作为钾通道抑制剂有效的呋喃并嘧啶化合物的制作方法

专利名称：作为钾通道抑制剂有效的呋喃并嘧啶化合物的制作方法
专利说明作为钾通道抑制剂有效的呋喃并嘧啶化合物 本发明涉及为钾通道抑制剂的呋喃并嘧啶(furanopyrimidine)化合物。也提供了包含该化合物的药物组合物以及它们在心律失常治疗中的用途。离子通道是跨越细胞膜脂双层的蛋白质，并且提供特定离子例如Na+、K+、Ca2+和Cl-可以通过的水相路径(aqueous pathway)(Herbert，1998)。钾通道代表最大和最多变的离子通道的亚组，并且它们对调节膜电位及控制细胞兴奋性起着重要的作用(Armstrong和Hille，1998)。基于其氨基酸序列及其生物物理性质，钾通道已经被归类为基因家族(关于命名法，参见Gutman等，2003)。调节钾通道的化合物在包括心血管、神经元、听觉、肾脏、代谢和细胞增殖的数种疾病领域中具有多种治疗应用(Shieh等，2000；Ford等，2002)。更具体地，钾通道例如Kv4.3、Kir2.1、hERG、KVLQTl/minK和Kv1.5涉及心房肌细胞中动作电位的复极化相(repolarisation phase)。这些钾通道亚型与心血管疾病及包括QT延长综合症(long QT syndrome)、肥大、心室纤维性颤抖和心房纤维性颤抖在内的病症有关，所有这些都可能引起心脏衰竭和死亡(Marban，2002)。人延迟整流电压门控钾通道亚单位Kv1.5被专有地表达在心房肌细胞中，并且被认为是为几种不同原因的心房纤维性颤动的处理提供治疗机会(参见Brendel和Peukert的综述，2002)(i)有证据表明，Kv1.5支持人体中的心超速延迟整流(Kv(ur))生理电流，原因在于相似的生物物理和药理学性质(Wang等，1993；和Fedida等，1993)。对于Kv1.5，这已经得到反义寡核苷酸的支持，已经显示可减少人心房肌细胞中的Kv(ur)幅度(Feng等，1997)。(ii)电生理学记录已经证明，Kv(ur)被选择性地表达在心房肌细胞中，因此通过干扰心室复极化(ventricularrepolarisation)而避免潜在地诱导致命的室性心律失常(Amos等，1996；Li等，1996；和Nattel，2002)。(iii)与正常健康人心房肌细胞相比，抑制心房纤维性颤动型人心房肌细胞中的Kv(ur)延长了动作电位持续时间(Courtemanche等，1999)。(iv)与传统的III类抗心律失常药——其通过延长心房不应期同时保留心室不应性(ventricular refractoriness)不变——相比，通过选择性地抑制Kv1.5而延长动作电位持续时间可以呈现更安全的药理性干涉，用于避免心房折返性心律失常(atrial re-entrantarrhythmias)，例如心房纤维性颤动和心房扑动(Nattel等，1999，Knobloch等，2002；和Wirth等，2003)。III类抗心律失常药已经被广泛报道为治疗心律失常的优选方法(Colatsky等，1990)。传统和新型的III类抗心律失常钾通道阻断剂已被报告具有通过直接调节Kv1.5或Kv(ur)的作用机理。已知的III类抗心律失常药氨巴利特(ambasilide)(Feng等，1997)、奎尼丁(Wang等，1995)、氯非铵(Malayev等，1995)和柏托沙米(bertosamil)(Godreau等，2002)都被报告为在人心房肌细胞中Kv(ur)的钾通道阻断剂。新型苯并吡喃衍生物NIP-142在体内犬齿模型中阻断Kv1.5通道、延长心房不应期并终止心房纤维性颤抖和心房扑动(Matsuda等，2001)，而S9947抑制被稳定表达在蛙卵母细胞和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的Kv1.5以及抑制本地鼠和人心肌细胞中的Kv(ur)(Bachmann等，2001)。在别处，描述了靶向Kv1.5或Kv(ur)的其他新型钾通道调节剂，用于治疗心律失常，这些包括联苯(Peukert等，2003)、噻吩羧酸酰胺(WO0248131)、双芳基衍生物(WO0244 137、WO0246162)、碳酰胺衍生物(WO0100573、WO0125189)、邻氨基苯甲酸酰胺(anthranillic acid amides)(WO2002100825、WO02088073、WO02087568)、二氢嘧啶(WO0140231)、环烷基衍生物(cycloakylderivatives)(WO03063797)、1，2-二氢化茚衍生物(WO0146155、WO9804521)、1，2，3，4-四氢化萘苯并环庚烷衍生物(WO9937607)、噻唑烷酮和间噻嗪烷酮(metathiazanone)衍生物(WO9962891)、苯甲酰胺衍生物(WO0025774)、异喹啉衍生物(WO0224655)、哒嗪酮衍生物(WO9818475，WO9818476)、苯并二氢吡喃衍生物(WO9804542)、苯并吡喃衍生物(WO0121610、WO03000675，WO0121609、WO0125224、WO02064581)、苯并嗪衍生物(WO0012492)和提纯自海洋物质的新型化合物A1998(Xu&Xu，2000)。几种另外的出版物公开了被表明为对钾通道起作用的化合物。因此，US653 1495公开了2′-氨基甲基联苯基-2-碳酰胺，WO2002/100825公开了邻氨基苯甲酸酰胺作为抗心律失常药，以及WO2002/036556公开了酰氨基烷基苯磺酰胺作为心血管剂(cardiovascular agents)。已报道，呋喃并嘧啶作为叶酸抑制剂、抗组胺药、肌肉松弛剂和农用化学品是有用的。先前并没有报道呋喃并嘧啶作为调节离子通道的有用药剂。已经报道了各种4-氨基取代的呋喃并嘧啶的合成(Antonov等，1994)，以及某些4-苄氨基取代的呋喃并嘧啶(Belenkii等，1993)。在5-位用烷基基团取代的呋喃并嘧啶已经被确定为杀虫剂和杀菌剂。因此，EP459611公开了一族4-苯乙基衍生物，同时EP196524公开了一系列4-苯氧丙基衍生物。在5-位用烷基基团取代的呋喃并嘧啶也被公开为具有肌肉松弛活性(JP48081893和DE1817146)。本发明提供了为钾通道抑制剂的化合物。具体而言，公开了在5-位具有芳族或杂芳族取代基的呋喃并嘧啶。这些化合物对抑制钾通道Kv1.5或Kv(ur)特别有用，Kv1.5或Kv(ur)为治疗心房中的心律失常例如心房纤维性颤抖的已知靶(Nattel等，1999；Wang等，1993)。本发明并不限于治疗心律失常，所述化合物也对治疗其他需要钾通道抑制的疾病有用(例如Shieh等，2000；Ford等，2002)。因此，在第一个方面，本发明提供式I的化合物或其药物学可接受的盐。
其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、-CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；
