环、二环或三环烷基或烯基，其中这样的分支的或不分支的d—8烷基和/或分支的或不分支的d—8链烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的分支的或不分支的d—8烷基和/或分支的或不分支的d—s链烯基可以含有选自酮和-S0厂的基团，且其中这样的酮和-S0广基团可以被下述基团取代羟基或氨基，其中这样的C^环烷基和/或Cw环烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的环杂原子，其中这样的C3—8环烷基和/或CH环烯基可以被下述基团取代羟基、d-3烷基、-S02-、酮、氨基、d—3单烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中这样的苯基可以被l、2或3个取代基Y取代，条件是，Rn选自氢，分支的或不分支的Cw烷基，其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，或其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以被下述基团取代羟基、酮或氨基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自0、N和S的环杂原子，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自下述的基团酮和so"其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以被下述基团取代羟基、Cw烷基、S02-、酮、氨基、d—3单烷基氨基、d—3二烷基氨基、吡咯烷基，或哌咬基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有增环的苯基，该增环的苯基可以被1或2个取代基Y取代；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；b.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中-Ru和Ru独立地选自氢、C卜3烷基和C3—6环烷基，其可以含有1-3个选自N、0和S的杂原子；-Rw是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z,且其中Z选自Cw-烷基、d—3-烷氧基、羟基、闺素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(d—》-氨基、单-或二烷基(d—2)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二曱基磺酰氨基、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中-Q是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z,且其中Z选自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羟基、面素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(d—2)-氨基、单-或二烷基(C,-》-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基、三氟曱基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙-T选自氢、Cw烷基和C3-6环烷基，其可以含有l-3个选自N、0和S的杂原子；-Ru选自Cw烷基和Cw环烷基，其可以含有1-3个选自N、0和S的杂原子；和它们的前药、互变异构体或药学上可接受的盐；d.)二氮嗪、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它们的前药、互变异构体或药学上可接受的盐；e.)和它们的混合物。更优选的是式(I)的4,5-二氢-lH-吡唑衍生物，它们的前药、互变异构体或药学上可接受的盐；NIQ<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中4，5二氢吡唑环的4-位是S-构型。在另一个具体实施方式中，抑制钾K化3通道至少40%、优选至少60%、更优选至少80%、更优选至少90%和最优选至少95%或以上的化合物是优选的。抑制钾K化3通道至少40%的化合物包括下述的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>抑制钾K化3通道至少60%的化合物包括下述的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>抑制钾Kvu通道至少80%的化合物包括下述的:抑制钾K化3通道至少90%的化合物包括下述的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>抑制钾Kvu通道至少95%的化合物包括下述的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>所有上述的化合物都是有效的Lu通道抑制剂，或是不仅具有它们的钾Lu通道抑制性质，还具有CBx调控性质和/或K(一通道开放性质的化合物。与CBi拮抗剂的组合在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过给需要的受试者施用与有效量的至少一种CB:拮抗剂相组合的有效量的至少一种钾K化3通道抑制剂，治疗肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相关病症的方法。已经发现，用与有效量的至少一种CBi拮抗剂相组合的有效量的至少一种钾Kw.3通道抑制剂治疗的肥胖性糖尿病I型和II型患者，会表现出显著改善的血糖控制和胰岛素管理。在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过给需要的受试者施用与有效量的至少一种CBi拮抗剂相组合的有效量的至少一种具有钾Lu通道抑制性质和CB!拮抗性质的双效化合物，治疗肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相关病症的方法。已经发现，用与有效量的至少一种CB,拮抗剂相组合的有效量的至少一种具有钾Lu通道抑制性质和CBi拮抗性质的双效化合物治疗的肥胖性糖尿病I型和II型患者，会表现出显著改善的血糖控制和胰岛素管理。肥胖症是NIDDM的主要原因，CBj吉抗剂(它会造成体重减轻，主要是通过减少食物摄入)与钾Lu通道抑制剂(它会提高代谢速率(Xu等2003)以及直接提高胰岛素敏感性)的组合，特别适用于预防和治疗NI匪。本领域已知的任意CB1拮抗剂，可以用于本发明的目的。合适的CB1拮抗剂是，例如，用于治疗食欲障碍和/或肥胖症的那些，例如SR147778。综述参见，J.H.M.Lange和C.G.Kruse，CurrentOpinioninDrugDiscovery&DevelopmentZ(力(2004)498-506。这样的化合物的其它实例描述于文件US5，624，941;US6，344，474;US6,509,367;WO01/032663;W001/070700;WO03/007887;WO03/015700;WO03/026647;WO03/026648;WO03/027076;WO03/040107;WO03/051850;WO03/051851;WO03/063781;WO03/077847;WO03/078413;WO03/082190;WO03/082191;WO03/082256;WO03/082833;WO03/084930;WO03/084943;WO03/086288;WO03/087037;WO03/088968;WO04/012671;WO04/013120;WO04/026301;WO04/052864;WO04/060888;WO04/060870;WO04/058727和WO04/058255中，它们的内容在本文中引作参考。