具有芳族聚酰亚胺涂层的医疗器件的制作方法

专利名称：：具有芳族聚酰亚胺涂层的医疗器件的制作方法具有芳族聚酰亚胺涂层的医疗器件交叉引用相关申请本申请要求于2005年5月25日提交的美国申请11/137,162的利益。发明领域医疗器件通常具有短期或长期应用。本发明一般而言涉及其上具有新的芳族聚酰亚胺涂层的供短期和/或长期应用的医疗器件。本发明一部分涉及用于以电刺激的形式递送治疗的可植入医疗器件导引器(lead)。具体而言，本发明涉及可植入医疗器件导引器中的导线线圈(conductorcoil)绝缘层。发明背景长期可植入医用电导引器在心脏刺激和监测(包括神经刺激、心脏起搏和心脏复律/心脏除颤)领域中是众所周知的。在心脏刺激和监测领域中，通过经静脉途径放置所谓的心内膜电极(endocardiallead)以在心室或互连脉管系统内的理想位置安置一个或多个感知和/或刺激电极。在此类型操作的过程中，使导引器穿过锁骨下静脉、颈静脉或头静脉，进入上腔静脉，并最后进入心脏房室或相关脉管系统。可以运用心内膜电极远端的主动或被动固定机制将导弓I器远端保持在理想位置。可植入导引器具有尽可能小的剖面而绝缘层保持足够的完整性以在植入导引器的整个寿命中电绝缘所述导引器的一根或多根导线是高度期望的。医用导丝用于许多医疗操作中。导丝通常是可推、可转动(可扭转(torquable))和易操纵的，它们主要用于帮助将其它医疗器件(如导管)安置于患者的脉管系统内。有利地涂层的导丝是医学界长期的兴趣所在。发明概述简言之，一方面，本发明是其上具有化学稳定的、介电有利的芳族聚酰亚胺涂层的长期或短期应用的医疗器件。其上可涂布本发明的芳族聚酰亚胺的医疗器件没有限制地包括长期植入器件如电刺激、导引器(PCD的、用于缓解疼痛的神经刺激装置、药泵、胰岛素泵和耳蜗刺激装置)和短期使用的器件如导丝。本文使用的术语"芳族聚酰亚胺"意指特征在于具有如下结构式的重复单位的聚酰亚胺(I)其中R是四价芳族基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型或芳香性不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R'是选自以下的二价苯型基团和其中R"选自具有1-3个碳原子的亚垸基链，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R"'和R""选自垸基和芳基。特别优选的芳族聚酰亚胺，尤其是^t于导电的长期植入起搏导引器的涂层而言，是这样的化合物，其中R是R，是且R，，是-O-。因而特别优选的芳族聚酰亚胺具有如下重复单元:一般而言，n的值在约50至500的范围内，优选约60至400，且最优选约100至约350。本领域技术人员会了解，对于一些应用，n的值并不是特别重要，化学特征由重复单元而不是分子量("n")决定。本发明的聚酰亚胺显示突出的物理和化学性质，所述物理和化学性质使它们在施涂于本发明的医疗器件时非常有用。本发明的芳族聚酰亚胺涂层的特征在于高拉伸性能、理想的电性能以及惊人的对热和水的稳定性。它们对体液有特别的抵抗性。附图的简要说明以下附图是本发明的特定实施方案的说明，因而不限制其范围，而是用来协助提供对本发明的正确理解。附图不是按比例的(除非如此陈述)，而是想要与下面详细描述中的解释一起使用。本发明的实施方案将在下文中与附图一起描述，其中相同数字表示相同元件，且图1是本发明的一个实施方案的示例性可植入医疗器件的示意图；图2是所述示例性器件的导引器沿图i的横断面线m-n的横断面视图；图3是所述示例性器件的导引器沿图i的横断面线n-ni的横断面视图；图4是形成本发明的一个实施方案的多丝导线线圈(multi-filarconductorcoil)的丝的螺旋形导线(coiledwireconductor)的横断面视图；图5是形成本发明的另一个实施方案的多丝导线线圈的丝的螺旋形导线的横断面视图；并且图6是本发明的再一个实施方案的示例性电缆心线(cabledwireconductor)的横断面视图。图7以简图形式局部地显示本发明的涂层可以用于其上的导丝。图8是图7的导丝沿图7的线8-8的横断面视图。发明的详细描述图1是本发明的一个实施方案的示例性可植入医疗器件的示意图。如图1中所示，本发明的可植入医疗器件100包含可植入医疗器件导引器102和可植入医疗器件外罩104，例如可植入复律器/除颤器或者起搏器/复律器/除颤器(PCD)。例如，PCD处理通过导引器102感知的心脏数据，并且响应所感知的心脏数据而产生电信号以提供心脏起搏、心脏复律和心脏除颤治疗。位于导引器102的近端101的连接器组件106可插入外罩104的连接器部件120内以电耦合导引器102和外罩104的电子电路(未显示)。