R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的杂原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、链烯基或环烷基。如此处所用，烷基基团或部分一般为含有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团或部分，如C1-C4烷基基团或部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。烷基基团或部分可以是未取代的或者在任何位置处取代的。一般地，其为未取代的或者携带一个或两个取代基。合适的取代基包括卤素、氰基、硝基、NR9R10、烷氧基、羟基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10。如此处所用，芳基基团一般为C6-C10芳基基团，例如苯基或萘基。优选的芳基基团是苯基。芳基基团可以是未取代的或在任何位置处取代的。一般地，其携带1、2、3或4个取代基。合适的取代基包括氰基、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、烷基硫代、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10以及羟基。如此处所用，杂环基团为杂芳基基团，一般为5至10元芳环，例如5或6元环，其含有至少一个选自O、S和N的杂原子。例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、吡咯基和吡唑基。优选的杂芳基团是呋喃基、噻吩基和吡啶基。多环杂环的例子包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。也包括非芳基杂环基团，例如四氢呋喃基或吡咯烷基。杂环基团也可以是未取代的或在任何位置上取代的。合适的取代基包括氰基、硝基、卤素、烷基、烷基硫代、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10以及羟基。R9和R10可以是相同或不同的，并且可以选自H、未取代烷基、未取代芳基、未取代杂芳基、未取代环烷基、氨乙基、甲氨基乙基、二甲氨基乙基、羟乙基、烷氧乙基，或者R9和R10可共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环。当R4和R5或R9和R10共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环时，环可以任选地包含一个、两个或三个另外的杂原子。如此处所用，烷氧基指的是C1-3烷氧基，环烷基指的是C3-6环烷基，而卤素指的是Cl、F、Br或I，优选地为C1、F或Br。优选的式I的化合物是其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O或NR6，R6是H，n是1或2，以及Y是烷基、环烷基、芳基或杂芳基的那些化合物。更优选的式I的化合物是其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，以及Y是芳基或杂芳基的那些化合物。优选地，Y是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。更优选地，Y是任选取代的苯基、呋喃-2-基或吡啶-2-基。优选的化合物包括5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、6-甲基-5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、(2-吗啉-4-基-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺、2-((2-羟乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、2-((2-羟乙基)-{5-(4-氟-苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，3-二醇、N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、N2，N2-二甲基-N4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺或[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2基甲胺，以及它们的药物学可接受的盐。通过与合适的亲核体HX-L-Y(其中X、L和Y如本文所定义)反应，任选地在溶剂存在下，以及任选地在高温下，其中R3＝H的式I的化合物方便地由式II的化合物合成。优选地，溶剂(如果存在)是醇，优选地为乙醇。如果溶剂存在，则在溶剂的回流温度下进行反应。任选地，可以在微波反应器中进行反应。
通过与三烷基原甲酸酯在合适的溶剂中或者没有溶剂，伴随加热进行反应，式II的化合物可以从式III的化合物获得。优选地，三烷基原甲酸酯为三乙基原甲酸酯。优选地，存在溶剂。合适的溶剂包括乙酸酐。当溶剂存在时，在回流温度下进行反应。
式III的化合物可以通过式IV的化合物与丙二腈的反应而获得。反应可以在合适的溶剂和碱存在下进行。优选地，溶剂是乙醇，并且反应是在回流条件下进行的。优选地，存在碱。合适的碱包括受阻有机胺，例如三乙胺。
式IV的化合物可以通过式V的化合物在氧化条件下的反应来制备。优选的氧化剂包括[双(三氟乙酰氧基)碘]苯。反应优选在溶剂和有机酸存在下进行。合适的溶剂包括乙腈。合适的有机酸包括三氟乙酸。当溶剂存在时，反应是在回流温度下进行的。
在式I的化合物的可选的合成中，特别是可适用于当R3是非H的取代基时，合适的亲核体R3H与式VI的化合物反应。优选地，反应是在碱和溶剂存在下进行的。任选地，可以在微波反应器中进行反应。
式VI的化合物方便地从式VII的化合物制备。合适的反应条件包括在碱和溶剂存在下使用亲核体HX-L-Y。优选地，碱为受阻有机胺碱，例如三乙胺，而溶剂是醇，例如乙醇。
式VII的化合物可以通过式VIII的化合物的氧化而制备。合适的条件包括在有机酸中使用过氧化物试剂。优选地，过氧化物试剂是过氧化氢，而有机酸是乙酸。
式VIII的化合物可以通过式IX的化合物在烷基化条件下的反应而制备。合适的条件包括在碱性条件下使用甲基碘。优选地，碱性条件包括在醇和水的混合物中的金属氢氧化物。优选地，醇是乙醇，金属氢氧化物是氢氧化钾，和烷基卤是甲基碘。