与钾Ky通道开放剂的组合在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过给需要的受试者施用与有效量的至少一种钾K("p)通道开放剂相组合的有效量的至少一种钾KV1.3通道抑制剂，治疗肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相关病症的方法。已经发现，用与有效量的至少一种钾K一)通道开放剂相组合的有效量的至少一种钾Kvu通道抑制剂治疗的肥胖性和非肥胖性糖尿病I型患者，会表现出显著改善的血糖控制和胰岛素管理。本发明的另一个具体实施方式涉及通过给需要的受试者施用与有效量的至少一种钾K(^通道开放剂相组合的有效量的至少一种具有钾KVI3通道抑制性质和CB,拮抗性质的双效化合物，治疗肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相关病症的方法。已经发现，用与有效量的至少一种钾K(一通道开放剂相组合的有效量的至少一种具有钾Kvu通道抑制性质和CB,拮抗性质的双效化合物治疗的肥胖性和非肥胖性糖尿病I型患者，会表现出显著改善的血糖控制和胰岛素管理。通过SUR1Kuw通道开放剂对胰岛素分泌的减少(这可能需要至少在开始时与胰岛素治疗相联合)，会保护胰岛免于过度刺激，因为在早期NIDDM，P-细胞尝试通过增加胰岛素生产，克服胰岛素抗性的发展。减少胰岛细胞的代谢劳累，会改善P-细月包的功能。Guldstrand等，"Improvedp—cel1functionaftershortterratreatmentwithdiazoxideinobesepatientswithType2diabetes,""/""es脂".，28:448-456(2002)。SUR1Kutp)通道开放剂的长期治疗，也会提高胰岛素敏感性，可能是通过减少肝糖异生作用。Pocal等，"HypothalamicK(atp)channelscontrolhepaticglucoseproduction,"^"wre，434:1026-1031(2005)。SUR1K("p)通道开放剂和钾Kvl.3通道抑制剂的联合，因此对NIDDM的治疗和预防是特别有益的。也可以有益于具有残余胰岛素分泌的IDDM患者。从许多文献可以知道钾Kutp)通道开放剂和它们在胰岛素分泌的抑制和/或代谢病症的治疗中的潜在应用，例如US6，492，130;WO02/00223;WO02/00665，或Carr等，"2's6"e51，52:2513-2518(2003)或Hansen等，Cw/re/^#e^2.c//7"C力e迈2'"r/，11:1595-1615(2004)。从许多文献可以知道特定钾K(atp)通道开放剂二氮嗪在代谢综合征治疗中的有益作用，例如US5，284，845或US6，197，765，或R.Alemzadeh等，Endocrinology133(力(1993)705-712或Alemzadeh等，/o"r加/o"//i2/ca/^/ocr//2o/o《7a/K/￥e"6o/i^，83(6):1911-1915(1998)。本领域技术人员已知的任意钾K(一通道开放剂，可以用于本发明的目的，合适的钾K("p)通道开放剂是具有Kir6.2/SUR1K(一通道、Kir6.2/SUR2BK一)通道和/或Kir6.1/SUR2BK一,通道的开放剂作用的优选化合物。有效的化合物是与SUR1和/或SUR2B的大鼠和/或人同工型的磺酰脲(-SUR)和钾通道开放剂位点(-KCO)结合的化合物的亲和力实验(例如下面提供的实验模型)中，表现出小于50的IC5。值[ymol]的化合物。具有作为Kir6.2/SUR1K(^通道开放剂(特别是作为Kir6.2/SUR1K(atp)通道的选择性开放剂)的作用的化合物是优选的。如果在前述结合实验中测得，它在Kir6.2/SUR1K一)通道的ICs。值，最多是相同化合物在Kir6.2/SUR2BK(一通道和/或Kir6.1/SUR2BK一通道的ICs。值的一半、更优选仅1/4，则具有作为Kir6.2/SUR1K一)通道开放剂的作用的化合物被理解为是选择性的。适合用作根据本发明的钾K一)通道开放剂的特定化合物可以选自吡那地尔；克罗卡林；二氫嗪；BPDZ44;BPDZ49;BPDZ62;BPDZ73;BPDZ79;BPDZ83;BPDZ109;BPDZ154;BPDZ216(=匿55-9216);NN414(均参见例如Hansen等);NNC55-0118(参见例如T.M.Tagmose等，J.Med.Chera.12(2004)3202-3211);NNC55-0462(参见例如Hansen等)，MCC-134(参见例如M.J.Coghlan等，J.Med.Chem.^(2001)1627-1653);losimendan;SR47063和WAY135201。二氮溱；BPDZ44;BPDZ62;BPDZ73;BPDZ154;BPDZ216(=NNC55-9216);NN414;赋55-0118;赋55-0462和MCC-134是优选的。药理学实验方法的描述1.实验化合物对钾Lu-介导的钾电流的电生理检查方法分子生物学将编码人钾Kvl.3的cDNA克隆进标准载体中。通过PCR导入C-末端表位-标记。对质粒测序，随后导入细胞，建立同源细胞系。使用针对表位-标记的抗体，借助于免疫荧光，分析蛋白的表达。电生理研究已经证实，标记的钾Lu通道的生物物理学性质与未标记形式没有差异。细胞培养在稳定表达钾Kvu通道的CHO细胞中进行实验。在25ml烧瓶内6ml添加了10°/。(v/v)热灭活的胎牛血清、1%(v/v)P/S/G-溶液和适当选择标记的MEMALPHA培养基中，在37。C和5。/。C02培养细胞。实验步骤以电压箝模式进行膜片箝实验(Hamill等，1981)，记录全细胞电流。从硼硅玻璃试管拉出膜片吸量管。通过EPC膜片箝放大器(HEKA-Electronics,Lambrecht,Germany)放大和数字化电流信号，储存，并使用Pulse/Pulsefit软件(HEKA，Lambrecht，Germany),在个人电脑上分析。在室温进行实验。钾Kvl.3-介导的电流的刺激方法为了研究实验化合物对钾K化3通道的作用和可逆性，在-80mV的保持电位(HP)夹住CHO细胞。接连应用下述刺激方案(图1)，记录谦发的电流+401^脉沖的持续时间是10001118，脉沖循环速率是1/10s(0.1Hz)，以研究化合物作用。化合物实施方案实验化合物的实施方案如图2所述。需要前14次刺激来达到电流振幅的稳态。计算非特异性电流减小，并用于数据分析中的校正步骤。第14次刺激后，通过特氟隆和硅酮输液管(用箭头指示)，使实验化合物进入沐浴，并假定在另外6次刺激后达到细胞。使用10滴/l(T12s的确定滴落速率，验证灌注。在刺激编号20和50之间(约5min.)和刺激编号51和80之间的清除时间(5min.)，分析实验化合物的作用。用箭头指示实验化合物实施起点和清除起点。在图2的方案中，显示了每单个发作的刺激数目。数据编译在脉冲软件中，从数据树选择适当实验。回放该序列中的取样脉冲，并显示在示波屏上。通过将光标置于示波屏上，测量达到-90mV的前脉沖期间的漏电流振幅和达到+40mV的实验脉冲的峰电流振幅(图3)。在脉冲软件中，自动记录这些值，并保存在记事本中。将该记事本的数据导入Excel，用于进一步分图3:钾KV1.3-介导的钾电流。代表性原始电流迹线的实例。右边的2个光标指示着实验脉沖的范围，其中评估了峰电流振幅(205-230ms的实验脉沖至+40mV)。左边的2个光标指示着评估平均漏电流的区域(100-140ms的实验脉冲至-90mV)。钾Kvl3-介导的电流的数据分析在有些实验中，钾Kv.「介导的电流的振幅随时间逐渐降低，甚至在对照条件下(称作"减少")。为了准确定量阻断的范围，通过双指数拟合方程，计算在实验的起始阶段(前20次刺激)期间的电流振幅的时间进程(1)Y=a'exp(-cx)+b*exp(-dx)通过Excel或SigmaPlot中的拟合程序，计算a、b、c和d外推拟合至化合物实施的整个时间和清除期。