导引器102包含长形导引体122，导引体122延伸于导引器102的近端101和远端121之间。外部绝缘鞘124包围导引体122，并且优选由聚氨酯、硅橡胶、含氟聚合物或它们的组合制成。根据本发明的一个实施方案，螺旋形导线被安置于导引体122内，如下将详细描述的。在此实施方案中，导引器102的远端121包含被绝缘套管130分幵的近端环形电极128和远端尖端电极126。近端环形电极128和远端尖端电极126通过延伸于导引器102的远端121和近端101之间的一个或多个螺旋形导线(coilconductor)或丝以电疗领域技术人员众所周知的方式电耦合于连接器组件106。本领域技术人员会想到可植入医疗器件外罩、连接器部件和导引器结构的许多其他组合。所有这样的组合均在本发明的考虑之内。图2是所述示例性器件的导引器沿图1的横断面线n-n的横断面视图。如图2中所示，可植入医疗器件100的导引器102包含四丝导线线圈200，四丝导线线圈200包含四个独立的丝，或螺旋形导线202A、202B、202C和202，它们延伸于导引体122的绝缘鞘124内。螺旋形导线202A-202D用连接器组件106电耦合近端环形电极128和远端尖端电极126。要理解，虽然本发明始终以四丝导线线圈描述，两个电极中的每个经四个独立的螺旋形导线中的两个耦合于连接器部件，但是本发明并不想局限于在四丝导线线圈中的应用。相反，本发明的导引导线绝缘体可用于任何配线，包括取决于理想电极的数目使用任何数目的导线线圈，并且会包括使用将所述电极电耦合于所述连接器的单丝。图3是所述示例性器件的导引器沿图1的横断面线Ill-Ill的横断面视图。如图2和图3中所示，独立的丝或螺旋形导线202A、202B、202C和202D中的每个都以交错的方式平行缠绕以具有共同的线圈外径和内径。因此，导线线圈200形成内腔204，内腔204允许管心针或导丝在导引器102内通过以引导导引器102插入患者内。或者，为了允许引入另外的导电电路和/或结构构件来协助使用牵引力缓慢地移去导引器102，内腔204可以容纳有绝缘纤维，例如超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、液晶高分子(LCP)、聚酯等等，或者绝缘电缆(即图6中所示的电缆630)。这样的备选实施方案会要求使用另一工具(例如导管)插入和递送导引器102至最终的植入位置。内腔204也可包含绝缘衬垫(未显示)，例如含氟聚合物、聚酰亚胺、PEEK,以防止由于管心针/导丝(未显示)通过内腔204的插入造成的损伤。图4是形成本发明的一些实施方案的多丝导线线圈的螺旋形导线的横断面视图。如图4中所示，独立的螺旋形导线202A、202B、202C和202D中的一个或多个包含由绝缘层212包围的导线210。根据本发明的一个方面，绝缘层212由芳族聚酰亚胺形成，如下面更详细地描述的。所述绝缘层212的厚度范围为约0.0001英寸至约0.0050英寸，形成所述绝缘层212的对应壁厚度W。通过将所述芳族聚酰亚胺用作绝缘层212，本发明提供了改良的电绝缘材料，该绝缘材料对于长期(如可植入)应用(体内)和短期应用(如导丝、管心针等)而言是稳定的。图5是形成本发明的另一个实施方案的多丝导线线圈的螺旋形导线的横断面视图。本发明的芳族聚酰亚胺绝缘层212能够用作丝上的独立绝缘层或者用作初始绝缘层，该初始绝缘层的后面有作为多余绝缘层的另外的外层或套管以提高可靠性。例如，根据图5中所示的本发明的实施方案，除了导线210和绝缘层212以外，独立的螺旋形导线202A、202B、202C和202D中的一个或多个包含另外的外绝缘层214，其由已知的绝缘材料如ETFE形成，以提高所述导引器的可靠性。根据本发明，绝缘层214的厚度T通常例如在约0.0005英寸至0.0025英寸的范围内，但本发明也考虑其他厚度范围。由于最外的绝缘层(即绝缘层214)在导引器102弯曲的过程中比绝缘层212经历更多的位移，因此绝缘层214由弯曲模量小于绝缘层212的材料如ETFE形成是理想的。通过利用本发明的绝缘层212，刺激导引器的直径得以减小，且就机械弯曲和电绝缘而言更加耐用。所述绝缘层212提供极长期的弯曲寿命性能，其与在导线线圈上使用的导线如MP35N上芳族聚酰亚胺涂层的延性有关。这些改良的性质与所述芳族聚酰亚胺独特的多道(muWplepass)施涂过程和所述芳族聚酰亚胺本身的性质相关。所得绝缘层212提供可植入刺激导引器上高度可靠的绝缘和机械耐用的涂层。我们也许想要增加一些与行相关的内容，其与较公布的价值而言独特的介电性能相关。尽管仅由ETFE形成的绝缘层易于移动，但由芳族聚酰亚胺形成的本发明的绝缘层212在机械上更加耐用、空间上更加稳定，且拥有优越的介电性能，这使所述聚酰亚胺对于长期植入应用是理想的。