式IX的化合物可以方便地通过式III的化合物与乙基黄原酸钾的反应而制备。优选地，反应是在醇中进行的。优选地，醇为丁醇。在另外的方法中，特别是适用于其中R3是官能化烷基取代基的实例，式X的化合物与合适的亲核体HX-L-Y反应。反应是在碱存在下且在溶剂中进行的。碱优选为有机胺碱，例如三乙胺，而溶剂优选为醇例如乙醇。在溶剂的回流温度下进行反应。可选地，可以在微波加热下进行反应。
式X的化合物可以通过式XI的化合物与合适的氯化试剂的反应来制备。优选地，氯化试剂为亚硫酰氯、磷酰氯或二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinic chloride)。优选地，反应是在碱例如胺碱存在下进行。优选的碱包括三乙胺和二乙基苯胺。任选地，碱也可以作为溶剂。反应在60-100℃下进行。
式XI的化合物可以通过式XII的化合物在酸性条件下、在溶剂中的反应而制备。优选地，酸为无机酸，如盐酸，而溶剂为有机溶剂，例如二烷。反应在溶剂的回流温度或低于溶剂的回流温度下进行。 通过与丙二酸乙酯酰氯(ethyl malonyl chloride)的反应，式XII的化合物容易地从式III的化合物制备。优选地，在冷却下以及在碱和有机溶剂存在下进行反应。优选地，碱为三乙胺，溶剂为四氢呋喃，和反应在低于5℃下进行。应当理解，使用本领域普通技术人员熟悉的方法，其中R3为乙氧羰基(carboethoxy)基团的式I的化合物可以经历酯部分的官能团转变。在一种优选的情况下，通过与烷基或二烷基胺的反应，此类化合物可以经历酰胺化。在另一种优选的情况下，其中R3为1-羟乙基基团的式I的化合物可以通过与还原剂例如氢化二异丁基铝或氢化锂铝的反应而制备。在另外的情况中，其中R3为乙氧羰基基团的式I的化合物可以在碱性条件下与碳酸二烷基酯(dialkyl carbonate)反应，以提供其中R3为二烷基丙二酰基团(dialkylmalonyl group)的式I的化合物。此类化合物可以被还原，优选用还原剂例如氢化二异丁基铝或氢化锂铝，以提供其中R3为丙二醇基团的式I的化合物。上述反应中提到的很多原料都可从商业来源获得，或者可以通过在参考文献中所引用的方法来制备。也可以在综述中找到合成方法；例如，噻吩可以在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，EdsKatritzky，A.R.，Rees，C.R.，(4)，863-934和Comprehensive HeterocyclicChemistry(II)，Eds Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，(2)，607-678中所引用的参考文献中找到。
合适的原料包括 如此处所用，本发明的化合物在各种状况的治疗中是有用的。因此，在第二个方面，本发明提供了药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物和任选地包括一种或多种赋形剂、载体或稀释剂，其中所述化合物具有式
其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、-CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以一起构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的杂原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和
Y是芳基、杂环基团、烷基、链烯基或环烷基；或其药物学可接受的盐。本发明的组合物可以以每剂量含有预定量的每一种有效成分的单位剂量形式呈现，这样的单位可以适合提供5-100mg/天的化合物，优选地5-15mg/天、10-30mg/天、25-50mg/天、40-80mg/天或者60-100mg/天。对于式I的化合物，提供100-1000mg/天范围内的剂量，优选地或者为100-400mg/天、300-600mg/天或500-1000mg/天。这样的剂量可以以单剂量或作为很多不连续的剂量而提供。当然，最终剂量将取决于被治疗的状况、给药途径和患者的年龄、体重以及状况，并且将根据医生的判断。本发明的组合物也可以适合通过任何适当的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下给药)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。此类制剂可以通过药剂学领域中已知的任何方法来制备，例如通过使有效成分与载体(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)结合。适合口服的药物制剂可以以不连续的单位呈现，例如胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液或悬液；可食用泡沫或点心(whips)；或者水包油液体乳状液或油包水液体乳状液。适合经皮给药的药物制剂可以以不连续的贴片呈现，拟与受体的表皮保持长时间期间的密切接触。例如，有效成分可以通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中概述的离子电渗疗法从贴片被传输。适合局部给药的药物制剂可以被配制为软膏、乳膏、悬液、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。为施用于眼或其他外部组织，例如口腔和皮肤，制剂优选作为局部软膏或乳膏而施用。当以软膏配制时，有效成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。可选地，有效成分与水包油乳膏基质或油包水基质一起以乳膏形式配制。适合眼部的局部给药的药物制剂包括滴眼液(eye drops)，其中有效成分被溶解或悬浮在合适的载体中，特别是水溶剂中。适合在口腔中局部给药的药物制剂包括糖锭、锭剂和漱口剂。适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂呈现。其中载体为固体的适合经鼻给药的药物制剂包括具有粒径例如在20至500微米范围内的粗粉，其以采用鼻吸气的方式而给药，即通过从靠近鼻子的、放置有粉末的容器中经鼻腔通道迅速吸入。对于作为鼻喷剂或作为滴鼻剂给药，其中载体为液体的合适的制剂包括有效成分的水溶液或油溶液。适合通过吸入给药的药物制剂包括细粒尘或雾，它们可以通过各种类型的计量压力气雾剂(metered dose pressurised aerosols)、喷雾器或吹入器产生。适合阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂而呈现。适合肠胃外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与目标受体的血液等压的溶质；以及可以包括水和非水无菌悬液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如密封安瓿和小瓶，并且可以被贮存在冷冻干燥(冻干的)条件下，在立即使用之前，仅仅需要加入无菌液体载体，例如水，进行注射。临时注射液和悬液可以从无菌粉、粒剂和丸剂制备。优选的单位剂量制剂是那些含有有效成分的日剂量或次剂量(sub-dose)的制剂，如上所述，或者其适当的部分。应当理解，除了上面特别提及的成分之外，制剂也可以包括本领域中常规的涉及正在讨论的制剂类型的其他物质，例如适合口服的那些制剂可以包括增香剂。在进一步的方面中，本发明提供化合物，或包含用于医学上的所述化合物的药物组合物，其中所述化合物具有式