曲线拟合(曲线值)给出了对照条件下的振幅值。为了评价化合物作用，使用了对照条件下的曲线值(I曲线50)和实验项目应用期间的电流振幅(I药物50)。根据下述方程，计算电流减少(2)相对剩余电流-(I药物50/1曲线50)根据下述方程，计算电流恢复(3)相对电流恢复-(I清除80/1曲线80)数据代表平均值±S.D.(标准差)。通过各个数据点的非线性最小二乘法拟合方程，计算浓度/响应关系(4)1/Imax-l/(l+(C/固)nH)通过SigmaPlot软件的拟合程序，计算希尔系数(nH)和半数最大抑制浓度(IC50)。结果对钾K化厂介导的电流的作用。已经研究了下述化学化合物(在下文中称作实施例化合物1)在有实施例化合物1存在下，向外电流振幅以浓度依赖性的方式减少，证实了实施例化合物1对K化厂介导的钾电流的作用。对于10ijM和30|jM的浓度，在有克服实施例化合物1的低溶解度的0.1%牛血清白蛋白(BSA)存在下，测量了实施例化合物1的相同作用。在图4B中，描述了应用10jiMB实施例化合物1后时间进程的典型实例，显示了起始振幅的显著电流减少。图5显示了实施例化合物1阻断钾K化3通道的浓度-响应关系。方程(4)拟合数据点。在有0.1%BSA存在下，表观IC50是10.3±3.7|jM，pH是O.72±0.22。对于高于lOyM的浓度的外推曲线拟合，显示为虚线由于有限的溶解度，不能确定是否达到>50-60%的阻断，因此IC50值应当视作估计值。表l的标识在有或没有O.1%BSA存在下，在有和没有l、3、10和30jjM存在下，实施例化合物1对钾Lu的作用。在第一列中，列出了对应的实验。2-5列中的电流振幅代表在+40mV测得的减少和漏电流才交正的稳态振幅。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表1:在有和没有实施例化合物l存在下，钾Kvu-介导的电流振幅a根据I药物50/1曲线50计算的相对剩余电流振幅b相对剩余电流振幅反映了清除阶段后实验项目作用的可逆性。它根据I清除80/1曲线80计算。2.实验化合物对K化3-介导的钾电流的电生理学检查在另一组实验中，已经测量了钾Lu通道的抑制。为了本文的目的，在本文中定义，有效的钾K化3通道抑制剂应当抑制钾K《3通道至少40%、优选至少60%、更优选至少80%、更优选至少90%和最优选至少95%或以上。在添加了10jal/ml[100x]谷氨酰胺、500ng/mlG418、和1%HT添加剂(50x，次黄噪呤和胸苷)的CHO细胞Ex-cell302无血清培养基中，培养用人钾Kvl3cDNA(在pcDNA3.1中)稳定转染的细胞。在水饱和的5%C02培养箱中，在37'C于80rpm旋转的350ml旋转器(Techne)中培养细胞。在制备的当天，将细胞等分试样在新鲜培养基中5倍稀释，用玻璃计数室型Malassez计数。然后，以6xl06c/ml制备6个10ml试管。然后将试管置于4C备用。外部沐浴溶液含有(按mM计):150NaCl、IOKCI、1MgCl2、3CaCl2和10HEPES。用NaOH调节pH至7.4。用一吸量管组合物溶液填充膜片吸量管(按mM计)100K-葡糖酸盐、20KC1、lMgCl2、1CaCl2、IOHEPES、11EGTA、5ATP-Na2和2谷胱甘肽。用KOH调节pH至7.2。使用新鲜的100ml沐浴溶液，制备0.05%BSA重新悬浮溶液(O.05gBSA/100ml浴箱)。将化合物溶于DMSO(100%)，以1|iM和10|nM的浓度，在外部浴箱中补足。所有实验都在室温进行。在室温，在1000rpm离心2试管的细胞悬浮液4分钟。小心地吸出10ml上清液，并从每个试管抛弃，小心地避免吸出位于试管底部的细胞沉淀。通过轻柔地手工搅拌试管，破碎每个试管的细胞沉淀。将600yl重新悬浮溶液加入细胞沉淀，随后进行轻柔研磨步骤，以重新悬浮细胞。重新悬浮后，从每个试管取出600Ml溶液，这样共得到1.2ml细胞悬浮液，置于设定在4'C或露点的控温细胞容器中。通过自动细胞悬浮系统，每隔30秒轻柔研磨，在细胞容器中将细胞维持在悬浮液中。^使用Dagen毛细管切割器，将Harvard硼硅酸盐毛细管玻璃(GC1507F-10,1.5mmIDx1.17mm0D，以100mm长度供应)切成24mm长。在特别改装的DMZ吸量管拉伸器(ZeitzInstruments)上，使用2阶段拉伸，拉出短(13咖)膜片吸量管。膜片吸量管通常具有2.3-3.5的阻力。随着批量拉伸膜片吸量管，使用Tenma计量器测量每lO个吸量管的吸量管顶端阻力，以便维持顶端阻力的一致性。在填充之前，将拉伸的吸量管保藏在培养亚中。使用内部吸量管溶液，将每个吸量管完全反填充(从顶端到末端)，将吸量管顶端浸泡在Sigmacote(Sigma)中。然后，使用定制的、气动插入装备，将吸量管精确地插入(顶端先入)吸量管支架，膜片吸量管的4fe头位于吸量管支架的底部突出中。使用AP2进行全细胞膜片箝记录(WCRs)，所述AP2整合了在脉冲软件(v8.54或v8.76，HEKA，Germany)控制下的EPC9或EPC10放大器(HEKA，Germany),膜片板接触夹具，用于细胞递送的Gilson自动采样器(细胞采样器)，用于药物制备的Gilson自动采样器(自动采样器)，药物应用系统(DAS)，用于形成达到全细胞记录模式的高阻力GQ密封的反馈控制抽吸装置，细胞重悬浮系统，控温细胞容器，用于应用抽吸和排出浴箱的膜片板孔的真空线和联合泵。在AP2软件的控制下，开始自动化的膜片夹紧。Gilson采样针进入细胞容器，取出15jjl细胞悬浮液。然后，采样针首先进入膜片板中的膜片吸量管。采样针向膜片吸量管緩慢下降，直到检测到液体界面。通过顶端的阻力超过50MQ,检测到细胞在吸量管顶端的存在。一旦检测到细胞，实施抽吸至吸量管从而达到GQ密封。一旦达到GQ密封，并稳定60s(在0mmHg抽吸)，将抽吸再次应用于ramp，以实现膜破裂和WCR构型的获得。在实施抽吸ramp的过程中，在10mV阶跃中过度极化膜保持电压(V,)，直到达到实验保持电压(V,)。灌注和药物应用之前的鉴定阶段，会确保观察到的钾Kvl.3电流满足用户确定的实验标准。仅仅使用那些IK>400pA的细胞。以1.8-2ml/分钟的流速，用外部溶液连续灌注细胞。灌注室具有100|Lil的工作容积，允许药物溶液的快速交换。一旦满足鉴定标准，通过DAS系统，将实验化合物实施于细胞。在自动采样器上，在96孔平板中装纳原液浓度的化合物。通过自动采样器抽吸80pl化合物，通过自动采样器，用浴箱稀释至需要的浓度。根据应用于细胞所需的终浓度，通过Autopatch.exe自动确定需要的每种化合物的稀释程度。每种化合物实施5分钟，此后通过浴箱清除化合物。通过Autopatch.exe监视钾K化3响应的恢复或不恢复，以便只有当钾K『电流在给定时间段内恢复至前药物应用振幅时，应用第二种化合物。如果在该时间段内恢复得不够，Autopatch.exe会终止实验，并转移到下一个记录位置。通过Autopatch软件，在线分析应用化合物期间的钾hKvu电流。如下进行电生理学电压阶跃方法和数据分析。在5kHz采集数据，并用2.5kHz的-3dB带宽过滤。细胞维持在-80mV电压。通过每隔10s在+30mV持续500ms的电压阶跃，诱发电流。通过AP2测量在整个电压阶跃期间的总电荷，并用APGraph.exe软件绘图。在钾Kw.3实验过程中，将电荷测量为，在没有(Q对照)和有(Q药物)药物存在下，相对于在500ms的1-99%(5-4"ms)阶跃至+30mV的时间的电流整体。对照卸Lu电荷测量作为即将加入药物之前的2个步骤的平均值。如方程l)所示，计算百分比电荷抑制。%电荷抑制-(l-Q药物/Q对照)x100(1)方程1-百分比电荷抑制，其中Q对照和Q药物分别是在药物平衡之前和之后测量的电荷。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>本发明的钾Kvl.3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Kvl.3通道抑制性质还具有CB,调控性质和/或钾Kutp)通道开放性质的化合物，无论是单独的还是与有效量的至少一种CB,拮抗剂和/或有效量的至少一种钾K("p)通道开放剂相组合的，都可以在常规药物制剂中施用。