聚酰亚胺薄涂层在常规MP35N合金线圈丝上的使用也可充当保护屏障以减少见于一些聚氨酯医疗器件绝缘层上的金属诱导的氧化的发生。根据本发明的一个实施方案，所述绝缘层212以多个涂层施涂于所述导线210上，S卩，绝缘层212由导致理想的壁厚度W的多个芳族聚酰亚胺层组成。涂层的施涂方式提供延性的、耐用的绝缘层，该绝缘层使单丝(即一个螺旋形导线)或多丝(即多个螺旋形导线)能够缠绕成单巻导线线圈200，其大小为外径D(图3)范围从0.010英寸至0.110英寸。例如，涂层方法包括烘箱固化周期以去除溶剂并产生聚酰亚胺。引入本文作为参考的美国专利4,056,651第7栏第63行至第8栏第14行描述了可用于制造本发明的实施方案的涂层操作。根据示例性实施方案，直径在约0.003英寸至约0.005英寸之间的导线210在被用碱性溶液清洗后，经历至多30次通过自我中心模具进行的多涂层周期，得到约0.0005英寸的壁厚度W。每个涂层周期后都有高温固化周期。为了保证每个酰亚胺化(imidized)涂层的充分韧性和柔性，S卩，为了防止随后加工涂层导线时的裂化，每个涂层都应该暴露于足够高的温度，例如约650下至约850。F之间的炉温，暴露足够长的时间以去除残留的溶剂。因而，在导线210上形成绝缘层212的多道涂层提供使涂层导线210成为导线线圈200所需的延性，导线线圈200能够经受住可植入导引器的长期弯曲要求。但是，根据另一实施方案，一根或多根导线丝可被缠绕成线圈结构，然后施涂一个或多个芳族聚酰亚胺层。本领域技术人员公知的喷雾和挤出方法也可用于制造本发明的实施方案。本发明的芳族聚酰亚胺绝缘层212的使用为电绝缘层提供优越的介电强度。通过对涂有所述芳族聚酰亚胺的导线线圈进行研究，已发现刺激导引导线线圈弯曲测试中所述绝缘层212也具有高弯曲性能。不同壁厚度的芳族聚酰亚胺涂层会在线圈丝上保持完整，直至所述线圈丝断裂，如同在常规导线线圈弯曲研究中看到的(参考在各种90度范围弯曲的1000万至40亿个弯曲周期)。本发明的导线线圈200(图2)可以包含单丝或多丝，其中每条丝为可以连接尖端电极、环形电极、传感器等等的单独电路。当涂在单独的导引器丝上时，本发明的芳族聚酰亚胺涂层的介电性能使单个导线线圈中多个电路的使用成为可能，结果是所述聚酰亚胺用于其上的医疗器件的体积减小。例如，在通常利用内线圈和内绝缘层、外线圈和外绝缘层的已知双极设计和在具有本发明的芳族聚酰亚胺绝缘层212的单个导线线圈中具有多个电路的导引器设计之间，导引器大小有约40%至50%的降低。本文描述的芳族聚酰亚胺在浸于含水环境如植入环境时，不随时间的推移显示机械性能的显著降低。图6是根据本发明的又一实施方案的示例性电缆心线的径向横截面。图6用图说明了电缆630，其包含在核心线束638周围形成的成捆线束632-637，这些束中的任一个或全部可以由Co—Cr--Mo合金MP35N或者具有足够强度和韧性以便引入医用电导引器中的任何其他导电耐腐蚀和生物相容的材料形成；各种实施方案中的每个线束的直径均在约0.0005英寸至0.005英寸之间。使用常规绞线机，将线束632-638各自紧密地捆绑成类似电缆的样式；绞合的位置或程度典型地介于0.3英寸至0.6英寸之间。如图6进一步用图说明的，电缆630包含包围成捆线束632-638的绝缘层639,绝缘层639由芳族聚酰亚胺形成，其实例先前已有所描述。应注意，虽然图6用图说明了包围多个成捆线束的绝缘层639，但是根据另一实施方案，每个独立的线束中的一个或多个包含芳族聚酰亚胺绝缘层，例如如图4中用图说明的，并且可能或可能不包含层639。授予Laske等人的美国专利5,760,341中描述了另一类型的电缆结构，其可能包含芳族聚酰亚胺绝缘层，该专利引入本文以供参考。根据一个实施方案，可通过将成捆线束632-638通过聚酰胺酸溶液，然后加热所述束至足以将所述聚酰亚胺完全酰亚胺化的温度来将层639施涂于成捆线束632-638。层212也可以按类似的方式施涂于导线210。如前所述，多道涂层可形成层630和层212。根据另一实施方案，挤出过程可用于施涂层639或层212。根据又一实施方案，在层639上形成另一种绝缘材料的第二层，例如ETFE层，如关于图5所描述的。图7用图说明了利用本发明的涂层的导丝的一个实例。这种导丝是1995年7月18日授权的美国专利5,433,200的主题，该专利全文引入本文以供参考。具体分的平面图。对于本发明，导丝构造的具体细节并非关键。如所示，涂层42从大约导丝10的近端(在线芯上标为"A")基本上一路延伸至无损伤远端34("F"段)。本领域技术人员会了解，可用本发明的芳族聚酰亚胺涂敷少于导丝的整个外表面。图7中显示的导丝的其余细节公开于前面提到的5,433,2000专利的第3栏第55行至第5栏第27行，该公开内容具体地引入本文以供参考。