其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的杂原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、链烯基或环烷基；或其药物学可接受的盐；优选地，所述化合物是第一个方面的化合物。本发明的组合物可以被用于治疗需要抑制钾通道的状况，例如用在心律失常的治疗中。因此，在进一步的方面中，本发明提供(i)治疗或预防病症的方法，所述病症需要钾通道抑制，例如心律失常，所述方法包括给予受体有效量的至少一种化合物或者包含所述至少一种化合物的药物组合物和任选地一种或多种赋形剂、稀释剂和/或载体，其中所述化合物具有式 其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；
R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的杂原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、链烯基或环烷基；或其药物学可接受的盐；和(ii)本发明的化合物在制造用于钾通道抑制的药物中的用途；其中所述化合物具有式 其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的杂原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；
R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、链烯基或环烷基；或其药物学可接受的盐。具体而言，所述药物用于心律失常的治疗或预防。优选地，所述化合物是第一个方面的化合物。
实施例使用本文所概述的信息，可以合成下列化合物，其仅仅通过实施例被提供。本领域普通技术人员利用常规试验，例如在本文中所说明的以及在Ford等，2002中所详述的步骤和技术，可以容易地评估本发明化合物的药理学情况(pharmacological profile)。实施例11-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮在氮气氛下，用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(7.16g，16.6mmol)处理乙腈(42ml)中的4′-氟乙酰苯(1.15g，8.32mmol)的搅拌溶液，之后用水(8.3ml)和三氟乙酸(1.3ml)处理。将所形成的溶液在回流下加热2小时，之后在环境温度下放置过夜。然后在真空中去除溶剂；加入水(30ml)，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取混合物。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，之后用盐水(30ml)洗，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，产生粗1-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮，将其经用乙酸乙酯和40℃-60℃石油醚(3∶1)洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生白色固体(0.55g)。实施例2至7按照与实施例1中相同的方法制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。
实施例82-氨基-4-(4-氟苯基)-3-糠腈(furonitrile)将在甲醇(5ml)中的丙二腈(0.31g，4.65mmol)和三乙胺(0.65ml，4.65mmol)的溶液在氮气氛中于环境温度下逐滴加入甲醇(16ml)中的2-羟基-4′-氟乙酰苯(0.65g，4.22mmol)的搅拌悬浮液中。当加入完成时，将混合物在环境温度下搅拌18小时。然后，在真空中去除溶剂，然后向残余物中加入水(50ml)，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取混合物。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶剂，产生粗的2-氨基-4-(4′-氟苯基)-3-糠腈，将其经用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱的急骤层析法(二氧化硅)部分纯化。这产生产物与2-羟基-4′-氟乙酰苯(0.60g)的3.5∶1的混合物，其不经进一步纯化而被使用。实施例9至14按照与实施例8中相同的方法制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例153-氰基-4-(4-氟苯基)-2-呋喃基亚氨基甲酸乙酯用乙酸酐(0.65ml)处理2-氨基-4-(4-氟苯基)-3-糠腈(0.27g，1.36mmol)和原甲酸三乙酯(0.95ml)的搅拌混合物，然后在回流下加热4小时。然后，在真空中去除溶剂，产生为褐色固体的3-氰基-4-(4-氟苯基)-2-呋喃基亚氨基甲酸乙酯(0.35g)，其不经进一步纯化而被使用。实施例16至20
按照与实施例15中相同的方法制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例215-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺将在乙醇(3.5ml)中的粗3-氰基-4-(4-氟苯基)-2-呋喃基亚氨基甲酸乙酯(0.35g，1.36mmol)和吡啶-2-基-甲胺(0.16ml，1.50mmol)的搅拌反应混合物在回流下加热4小时。将形成的混合物冷却至环境温度，并且在真空中去除溶剂。将残余物经用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生为白色固体的5-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.15g)，熔点为162℃-164℃。实施例22至26按照与实施例21中相同的方法制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例27