使用的剂量可以个别地变化，且自然地根据要治疗的病症类型和使用的物质而变化。但是，一般而言，活性物质含量为约0.2至约500mg，例如，约0.2、约0.4、约O.6、约O.8、约l、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475,或约500mg、更具体地约1至约200rag、例如，约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约101、约102、约103、约104、约105、约106、约107、约108、约109、约110、约111、约112、约113、约114、约115、约116、约117、约118、约119、约120、约121、约122、约123、约124、约125、约126、约127、约128、约129、约130、约131、约132、约133、约134、约135、约136、约137、约138、约139、约140、约141、约142、约143、约144、约145、约146、约147、约148、约149、约150、约151、约152、约153、约154、约155、约156、约157、约158、约159、约160、约161、约162、约163、约164、约165、约166、约167、约168、约169、约170、约171、约172、约173、约174、约175、约176、约177、约178、约179、约180、约181、约182、约183、约184、约185、约186、约187、约188、约189、约190、约191、约192、约193、约194、约195、约196、约197、约198、约199，或约200mg活性物质/单个剂量的药物形式，适合施用给人类和更大的哺乳动物。本发明的钾K化3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Kw.3通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K(atp)通道开放性质的化合物，无论是单独的还是与有效量的至少一种CB^吉抗剂和/或有效量的至少一种钾K(atp)通道开放剂相组合的，都可以为本文所述的目的，与常规药物辅料和/或载体一起，包含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的实例是，可以口服给药的制剂，例如片剂、包衣片剂、胶囊、散剂或颗粒或者栓剂。这些制剂可以含有常规的药用无机和/或有机载体，例如滑石粉、乳糖或淀粉，以及常规的药用辅料，例如润滑剂或片剂崩解剂。液体制剂，例如本发明的钾K化3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K("p)通道开放性质的化合物(无论是单独的还是与有效量的至少一种CB,拮抗剂和/或有效量的至少一种钾K(一通道开放剂相组合的)的悬浮液或乳剂，含有常用的稀释剂(例如水、油)和/或悬浮剂(例如聚乙二醇)等。可以另外加入其它辅料，例如防腐剂、味道掩盖剂等。本发明的钾Kvl.3通道抑制剂和/或不仅具有它们的钾Kvl.3通道抑制性质还具有CB,调控性质和/或钾K屮通道开放性质的化合物(无论是单独的还是与有效量的至少一种CB,拮抗剂和/或有效量的至少一种钾K(一通道开放剂相组合的)，可以与药用辅料和/或载体混合和配制。为了生产固体药剂形式，本文所述的钾K^.3通道抑制剂和/或不仅具有它们的钾K化3通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K(一通道开放性质的化合物(无论是单独的还是与有效量的至少一种CB,拮抗剂和/或有效量的至少一种钾K(一通道开放剂相组合的)，可以例如以常规方式与辅料和/或载体相混合，并可以湿式或干式造粒。颗粒或散剂可以直接装入胶囊，或可以以常规方式压制成片剂芯。如果需要，可以以已知的方式，将它们包衣。在本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，都在本文中引作参考，其程度与单独地和特别地指出每篇文献在本文中整体引作参考相同。术语"一个"和"一种"和"该"以及类似表述的使用，在本说明书上下文中(特别在下面权利要求的上下文中)应当理解为涵盖单数和复数，除非本文中另有说明，或上下文清楚地抵触。可以以任意合适的次序实现本文所述的所有方法，除非本文中另有说明，或上下文清楚地抵触。本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如，优选的，优选地)的应用，仅仅意在进一步解释公开的内容，不构成对权利要求范围的限制。说明书中的语言不应当理解为指示任何未声明的元素是实现本发明所必需的。在本文中描述了要求保护的发明的替代具体实施方式，包括发明人已知的实现要求保护的发明的最佳方式。其中，本领域普通技术人员在阅读前述公开内容后，会明白公开的具体实施方式的变体。发明人预见到，熟练的技术人员会根据需要釆用这样的变体，本发明的发明人会不同于本文具体描述地实现。因此，本发明包括适用法律允许的、所附权利要求书阐明的主题的所有修改和等同方案。此外，本发明包括上述元素在其所有可能的变体中的任意组合，除非本文中另有说明，或上下文清楚地抵触。单个数值的使用，象在该值前面加有词语"约"或"大约"一样，作为近似值描述，除非上下文另有清楚说明。类似地，在本申请中指出的不同范围的数值，除非另有特别说明，象在所述范围内的最小值和最大值前面都加有词语"约"或"大约"一样，作为近似值描述。以此方式，超过和低于所述范围的变体，可以用于达到基本上与该范围内的值相同的结果。如本文所述，当提及数值时，术语"约"和"大约"应当具有要求保护的主题最密切相关领域或主题范围或元素相关领域的普通技术人员已知的它们的平常和普通含义。从严格数字边界拓宽的量，取决于许多因素。例如，可以考虑的一些因素包括，元素的关键程度和/或特定量的变化对要求保护的主题的表现的影响，以及本领域技术人员已知的其它考虑。如本文所述，为不同数值使用的不同有效数字量，无意限制如何使用词语"约"或"大约"来拓宽特定数值。因而，作为一般规则，"约"或"大约，，会拓宽数值。另外，范围的公开，意指连续范围，包括在最小值和最大值之间的每个值以及通过使用术语"约"或"大约"产生的范围的拓宽。因而，本文对值范围的阐述，仅仅意在用作单个指示落入该范围内的每个单独值的速记方法，除非本文另有说明，且每个单独值如同在本文中单个阐述一样《1入说明书中。权利要求1.通过给需要的受试者施用有效量的至少一种钾Kv1.3通道抑制剂治疗、预防或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎的方法。2.根据权利要求1的方法，其中所述钾Lu通道抑制剂不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，还具有CBx调控性质和/或钾K(atp)通道开放性质。3.根据权利要求2的方法，其中所述化合物不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，还具有CB,调控性质和/或钾K("p,通道开放性质，这样的CBX调控性质选自CB,拮抗性质、CB「激动性质和/或CBr激动性质。4.根据前述权利要求中的任一项的方法，其中治疗、预防或抑制肥胖性I型糖尿病、肥胖性II型糖尿病、非肥胖性I型糖尿病、非肥胖性II型糖尿病和/或相关病症。5.根据权利要求4的方法，其中所述相关病症选自葡萄糖代谢、胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性。6.根据前述权利要求中的任一项的方法，其中所述钾K化3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾K化3通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K,"p,通道开放性质的化合物，选自a.