图8是图7中所示的导丝沿线7-7的横断面图。图8中具体显示了涂层42。在本发明中用作涂层的芳族聚酰亚胺可通过使至少一种有机二胺与至少一种四羧酸二酐(tetracarbozylicaciddianhydride)反应来制备，所述有机二胺具有如下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'是选自以下的二价苯型基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R"选自具有1-3个碳原子的亚烷基链，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'"和R""选自烷基和芳基，所述四羧酸二酐具有如下结构式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R是四价芳族有机基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基的碳原子连接于所述基团的环中相邻的碳原子。用于本发明中的优选芳族聚酰亚胺以商品名PRYEML销售，并可从美国新泽西洲帕林(Parlin)的IndustrialSummitTechnology获得。尤其优选的物质是这样的物质，其中R是四价苯，即<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>合并这些基团提供如上式II所示的重复单元。优选的物质是这样的芳族聚酰亚胺，其得自聚酰胺的转化，所述聚酰胺本身是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>均苯四酸二酐的缩合产物。所述二胺和所述二酐可直接反应。或者，所述二酐可以首先与单官能醇(乙醇)反应，形成单体二酯-二酸，然后该二酯-二酸与所述二胺反应。作为第三种选择，可以使用前两项技术的任何组合。在所有这些技术中，熔融聚合在直接形成所述聚酰亚胺的条件下进行。然而，优选的方法包括首先如下制备比浓对数粘度为至少0.1，优选0.3-5的聚酰胺-酸使所述二胺和所述二酐在对反应物中的至少一种而言的有机溶剂中反应，所述溶剂对于反应物而言是惰性的，反应优选在基本上无水的条件下于低于175'C的温度下进行一段时间，其足以在大多数情况下提供至少50%的相应的聚酰胺-酸，然后将所述聚酰胺-酸转化为所述聚酰亚胺，所述聚酰亚胺的比浓对数粘度也为至少O.l，优选0.3-5。所述聚酰亚胺的比浓对数粘度在30'C下，作为在对所述聚酰亚胺而言合适的溶剂中的0.5%的溶液测量。对于本发明的许多聚酰亚胺，浓(96%)^!酸是合适的溶剂。然而，所述溶剂也可以选自浓硫酸、发烟硝酸、二氯四氟丙酮的一水合物和一氯五氟丙酮(onochloropentafluoroacetone)的水合物。已发现如果所述聚酰亚胺在浓硫酸中溶解不到0.5%的程度，则其在合适的溶剂中的比浓对数粘度通常可被认为大于0.1。例如，虽然通过本发明制备的聚双(4-氨基苯基)醚苯均四酸二酰亚胺可能在浓硫酸中溶解不到0.5%的程度，但作为在二氯四氟丙酮的一水合物中或发烟硝酸中的0.5%溶液测量时，其表现出大于O.l的比浓对数粘度。还应理解，可以在施涂之前或之后用惰性材料将该聚合物改性。这些改性剂可以选自多种类型如色素、染料、无机和有机填料、不透射线剂等。此外，在确定形成特定二胺和特定二酐的聚酰胺-酸的具体时间和具体温度时，几个因素必须予以考虑。通常，最高允许温度会取决于所使用的二胺、所使用的二酐、特定的溶剂、在最终的组合物中期望的聚酰胺-酸百分比以及期望的最小反应时间。对于在上面给出的定义内的二胺和二酐的大多数组合，通过在低于IO(TC下进行反应来形成100%的聚酰胺-酸的组合物是可能的。对二胺、二酐、溶剂和反应时间的任何特定组合而言均不能超越的低于175'C的特定温度会是不同的，但可由任何本领域普通技术任一通过简单的测试确定。然而，已发现为了获得对于二胺、二酐、溶剂等的任何特定组合而言最大的比浓对数粘度(即最大聚合度)，反应过程中的温度一般应一直保持低于6(TC，优选低于50'C。优选方法的细节包括预混合等摩尔量的所述二胺和所述二酐干燥固体，然后将该混合物分小部分并在搅拌下加入到所述有机溶剂中。预混合这些成分然后分小部分将它们加入到所述有机溶剂中提供用于控制该方法的温度和速度的相对简单的手段。由于该反应是放热的，并趋于快速完成，因此调节加入以将反应温度维持在期望的水平是重要的。然而，加入顺序可能是不同的。在预混合所述二胺和所述二酐后，可以在搅拌下将所述溶剂加入到混合物中。