5-苯基-1H-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二硫酮将在1-丁醇(25ml)中的2-氨基-4-苯基-呋喃-3-腈(5.0g，0.027mol)和乙基黄原酸钾(4.5g，0.027mol)的搅拌混合物在110℃加热2小时。冷却至环境温度以后，将固体过滤掉，用少量1-丁醇洗涤，并溶解在水中(100ml)。然后，用冰醋酸酸化该溶液，产生浅褐色沉淀物。将其过滤掉，用水洗，并在真空中干燥，产生粗5-苯基-1H-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二硫酮(3.0g)，其不经进一步纯化而被使用。实施例28至29按照与实施例27中相同的方法制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例302，4-二-甲磺酰(methylsulfanyl)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶将在乙醇中(100ml)的5-苯基-1H-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二硫酮(3.0g，0.012mol)和在水(25ml)中的氢氧化钾(1.4g，0.024mol)的搅拌混合物用碘代甲烷(3.6g，1.6ml，0.025mol)处理。在环境温度下3小时之后，将混合物用水(250ml)稀释，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶剂，产生粗2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶，将其经用二氯甲烷洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生褐色固体(3.0g)。实施例31至32按照与实施例30中相同的途径制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例33
2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶将在冰醋酸(15ml)中的2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶(1.5g，5.21mmol)的搅拌悬浮液用过氧化氢(3.6ml 27.5％水溶液，33.3mmol)处理。在环境温度下2小时之后，加热混合物，以获得均匀溶液，然后在环境温度下搅拌18小时。然后，将混合物用水(50ml)稀释，并且用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的萃取液用焦亚硫酸钠的水溶液(2×50ml)洗涤，之后用饱和含水碳酸氢钠(50ml)洗，然后进行干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，产生粗2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶，将其经用乙酸乙酯洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生白色固体(0.5g)。实施例34至35按照与实施例33中相同的途径制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例36(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺将在2-丙醇(5ml)中的2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶(54mg，0.153mmol)、三乙胺(17mg，0.168mmol)和2-(氨甲基)吡啶(18mg，0.168mmol)的混合物加热，以获得溶液，并在环境温度下搅拌2.5小时。然后，加入水(50ml)，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取混合物。干燥合并的萃取液(MgSO4)，并在真空中去除溶剂，产生粗(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺，将其通过用40°-60℃石油醚然后用乙酸乙酯洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生白色固体(17mg)，熔点为171-173℃。实施例37至40按照与实施例36中相同的途径制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例41N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺将(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺(50mg，0.132mmol)、三乙胺(1 5mg，0.145mmol)和2-甲氧基乙胺(10mg，0.197mmol)在乙醇(1ml)中的搅拌混合物利用微波照射在180℃下加热30分钟。将所形成的溶液用水(30ml)稀释，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶剂，产生粗N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，将其通过用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷(2∶1)洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生白色固体(26mg)，熔点为96-98℃。实施例42至45按照与实施例41中相同的途径制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例46N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧-2，4-二胺用二甲胺饱和乙醇(1ml)，并加入(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺(50mg，0.132mmol)。然后，搅拌混合物，并通过微波照射在250psi的压力下加热30分钟，温度达到最大138℃。