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中-R和R,独立地选自萘基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中苯基、參吩基和吡咬基可以被1、2或3个取代基Y取代；-&选自氢、羟基、Ch-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-R3选自Cw分支的或不分支的烷基、Cw。环烷基、C^链烯基、Cw。二环烷基、Cw。三环烷基、C^环烯基、NMn、萘基、千基、苯基、噻吩基和吡咬基，其中苄基、苯基、噻吩基和吡咬基可以被l、2或3个取代基Y取代；Aa选自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>-Bb选自磺酰基和羰基；-每个Y独立地选自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羟基、闺素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(Cw)-酰氨基、(d—3)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟曱基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基；—1(4选自氢、CH分支的或不分支的烷基和Cw环烷基；或H选自乙酰氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡啶基，条件是，Rs是氢，其中这样的8分支的或不分支的烷基和/或C^环烷基烷基可以被羟基取代；-l选自氢、d-s分支的或不分支的烷基、C3—8环烷基、C分支的或不分支的杂烷基、C^非芳族杂环烷基、C非芳族杂环烷基-烷基、氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、CH烷氧基、CH链烯基、Cw环烯基、C6-9环烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、千基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基和苯乙基；或R5是NRsR9，条件是，Il是H或甲基；或114和115与它们结合的氮原子一起，形成具有4-IO个环原子的饱和的或不饱和的、单环或二环杂环部分，其中这样的Ch分支的或不分支的坑基和/或Cw环烷基可以被羟基和/或氟取代，其中这样的C2—,。分支的或不分支的杂烷基、Cw非芳族杂环烷基和/或Cw。非芳族杂环烷基-烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、"8非芳族杂环烷基和/或C非芳族杂环烷基-烷基可以含有S0f基团，其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、d非芳族杂环烷基和/或Cw。非芳族杂环烷基-烷基可以被下述基团取代酮、三氟甲基、d—3烷基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、d—8烷氧基、C3—8链烯基、C5-s环烯基、C6—9环烯基烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、d—8烷氧基、CH链烯基、C5—8环烯基、(V,环烯基烷基可以含有酮或-SO广基团，其中这样的d-8烷氧基、C3—8链烯基和C5-8环烯基可以被下述基团取代羟基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中这样的苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被1、2或3个取代基Y取代，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以含有酮或-SO广基团，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以被下述基团取代CH烷基、羟基烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌《基或六氢-1H-吖庚因基；-l选自氢和Cw不分支的烷基；_R7是Cw不分支的烷基；-Rs和R9相同或不同，选自Cw烷基和C2H三氟烷基；或Rs是甲基，条件是，R9是Cw烷基；或Rs和R9与它们结合的氮原子一起，形成具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以含有选自N、O和S的额外杂原子，或可以含有选自下述的基团酮或-SO广基团，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以被d-4烷基取代；-IU和Ru独立地选自氩、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的CH链烯基、C^环烷基、Cw环烯基、萘基和笨基；或R,。和Rn与它们结合的氮原子一起，形成单环、二环或三环烷基或烯基，其中这样的分支的或不分支的d-s烷基和/或分支的或不分支的d-8链烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的分支的或不分支的d-s烷基和/或分支的或不分支的d—8链烯基可以含有选自下述的基团酮和-SO广基团，且其中这样的酮和-S02-基团可以被下述基团取代羟基或氨基，其中这样的"8环烷基和/或C3-s环烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的环杂原子，其中这样的C^环烷基和/或CH环烯基可以被下述基团取代羟基、Cw烷基、-SO厂、酮、氨基、Cw单烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中这样的苯基可以被l、2或3个取代基Y取代，条件是，Rn选自氢，分支的或不分支的Cw烷基，其中这样的分支的或不分支的C卜5烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，或其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以被下述基团取代羟基、酮或氨基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自0、N和S的环杂原子，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自下述的基团酮和S02，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以被下述基团取代羟基、Ch坑基、S02-、酮、氨基、d—3单烷基氨基、Cw二烷基氨基、吡咯烷基，或旅咬基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有增环的苯基，该增环的苯基可以被1或2个取代基Y取代；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；b.)o其中—1112和1113独立地选自氢、Cw烷基和Cw环烷基，其可以含有l-3个选自N、O和S的杂原子；-R"是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z，且其中Z选自d—3-烷基、Cw-烷氧基、羟基、囟素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(d—2)-氨基、单-或二烷基(d—2)-酰氨基、(d—3)-烷基磺酰基、二曱基磺酰氨基、d—3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基曱酰基、氨基磺酰基和乙酰基；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>-Q是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z，且其中Z选自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟曱硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(Ch)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基；-T选自氢、Cw烷基和C3—6环烷基，其可以含有1-3个选自N、0和S的杂原子；-l选自Ch坑基和C3—6环烷基，其可以含有1-3个选自N、0和S的杂原子；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；d.)