也可能在搅拌下将所述二胺溶于所述溶剂中，预热该溶液，然后以足以控制所述聚合物的缓慢速度将所述二酐加入到合适的溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中。为了计算比浓对数粘度，测量聚合物溶液相对于单独的溶剂的粘度。自然对数溶液粘度比浓对数粘度=-溶布J禾娘其中c是以每100毫升溶液聚合物的克数表达的浓度。如聚合物领域中公知的，比浓对数粘度与聚合物的分子量直接相关。优选的方法中所用的有机溶剂的量只需要足以溶解足够的一种反应物，优选是二胺，以引发所述二胺和所述二酐的反应。在聚合物组合物中含有至少50%聚酰胺-酸的聚合物组合物溶于所述溶剂中的粘性溶液是优选的。应理解，将要描述的转化方法也适用于含有所述反应温度的组合物。通常，在该后一方法中，最后一部分的所述二酐与部分所述有机溶剂一起加入。另一可能的方法包括将所述反应物分小部分而不是作为预混合物加入所述溶剂中以及或者；先加二胺，然后加二酐，再加二胺等。无论如何，适当的是，在完成加入后搅拌溶液聚合系统，直至获得表示最大聚合的最大粘度。再一方法包括将所述二胺溶于一部分溶剂中并将所述二酐溶于另一部分溶剂或另一种溶剂中，然后混合两部分溶液。对所述聚酰胺-酸的聚合度进行小心的控制。在规定的条件下使用等摩尔量的反应物提供极高分子量的聚酰胺-酸。使用大大过量的任一反应物限制聚合的程度。除了使用过量的一种反应物以限制所述聚酰胺-酸的分子量之夕卜，任选地可使用链终止剂(chanterminatingagent)如邻苯二甲酸酐以"封闭"聚合物链的末端。在聚酰胺-酸中间体的制备中，分子量使得聚合物的比浓对数粘度为至少O.l，优选0.3-5.0是必要的。所述聚酰胺-酸的比浓对数粘度在30。C下测量，浓度为0.5重量％的至少50%的聚酰胺-酸的盐衍生物(例如所述聚酰胺-酸的三乙铵盐)，而非所述聚酰胺-酸本身。如前所述，溶剂中的聚酰胺-酸组合物可用作液体涂层组合物。这样的涂层组合物可用诸如二氧化钛的化合物以5-200重量％的量加色。这些涂层组合物可施涂到多种基材上，例如，金属如紫铜、黄铜、铝、钢等，所述金属为薄板、纤维、泡沫、织品等的形式；用作医疗器件的一部分的高分子材料，如纤维素质如玻璃纸、木材、纸张等，聚烯烃(polyofins)如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯等，聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯等，全氟碳聚合物如聚四氟乙烯、四氟乙烯与六氟丙烯的共聚物等，聚氨酯，所有高分子材料均为薄板、纤维、泡沫、纺织品和无纺织品、筛眼等的形式；皮革片等。优选的应用是用于医疗器件组件(或整个器件)，所述组件(或整个器件)要求这些芳族聚酰亚胺表现出的介电性质和它们在极其不利的环境(即长期植入机体中)的化学稳定性。然后通过将要描述的方法中的一种或多种将聚酰胺-酸涂层转化为聚酰亚胺涂层。一种方法包括通过在50'C以上加热将具有结构式如下的重复单元的聚酰胺-酸转化为聚酰亚胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中—表示异构。加热用以将酰胺和羧酸基团对转化为酰亚胺基团。加热可进行几秒至几小时的时间。已发现在按照上述热转化将聚酰胺-酸转化为聚酰亚胺后，如果将聚酰亚胺进一步加热至300-50(TC—段较短的时间(15秒至2分钟)，则获得聚酰亚胺的热稳定性和水解稳定性的改善以及比浓对数粘度的提高。用于将聚酰胺-酸组合物转化为其聚酰亚胺的第二种方法是化学处理，并包括用脱水剂单独或与叔胺一起(如乙酸酐或乙酸酐-吡啶混合物)处理聚酰胺-酸组合物。乙酸酐和吡啶的比例可从恰好高于零至无限混合变化。相信吡啶的功能是作为环化剂乙酸酐作用的催化剂。其他可用的脱水剂包括丙酸酐、丁酸酐及类似的脂肪酸酸酐。其他叔胺催化剂包括三乙胺、异喹啉、a、p或y-甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶等。用于转化的第三种方法包括用碳二亚胺如二环己基碳二亚胺处理。所述碳二亚胺还用于将聚酰胺-酸脱水并充当有效的环化剂。作为第四种转化方法，可使用组合处理。聚酰胺-酸可在化学转化处理中部分转化为聚酰亚胺，然后通过随后的热处理完成环化为聚酰亚胺。如果期望将组合物定形成合适的形式，则在第一步中将聚酰胺-酸转化为聚酰亚胺应不超过50%。在定形后，可实现完成聚酰亚胺/聚酰胺-酸的环化。聚酰亚胺的存在由它们在冷的碱性试剂中的不溶性证明，该不溶性与聚酰胺-酸的速溶性相反。如果在聚酰胺-酸转化为聚酰亚胺的过程中以光谱法监测聚酰胺-酸，它们的存在也明显的。由于NH键的存在，红外光谱最初在约3.1微米处显示主吸收带。该带逐渐消失，且随着反应进行，聚酰亚胺吸收带出现，在5.64微米和5.89微米处的双峰和在13.85微米处的峰。