然后，用水(50ml)稀释所形成的溶液，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，并在真空中将溶剂去除，产生粗N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，将其通过用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生白色固体(19mg)，熔点为108-110℃。实施例47至50按照与实施例45中相同的途径制备下面所列举的化合物，使用适当的原料。 实施例51[2-(2-甲氧乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲胺用60％氢化钠(10mg)处理搅拌的2-甲氧基乙醇(1ml)，10分钟之后用(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺(50mg，0.132mmol)处理，并通过微波照射在150℃加热30分钟。然后，用水(50ml)稀释所形成的溶液，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，并在真空中将溶剂去除，产生粗[2-(2-甲氧乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲胺，将其经用40°-60℃石油醚，然后用40°-60℃石油醚和乙酸乙酯(1∶1)洗脱的急骤层析法(二氧化硅)纯化，产生白色固体(30mg)，熔点为97-99℃。实施例523-[(3-氰基-4-苯基-2-呋喃基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯将丙二酸乙酯酰氯(Ethyl malonyl chloride)(3.8ml，29.89mmol)逐滴加入在THF(30ml)中的2-氨基-4-苯基-3-糠腈(5g，27.17mmol)和三乙胺(4.2ml，29.89mmol)的溶液中，在氮下使温度保持在5℃以下。其被允许加热至室温并搅拌2hr。用水稀释反应混合物，并用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗，并经MgSO4干燥。在减压下过滤溶液并去除溶剂。将残余物通过使用DCM的柱色谱法进行纯化，分离橙色油(3.7g，46％)。实施例53(4-氧代-5-苯基-3，4-二氢呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯将3-[(3-氰基-4-苯基-2-呋喃基)氨基]-3-氧代丙酸酯(1.2g，4.2mmol)加入在二烷(20ml)中的4M盐酸的溶液中，并加热至回流，同时搅拌2hr。将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠溶液中。水相用DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下过滤溶液并去除溶剂。将残余物通过使用DCM的柱色谱法进行纯化，产生褐色固体(0.925g)。实施例54(4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯将(4-氧代-5-苯基-3，4-二氢呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯(827mg，2.79mmol)加入磷酰氯(13ml，139.5mmol)和二乙基苯胺(4.4ml，27.8mmol)的溶液中，加热至65℃，并搅拌2.5hr。在减压下去除磷酰氯，并将残余物用DCM稀释。将有机层用水洗两次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，最后用盐水洗。将溶液经MgSO4干燥，并过滤。在减压下去除溶剂，并将残余物通过柱色谱法(20-100％DCM/40°-60°汽油)纯化，产生橙色油(100mg)。实施例55
{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酸乙酯将2-氨甲基吡啶(36mL，0.347mmol)加入在乙醇(5ml)中的(4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.316mmol)和三乙胺(48mL，0.347mmol)的溶液中，并加热至回流4hr。冷却反应混合物，并用水稀释。将含水混合物用DCM萃取三次。合并有机相，并用盐水洗，然后经MgSO4干燥。使用减压去除溶剂，利用柱色谱法(0-10％乙酸乙酯/DCM)纯化残余物，产生红色油(10mg)。实施例56所述化合物的分析数据被总结在下面的表中 实施例57Kv1.5自动膜片电生理学(Autopatch Electrophysiology)用人Kv1.5的cDNA稳定转染的细胞(在pEF6::VA-His-TOPO中)被培养在用10％胎牛血清(FCS)、20μl/ml青霉素(5000U/ml)、链霉素(5000μg/ml)、10μl/ml[100x]谷氨酰胺和杀稻瘟素(7.5μg/ml)补充的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM)α中。外部浴液含有(以mM计)150 NaCl、10 KCl、100葡萄糖酸钾、3MgCl2、1CaCl2、10HEPES，pH7.4。补片吸管(Patch pipette)被充满下列组分的电极溶液(以mM计)160KCl、0.5MgCl2、10HEPES、1EGTA，用KOH使pH为7.4。将化合物溶解在DMSO(100％)中，并在1μM的浓度下在外部浴中制成。所有试验在室温(22-24℃)下进行。将密度为100,000个细胞/ml的细胞悬液(10ml)等分到15ml离心管中，并在使用前转移到温育箱(37℃，5％CO2)中大约1小时。60分钟温育之后，取出管，并在1000rpm于室温下离心4分钟。然后，去掉9.5ml上清液，留下位于管底部的细胞沉淀。然后，使用100μl冷的(4℃)、过滤的(0.22μm)、0.2％BSA/浴液(0.02g BSA/10ml浴液)的溶液，将沉淀再悬浮。轻轻地手动搅动管的底部，直到溶液与细胞变混浊为止。然后将100μl细胞再悬浮溶液贮存在4℃(使用Peltier型温度控制仪)下的试验台上，直到使用为止。将一截玻璃毛细管(1B150F-4，WPI)浸入细胞悬液中，使得～3cm的流体柱被毛细管作用吸住。Ag/AgCl丝也被放入毛细管的未浸渍端。然后干燥毛细管的充满溶液的端部外部，并将毛细管装载到AutoPatchTM中。使用DMZ吸管拉制仪(Zeitz Instruments)，拉制硼硅酸盐玻璃补片吸管(来自1.5mm OD、薄壁丝状的GC150-TF玻璃毛细管，Harvard)，并使用内吸管溶液回填，要注意，不能有气泡留在吸管的尖端或吸管体内。补片吸管一般具有2.3-3.5MΩ的电阻。一旦被填充，吸管尖和管体(～15mm)被浸入Sigmacote(Sigma)中。然后将记录吸管装载到AutoPatchTM中。