二氮嗪、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；e.)和它们的混合物。7.根据权利要求6的方法，其中R2是氢，且其中4，5二氢吡唑环的4-位是S-构型。8.根据前述权利要求中的任一项的方法，其中所述钾K化3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CB,调控性质和/或钾K(atp)通道开放性质的化合物，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和它们的混合物。9.有效量的至少一种钾K化3通道抑制剂在生产药剂中的应用，所述药剂用于预防、治疗、延迟发展、延迟发作和/或抑制肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型禿发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢(特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性)、神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛(包括神经性疼痛和慢性疼痛)和阳萎。10.根据权利要求9的应用，其中所述钾KvL3通道抑制剂不仅具有它的钾Lu通道抑制性质，还具有CBx调控性质和/或钾K(atp)通道开放性质。11.根据权利要求10的应用，其中所述化合物不仅具有它的钾Kvu通道抑制性质，也具有CBx调控和/或钾K一通道开放性质，这样的CBX调控性质选自CB:拮抗性质、CBr激动性质和/或CBr激动性质。12.根据权利要求9-11中任一项的应用，其中治疗、预防或抑制肥胖性I型糖尿病、肥胖性II型糖尿病、非肥胖性I型糖尿病、非肥胖性II型糖尿病和/或相关病症。13.根据权利要求12的应用，其中所述相关病症选自葡萄糖代谢、胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性。14.根据权利要求9-13中任一项的应用，其中所述钾Lu通道抑制剂和/或不仅具有它的钾K化3通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾Kutp)通道开放性质的化合物，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中-R和R,独立地选自萘基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中苯基、噻吩基和吡啶基可以被1、2或3个取代基Y取代；-R2选自氢、羟基、Cw-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-R3选自C卜s分支的或不分支的烷基、Cw。环烷基、d链烯基、Cw。二环烷基、Cw。三环烷基、C^环烯基、NR!。Ru、萘基、节基、苯基、瘗吩基和吡啶基，其中爷基、苯基、噻吩基和吡啶基可以被l、2或3个取代基Y取代；-Aa选自:式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>-Bb选自磺酰基和羰基；-每个Y独立地选自C,-3-烷基、Cw-烷氧基、羟基、闺素、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(d-2)-酰氨基、(d—3)-烷基磺酰基、二曱基磺酰氨基、C卜3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基曱酰基、氨基磺酰基和乙酰基；-R,选自氢、Cw分支的或不分支的烷基和C3-s环垸基；或IU选自乙酰氨基、二曱氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡咬基，条件是，R5是氢，其中这样的Ch分支的或不分支的坑基和/或Cw环烷基烷基可以被羟基取代；-l选自氢、Cw分支的或不分支的烷基、C3—8环烷基、Cw。分支的或不分支的杂烷基、C3—8非芳族杂环烷基、CH。非芳族杂环烷基-烷基、氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、Cw烷氧基、C^链烯基、Cw环烯基、C6_9环烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基曱基和苯乙基；或R5是NRsR"条件是，H是H或甲基；或114和115与它们结合的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和的或不饱和的、单环或二环杂环部分，其中这样的C!-s分支的或不分支的烷基和/或CH环烷基可以被羟基和/或氟取代，其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、C^非芳族杂环烷基和/或C"!。非芳族杂环烷基-烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、C3—8非芳族杂环烷基和/或C4—^非芳族杂环烷基-烷基可以含有S0f基团，其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、c3—8非芳族杂环烷基和/或Cw非芳族杂环烷基-烷基可以被下述基团取代酮、三氟曱基、Ch烷基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、Cw烷氧基、Cw链烯基、(:5-8环烯基、C"9环烯基烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、苄氧基、Cw烷氧基、Cw链烯基、Cw环烯基、CH环烯基烷基可以含有酮或-SOr"基团，其中这样的Ch烷氧基、C3—8链烯基和C5—8环烯基可以被下述基团取代羟基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中这样的苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被l、2或3个取代基Y取代，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以含有酮或-SO厂基团，其中这样的具有4-1Q个环原子的单环或二环杂环部分可以被下述基团取代dn烷基、羟基烷基、苯基、噻吩基、吡淀基、氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌"^基或六氢-lH-吖庚因基；-Re选自氢和d—3不分支的烷基；-R7是Cw不分支的烷基；-Rs和R9相同或不同，选自Cw烷基和Cw三氟烷基；或Rs是甲基，条件是，R,是Cw烷基；或Rs和Rs与它们结合的氮原子一起，形成具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以含有选自N、O和S的额外杂原子，或可以含有选自下述的基团酮或-S02-基团，