当转化完成后，特征性的聚酰亚胺带为主。在一些情况下，也可检测少量的异酰亚胺键，即<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>用于形成本发明的产物的原料是特定的有机二胺和四羧酸二酐。所述有机二胺的特征在于式H2NR'-NH2，其中R'是选自以下的二价苯型基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R"是二价等电子结构，其包含元素周期表的第IVa、Va和Via行的原子量为12-33的元素。适用于本发明中的二胺是4，4'-二氨基二苯丙烷、4，4'-二氨基二苯甲垸、联苯胺、3,3，-二氯联苯胺、4，4'-二氨基二苯砜、4，4'-二氨基二苯醚、1,5-二氨基萘、4,4，-二氨基二苯基二乙基甲硅烷、4,4，-二氨基二苯基二苯基甲硅垸、4，4，-二氨基二苯基一乙基氧膦、4，4，-二氨基二苯基一苯基氧膦、4，4，-二氨基二苯基N-甲基胺、4，4'-二氨基二苯基N-苯基胺及其混合物。所述四羧酸二酐的特征在于下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R是含有特征在于苯型不饱和的至少六个碳原子的四价有机基团，其中二酐的四个羰基各自连接于不同的碳原子，并且其中每对羰基直接连接于R基团中相邻的碳原子以提供如下五元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>适用于本发明中的二酐的实例包括均苯四酸二酐、2,3,6,7-萘四羧酸二酐、3，3',4,4，-二苯基四羧基二酐、1，2，5,6-萘四羧基二酐、2，2，，3,3，-二苯基四羧基二酐、2,2-双(3，4-二羧基苯基)丙烷二酐、双(3，4-二羧基苯基)砜二酐、二萘嵌苯3,4,9，10-四羧酸二酐、双(3,4-二羧基苯基)醚二酐、萘-1,2,4,5-四羧基二酐、2,2-双(2,3-二羧基苯基)丙垸二酐、U-双(2，3-二羧基苯基)乙烷二酐、1，1-双(3，4-二羧基苯基)乙垸二酐、双(2,3-二羧基苯基)甲垸二酐、双(3，4-二羧基苯基)甲烷二酐、苯-l,2,3，4-四羧酸二酐、吡嗪-2，3，5,6-四羧酸二酐、噻吩-2,3，4,5-四羧酸二酐、3,4,3',4'-二苯甲酮四羧酸二酐等。在制备所述聚酰亚胺的优选方法中，用于合成中间体聚酰胺-酸组合物的溶液聚合方法中可用的溶剂是这样的有机溶剂，其官能团不与任何一种反应物(二胺或二酐)发生任何可感知程度的反应。除了对系统惰性并且优选对产物而言是溶剂之外，所述有机溶剂必须对反应物中的至少一种，优选对两种反应物而言均是溶剂。换言之，所述有机溶剂是一种既不是反应物也不是反应物的同系物的有机液体，其对于至少一种反应物而言是溶剂，并且含有官能团，所述官能团是不同于单官能伯氨基和仲氨基且不同于单官能二羧酸酐基团的基团。通常为液体的N,N-二垸基羧酸酰胺族有机溶剂在本发明的方法中作为溶剂有用。优选的溶剂是该族中低分子量的成员，它们可容易地从聚酰胺-酸和/或聚酰胺-酸型制品中通过蒸发、置换或扩散而被除去。这一类有用的溶剂的典型化合物为N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基甲氧基乙酰胺、N-甲基己内酰胺等。可用于本发明中的其他溶剂是二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯垸酮、四亚甲基脲、吡啶、二甲砜、六甲基磷酰胺、四亚甲基砜、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、丁内酯和N-乙酰基-2-吡咯垸酮。所述溶剂可单独使用、以溶剂组合使用或者与不良溶剂如苯、苄腈、二噁垸、二甲苯、甲苯及环己胺一起组合使用。为方便起见，尽可能使用縮写。因此，DDP表示4,4，-二氨基二苯丙垸；DDM表示4,4'-二氨基二苯甲垸；PP表示联苯胺；POP表示4,4'-二氨基二苯醚；PSP表示4,4，-二氨基二苯硫；PS02P表示4,4，-二氨基二苯砜；APDS表示4,4，-二氨基二苯基二乙基甲硅垸；APPO表示4,4，-二氨基二苯基一苯基氧膦；APMA表示4,4，-二氨基二苯基N-甲基胺；APP表示4，4，-二氨基二苯基苯基膦酸酯；APDSO表示4,4'-二氨基二苯基二乙基硅氧烷;PMDA表示均苯四酸二酐；PPDA表示2,2-双(3,4-二羧基苯基)丙烷二酐；PEDA表示双(3，4-二羧基苯基)醚二酐；PS02DA表示双(3，4-二羧基苯基)砜二酐；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DMA表示N，N-二甲基乙酰胺；MP表示N-甲基-2-吡咯烷酮；T表示甲苯；P表示吡啶；而AA表示乙酸酐。