由操作员启动自动膜片钳，但是其后如果预定条件和标准满足的话，AutoPatch.exe继续试验。进行全细胞膜片钳记录，使用的是AutoPatchTM装配，其组合EPC9放大器(HEKA，德国)，在Pulse软件(v8.54，HEKA，德国)、具有2个变换器的运动控制器(Newport，英国)、阀控制器(VFl)和c-水平抽吸装置的控制下，这些都处于室温(22-24℃)。该设备完全在AutoPatch.exe的控制下，并且只有在需要补充药物储槽或需要阻止由于技术错误所致的细胞损失时，可进行操作员介入。忽略试验中R序列为18MΩ以上的细胞。在灌注和药物施用之前的定性阶段确保所观测到的电流满足试验的标准。仅有具有IK＞500pA的那些细胞被用于试验。在1.8-2ml/分钟的流速下，用外部溶液连续地灌注细胞。灌注室具有80-85μl的使用容积，并允许迅速的交换药物溶液。通过AutoPatchTM软件，进行化合物施用期间的hKv1.5电流的联机分析。如下进行电生理学电压阶跃(voltage-step)方案和数据分析。数据在5kHz下被取样，并且用2.5kHz的-3dB带宽过滤。细胞被保持在-80mV的电压下。在0mV、每隔5s的期间，电流在1000ms内被激发至一个电压台阶。利用Pulsefit软件(v8.54，HEKA，德国)分析电流，其中总电荷在整个电压阶跃期间被测量。利用Igor Pro(WaveMetrics)产生所有其他绘图。在此所述的代表化合物的Kv1.5通道电生理学数据被提供在下面的表中。
缩写Kv(ur)心超速延迟整流(Cardiac Ultrarapid Delayed Rectifier)CHO中国仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovary Cells)DMEM Dulbecco′s Modified Eagle培养基FCS胎牛血清EBSS Earls平衡盐溶液WCPC 全细胞膜片钳(Whole-cell Patch-Clamp)参考文献Herbert，“General principles of the structure of ion channels”，Am.J.Med，104，87-98，1998.
Armstrong和Hille，“Voltage-gated ion channels and electricalexcitability”，Neuron，20，371-380，1998.
Gutman GA，Chandy KG, Adelman JP，Aiyar J，Bayliss DA，ClaphamDE，Covarriubias M，Desir GV，Furuichi K，Ganetzky B，Garcia ML，Grissmer S，Jan LY，Karschin A，Kim D，Kuperschmidt S，Kurachi Y，Lazdunski M，Lesage F，Lester HA，McKinnon D，Nichols CG，O′Kelly I，Robbins J，Robertson GA，Rudy B，Sanguinetti M，Seino S，Stuehmer W，Tamkun MM，Vandenberg CA，Wei A，Wulff H，Wymore RS InternationalUnion of Pharmacology.XLI.Compendium of voltage-gated ion channelspotassium channels.Pharmacol Rev.2003 Dec；55(4)583-6.
Shieh等“Potassium channelsmolecular defects，diseases，andtherapeutic opportunities”，Pharmacol Rev，52(4)，557-594，2000.
Ford等“Potassium ChannelsGene Family，Therapeutic Relevance，High-Throughput Screening Technologies and Drug Discovery”，ProgDrug Res，58，133-168，2002.
Marban“Cardiac channelopalthies”，Nature，415，213-218，213-218，2002.
Brendel和Peukert‘Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatmentof Atrial Arrhythmias′，Expert Opinion in Therapeutic Patents，12(11)，1589-1598(2002).
Wang等，“Sustained depolarization-induced outward current inhuman atrial myocytes.Evidence for a novel delayed rectifier K+currentsimilar to Kv1.5 cloned channel currents”，Circ Res，73，1061-1076，1993.
Fedida等，“Identity of a novel delayed rectifier current from humanheart with a cloned K+channel current”，Circ Res，73，210-216，1993.
Feng等，“Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kv1.5mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+current incultured adult human atrial myocytes”，Circ Res，80，572-579，1997.
Amos等，“Differences between outward currents of human atrial andsubepicardial ventricular myocytes”，J Physiol，491，31-50，1996.
Li等，“Evidence for two components of delayed rectifier K+currentin human ventricular myocytes”，Circ Res，78，689-696，1996.
Nattel，‘Therapeutic implications of atrial fibrillation mechanismscan mechanistic insights be used to improve AF management？’Cardiovascular Research，Volume 54，Issue 2，347-360，2002.