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以被Ch烷基取代-IU和Rn独立地选自氢、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的Cw链烯基、Cw环烷基、C3—s环烯基、萘基和苯基；或Rw和Ru与它们结合的氮原子一起，形成单环、二环或三环烷基或烯基，其中这样的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的Ch链烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的d-8链烯基可以含有选自下述的基团酮和-S0广基团，且其中这样的酮和-S02-基团可以被下述基团取代羟基或氨基，其中这样的(:3-8环烷基和/或Cw环烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的环杂原子，其中这样的Cw环烷基和/或C3—8环烯基可以被下述基团取代羟基、Cw烷基、-S02-、酮、氨基、Cw单烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中这样的苯基可以被l、2或3个取代基Y取代，条件是，Rn选自氩，分支的或不分支的(V5烷基，其中这样的分支的或不分支的Ch坑基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，或其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中这样的分支的或不分支的d—5烷基可以被下述基团取代羟基、酮或氨基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自0、N和S的环杂原子，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自下述的基团酮和so2，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以被下述基团取代羟基、d—3烷基、S02-..酮、氨基、Cw单烷基氨基、Cw二烷基氨基、吡咯烷基，或哌咬基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有增环的苯基，该增环的苯基可以被1或2个取代基Y取代；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；b.)〇其中-Ru和Rn独立地选自氢、Cw烷基和C3—6环烷基，其可以含有1-3个选自N、O和S的杂原子；-R"是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z，且其中Z选自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羟基、卣素、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(Cw)-酰氨基、(d—3)-烷基磺酰基、二曱基磺酰氨基、d—3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基曱酰基、氨基磺酰基和乙酰基；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中-Q是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z，且其中Z选自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基、三氟曱基磺酰基、氰基、氨基曱酰基、氨基磺酰基和乙酰基；-T选自氢、Cw烷基和C3-6环烷基，其可以含有1-3个选自N、0和S的杂原子；-R"选自Cw烷基和Cw环烷基，其可以含有1-3个选自N、0和S的杂原子；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；d.)二氮溱、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；e.)和它们的混合物。15.根据权利要求14的应用，其中R2是氢，且其中4，5二氢吡唑环的4-位是S-构型。16.根据权利要求9-15中任一项的应用，其中所述钾K化3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾K化3通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K(一通道开放性质的化合物，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>和它们的混合物。17.药物组合物，其含有选自下述的钾KvL3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K一通道开放性质的化合物a.)Bb其中-R和Id独立地选自萘基、苯基、瘗吩基和他1^,其中苯基、噻吩基和吡咬基可以被1、2或3个取代基Y取代；-R2选自氢、羟基、Cw-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-R3选自C卜s分支的或不分支的烷基、Cw。环烷基、Cw链烯基、Cw。二环烷基、Cw。三环烷基、C^环烯基、Nld。Ru、萘基、苄基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中节基、苯基、噻吩基和吡啶基可以被l、2或3个取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>-Bb选自磺酰基和羰基；-每个Y独立地选自d—3-烷基、Ch-烷氧基、羟基、卣素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、d—3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基曱酰基、氨基磺酰基和乙酰基；-H选自氢、d—s分支的或不分支的烷基和(V8环烷基；或艮选自乙酰氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡啶基，条件是，Rs是氢，其中这样的Cw分支的或不分支的烷基和/或C3—8环烷基烷基可以被羟基取代；-Rs选自氢、Cw分支的或不分支的烷基、C3-8环烷基、Ch。分支的或不分支的杂烷基、Cw非芳族杂环烷基、Cw。非芳族杂环烷基-烷基、氨基、羟基、苯氧基、爷氧基、Cw烷氧基、C3—8链烯基、Cw环烯基、C6—9环烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基和苯乙基；或R5是NRsR9，条件是，R4是H或甲基；或114和115与它们结合的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和的或不饱和的、单环或二环杂环部分，其中这样的Cw分支的或不分支的烷基和/或Cw环烷基可以被羟基和/或氟取代，.其中这样的Cw。分支的或不分支的杂烷基、Cw非芳族杂环烷基和/或Cw非芳族杂环烷基-烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的C2—,。分支的或不分支的杂烷基、CH非芳族杂环烷基和/或c4—^非芳族杂环烷基-烷基可以含有so2-基团，其中这样的CV,。分支的或不分支的杂烷基、C3-8非芳族杂环烷基和/或C4—,。