本发明范围内的各种涂层化学示于表I中。所用的制备条件描述于上面。所用的均苯四酸二酐通过在220-240'C和0.25-1mmHg压力下经硅胶升华商业产品而作为白色结晶获得。通过从五氧化二磷分馏制得N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；在47.5。C禾卩17mmHg压力下蒸馏的部分是N,N-二甲基甲酰胺，而在73'C和30mmHg压力下蒸馏的部分是N,N-二甲基乙酰胺。更多涂层化学细节载于美国专利3,179,634，尤其是第8栏第43行至第16栏第45行的实施例1-35，它们引入本文以供参考。就本发明而言可能重要的化学和方法的进一步的细节在于以下文献中美国专利3,179,6143,287,3113.179.6303,990,0983.179.6314,056,6513.179.6325,171,8283.179.6335,464,928U.S.PAP2003/0216800(Ebert等)U.S.PAP2005/0004643(Ebert等)所有这些文献均弓I入本文以供参考。5,478,9165,502,1575,639,8505,741,8836,048,959表I<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在实施例7-8中，聚酰胺-酸溶液中50摩尔％的酸基团被转化为三乙胺盐。2在实施例9-10中，将化学计量量的乙酸酐/吡啶加入到聚酰胺-酸溶液中以将30摩尔％的聚酰胺-酸基团转化为相应的聚酰亚胺，然后通过加热进行最终的转化。尽管已显示并描述了本发明的特定实施方案，但可进行修饰。因此，所附权利要求覆盖所有这样的改变和修饰，它们在本发明的实质精神和范围内。权利要求1、可植入医疗器件，其包含从近端延伸至远端的导引体；延伸于所述导引体的近端和远端之间的多根导线；和位于所述多根导线周围的绝缘层，其中所述绝缘层由结构如下的芳族聚酰亚胺形成其中R是四价芳族基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R’是选自以下的二价苯型基团和其中R”，选自具有1-3个碳原子的亚烷基链，——O——，——S——，——SO2——，和其中R和R’选自烷基和芳基。2、权利要求1的可植入医疗器件，其中所述绝缘层的厚度在约0.0001英寸至约0.0050英寸之间。3、权利要求1的可植入医疗器件，其中所述绝缘层以多个涂层位于所述多根导线周围，形成多个层。4、权利要求1的可植入医疗器件，其中所述多根导线形成外径在约0.010英寸至约0.110英寸之间的导线线圈。5、权利要求1的可植入医疗器件，其中所述多根导线中的一根或多根形成单回路。6、权利要求1的可植入医疗器件，其还包含位于所述多根导线周围的多余绝缘层。7、权利要求6的可植入医疗器件，其中所述多余绝缘层由弯曲模量小于包围所述多根导线的绝缘层的材料形成。8、可植入医疗器件，其包含产生用于递送治疗的电信号的外罩，所述外罩具有连接器部件；具有自近端延伸至远端的导引体的导引器，所述导引体的近端可插入所述连接器部件内并电耦合所述外罩和所述导引器；延伸于所述导引体的近端和远端之间的多根导线；和位于所述多根导线周围的绝缘层，其中所述绝缘层由具有如下结构的芳族聚酰亚胺形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中R是四价芳族基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R'是选自以下的二价苯型基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R"选自具有1-3个碳原子的亚垸基,连，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>:中R'"和R""选自烷基和芳基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9、权利要求8的可植入医疗器件，其中所述绝缘层的厚度在约0.0001英寸至约0.0050英寸之间。10、权利要求8的可植入医疗器件，其中所述绝缘层以多个涂层位于所述多根导线周围，形成多个层。11、权利要求8的可植入医疗器件，其中所述多根导线形成外径在约0.010英寸至约0.110英寸之间的导线线圈。12、权利要求8的可植入医疗器件，其中所述多根导线中的一根或多根形成单回路。13、权利要求8的可植入医疗器件，其还包含位于所述多根导线周围的多余绝缘层。14、导丝，其包含近端段、中间段和远端段，所述导丝在所述段中的至少一个的一些部分上涂有具有如下结构的芳族聚酰亚胺oo入入g、c;zIIIIoo其中R是四价芳族基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R，是选自以下的二价苯型基团和其中R"选自具有1-3个碳原子的亚垸基链，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R"'和R""选自烷基和芳基-15、用于制造医疗器件的方法，所述方法包括在所述器件的至少一些部分上形成结构如下的芳族聚酰亚胺层的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R是四价芳基，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R'是选自以下的二价苯基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R"选自具有1-3个碳原子的亚烷基链，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R，"和R""选自烷基和芳基。16、权利要求15的方法，其中所述形成步骤包括浸涂过程。17、权利要求15的方法，其中所述形成步骤包括喷涂过程。18、权利要求15的方法，其中所述形成步骤包括挤出过程。19、权利要求15的方法，其还包括在导引导线上形成另外的芳族聚酰亚胺层的步骤。20、权利要求15的方法，其还包括在所述器件上形成多个另外的聚酰亚胺层的步骤。21、权利要求15的方法，其还包括在所述芳族聚酰亚胺层上形成材料绝缘层的步骤。22、权利要求21的方法，其中所述绝缘层包含含氟聚合物。23、权利要求15的方法，其中所述器件是包含至少一个长形导引导线的医用电导引器。24、权利要求23的方法，其还包括将所述导引导线缠绕成线圈的步骤。25、权利要求24的方法，其中所述缠绕步骤在所述形成步骤之前。26、权利要求24的方法，其中所述缠绕步骤在所述形成步骤之后。27、权利要求24的方法，其还包括捆绑所述导线和多个其他导引导线以形成电缆的步骤。28、医用电导引器，其包含导线，所述导线包含具有如下结构的芳族聚酰亚胺层<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)其中R是四价芳族基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R'是选自以下的二价苯型基团和其中R"选自具有1-3个碳原子的亚烷基链，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R""O其中R"'和R""选自垸基和芳基。和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>29、权利要求28的导引器，其中所述导线还包含在其上形成的另一芳族聚酰亚胺层。30、权利要求28的导引器，其中所述导线还包含在其上形成的多个另外的芳族聚酰亚胺层。31、权利要求28的导引器，其中所述导线还包含在所述芳族聚酰亚胺层内延伸的多个捆绑的线束。32、权利要求28的导引器，其中所述导线是多个捆绑的线束中的一个。33、权利要求28的导引器，其中所述导线是多个线圈线丝。34、权利要求28的导引器，其中所述导线还包含在所述芳族聚酰亚胺层上形成的含氟聚合物层。35、医疗器件，所述医疗器件在其至少一些部分上包含结构如下的聚酰亚胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中"n"的值在约50至500的范围内。36、权利要求35的芳族聚酰亚胺，其中"n"的值在75至400的范围内37、权利要求35的芳族聚酰亚胺，其中"n"的值在100至约350的范围内。全文摘要本发明涉及医疗器件，所述医疗器件在其至少一些部分上包含结构如(Ⅰ)的芳族聚酰亚胺，其中R是四价芳族基团，其优选含有至少一个六个碳原子的环，所述环的特征在于苯型不饱和，四个羰基直接连接于环中不同的碳原子，且每对羰基连接于所述R基团的环中相邻的碳原子；并且其中R’是二价苯型基团，其选自(a)和(b)，其中R”选自具有1-3个碳原子的亚烷基链，其中R’”和R””选自烷基和芳基。在一个实施方案中，所述医疗器件是涂层导引体。涂层导丝是另一实施方案。应用方法是另一实施方案。文档编号A61L29/12GK101232914SQ200680027304公开日2008年7月30日申请日期2006年5月24日优先权日2005年5月25日发明者A·森,B·里特努尔,C·米纳尔,W·惠伦申请人:湖区制造公司