非芳族杂环烷基-烷基可以被下述基团取代S同、三氟曱基、Ch烷基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、千氧基、CH烷氧基、C^链烯基、Css环烯基、CH环烯基烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的氨基、羟基、苯氧基、节氧基、Cw烷氧基、Cw链烯基、Cs-8环烯基、Cw环烯基烷基可以含有酮或-SO广基团，其中这样的Ch烷氧基、C3—8链烯基和C5—8环烯基可以被下述基团取代羟基、三氟曱基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中这样的苯基、千基、吡咬基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被l、2或3个取代基Y取代，其中这样的具有4-1Q个环原子的单环或二环杂环部分可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的具有4-1G个环原子的单环或二环杂环部分可以含有酮或-SO广基团，其中这样的具有4-10个环原子的单环或二环杂环部分可以被下述基团取代Ch坑基、羟基烷基、苯基、噻吩基、吡咬基、氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单垸基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌咬基或六氢-lH-吖庚因基；—1(6选自氢和Cw不分支的烷基；-R7是Cw不分支的烷基；-118和119相同或不同，选自Cw烷基和C2H三氟烷基；或Rs是甲基，条件是，R9是Cw烷基；或Rs和IU与它们结合的氮原子一起，形成具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以含有选自N、O和S的额外杂原子，或可以含有选自下述的基团酮或-SO厂基团，其中这样的具有4-8个环原子的饱和或不饱和杂环部分可以被Ch烷基取代；-R,。和Rn独立地选自氢、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的d—8链烯基、CH环烷基、Ch坏辨基、萘基和苯基；或R,。和Ru与它们结合的氮原子一起，形成单环、二环或三环烷基或烯基，其中这样的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的Cw链烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，其中这样的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的Ch链烯基可以含有选自下述的基团酮和-SO广基团，且其中这样的酮和-SO厂基团可以被下述基团取代羟基或氨基，其中这样的C3—8环烷基和/或C3-s环烯基可以含有一个或多个选自0、N和S的环杂原子，其中这样的C^环烷基和/或Cw环烯基可以被下述基团取代羟基、d-3烷基、-SO厂、酮、氨基、d—3单烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中这样的苯基可以被l、2或3个取代基Y取代，条件是，Rn选自氢，分支的或不分支的Cw烷基，其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以含有一个或多个选自0、N和S的杂原子，或其中这样的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中这样的分支的或不分支的d-s烷基可以被下述基团取代羟基、酮或氨基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自0、N和S的环杂原子，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有选自下述的基团酮和S02，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以被下述基团取代羟基、d—3烷基、S0广、酮、氨基、d—3单烷基氨基、C,-3二烷基氨基、吡咯烷基，或哌咬基，其中这样的单环、二环或三环烷基或烯基可以含有增环的苯基，该增环的苯基可以被1或2个取代基Y取代；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中-Rn和U虫立地选自氢、Cw烷基和C"环烷基，其可以含有l-3个选自N、O和S的杂原子；-R"是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z，且其中Z选自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟曱硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(d—2)-氨基、单-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氛基、C卜3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙跣基；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中-Q是苯基，其可以被下述基团取代1、2或3个相同或不同的取代基Z，且其中Z选自Cw-烷基、d—3-烷氧基、羟基、囟素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(d-》-酰氨基、(d—3)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、d—f烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基曱酰基、氨基磺酰基和乙酰基；-T选自氢、C卜3烷基和Cw环烷基，其可以含有l-3个选自N、0和S的杂原子；-L选自CH烷基和Cw环烷基，其可以含有l-3个选自N、0和S的杂原子；和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；d.)二氮嚷、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它们的前药，它们的互变异构体或它们的药学上可接受的盐；e.)和它们的混合物，其中所述钟Kvl.3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Kvl.3通道抑制性质还具有CB,调控性质和/或钾K(一通道开放性质的化合物，抑制钾K化3通道至少40%。18.根据权利要求17的药物组合物，其中R2是氢，且其中4，5二氢吡唑环的4-位是S-构型。19.根据权利要求17和18的药物组合物，其中所述钾IU.3通道抑制剂和/或不仅具有它的钾Lu通道抑制性质还具有CBx调控性质和/或钾K("p)通道开放性质的化合物，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>全文摘要本发明涉及有效量的至少一种钾K<sub>v1，3</sub>通道抑制剂或有效量的至少一种不仅具有它的钾K<sub>v1，3</sub>通道抑制性质还具有CB<sub>x</sub>调控性质和/或钾K<sub>(atp)</sub>通道开放性质的化合物在生产药剂中的应用，所述药剂用于需要的受试者中多种医学病症的预防、治疗、延迟发展、延迟发作和/或抑制。所述病症为肥胖症、糖尿病、代谢综合征、综合征X、胰岛素瘤、家族性胰岛素过多低血糖症、男性型秃发、逼尿肌高反应性、哮喘、葡萄糖代谢-特别是胰岛素抗性、高血糖症和/或葡萄糖不耐受性-神经保护、癫痫、镇痛、心脏保护、咽峡炎、心脏停搏、心律失常、冠状动脉痉挛、外周血管病、脑血管痉挛、食欲调节、神经变性、疼痛-包括神经性疼痛和慢性疼痛-和阳萎。所述化合物尤其是4，5-二氢吡唑衍生物、咪唑衍生物、二氮嗪、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778。文档编号A61K31/549GK101232886SQ200680027324公开日2008年7月30日申请日期2006年8月17日优先权日2005年8月17日发明者D·赖歇,J·安特尔,M·菲恩格斯,P-C·格雷戈里申请人:索尔瓦药物有限公司