Courtemanche等，“Ionic targets for drug therapy and atrialfibrillation-induced electrical remodelinginsights from a mathematicalmodel”，Cardiovasc Res，42(2)，477-489，1999.
Nattel等，“Cardiac ultrarapid delayed rectifiersa novel potassiumcurrent family of functional similarity and molecular diversity”，CellPhysiol Biochem，9(4-5)，217-226，1999.
Knobloch K，Brendel J，Peukert S，Rosenstein B，Busch AE，Wirth KJ.Electrophysiological and antiarrhythmic effects of the novel I(Kur)channel blockers，S9947 and S20951，on left vs.right pig atrium in vivo incomparison with the I(Kr)blockers dofetilide，azimilide，d，l-sotalol andibutilide.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2002 Nov；366(5)482-7.
Wirth KJ，Paehler T，Rosenstein B，Knobloch K，Maier T，Frenzel J，Brendel J，Busch AE，Bleich M. Atrial effects of the novelK(+)-channel-blocker AVEO118 in anesthetized pigs.Cardiovasc Res.Nov1；60(2)298-306，2003.
Colatsky等，“Channel specificity in antiarrhythmic drug action.Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing andaggravating cardiac arrhythmias”，Circulation，82(6)，2235-2242，1990.
Feng等，“Effects of class III antiarrhythmic drugs on transientoutward and ultra-rapid delayed rectifier currents in human atrialmyocytes”，JPharmacol Exp Ther，281(1)，384-392，1997.
Wang等，“Effects of flecainide，quinidine，and 4-aminopyridine ontransient outward and ultrarapid delayed rectifier currents in human atrialmyocytes”，J Pharmacol，272(1)，184-196，1995.
Malayev等，“Mechanism of clofilium block of the human Kv1.5delayed rectifier potassium channel”，Mol Pharmaco，147(1)，198-205，1995.
Godreau等，“Mechanisms of action of antiarrhythmic agentbertosamil on hKv1.5 channels and outward potassium current in humanatrial myocytes”，J Pharmacol Exp Ther 300(2)，612-620，2002.
Matsuda等，“Inhibition by a novel anti-arrhythmic agent，NIP-142，ofcloned human cardiac K+channel Kv1.5 current”，Life Sci，68，2017-2024，2001.
Bachmann等，“Characterization of a novel Kv1.5 channel blocker inXenopus oocytes，CHO cells，human and rat cardiomyocytes”，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol，364(5)，472-478，2001.
Peukert S，Brendel J，Pirard B，Bruggemann A，BelowP，KleemannHW，Hemmerle H，Schmidt W.Identitication，synthesis，and activity ofnovel blockers of the voltage-gated potassium channel Kv1.5.J MedChem.Feb 13；46(4)486-98，2003.
Xu & Xu，“The expression of arrhythmic related genes on Xenopusoocytes for evaluation of class III antiarrhythmic drugs from ocean activematerial”，Yi Chuan Xue Bao，27(3)，195-201，2000.
Antonov等，Synthesis of heterocyclic compounds based on adductsof polyhaloalkanes with unsaturated systems.6.Transformations of thetrichloroethyl group in 2-methyl-3-(2，2，2-trichloroethyl)-4-(R-amino)furo[2，3-d]pyrimidines，their isomers and some of their precursors.KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii(1994)，(4)，450-6.
Belenkii等，Synthesis of heterocycles based on products of additionof polyhaloalkanes to unsaturated systems. 4.Synthesis of substitutedfuro[2，3-d]pyrimidines.Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1993)，(1)，124-9.
权利要求
1.式(I)的化合物 其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、-CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以共同构成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的杂原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、链烯基或环烷基；或其药物学可接受的盐。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O、NR6，R6是H，n是1或2，以及Y是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
3.如权利要求2中所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，以及Y是芳基或杂芳基。
4.如权利要求1至3的任一项中所述的化合物，其中Y是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.如权利要求1至4的任一项中所述的化合物，其中Y是任选取代的苯基、任选取代的呋喃-2-基或任选取代的吡啶-2-基。
6.如权利要求1中所述的化合物，其为5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、6-甲基-5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、(2-吗啉-4-基-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺、2-((2-羟乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、2-((2-羟乙基)-{5-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-1，3-丙二醇、N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、N2，N2-二甲基-N4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺或[2-(2-甲氧乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2基甲胺。
7.用于制备如权利要求1至6的任一项中所述的化合物的方法，包括(i)使式II的化合物与合适的亲核体X-L-Y反应，任选地在溶剂和碱存在下，以及任选地在高温下或伴随微波照射；或 (ii)通过2-甲磺酰取代基的置换，使式VI的化合物与合适的亲核种类反应；或 (iii)通过4-氯取代基的置换，使式X的化合物与合适的亲核种类反应。
8.药物组合物，其包括如权利要求1至6的任一项中所述的至少一种化合物和任选地包括一种或多种赋形剂、稀释剂和/或载体。
9.如权利要求1至6的任一项中所述的化合物，或者，包含所述化合物的用于医学的药物组合物。
10.一种治疗或预防需要钾通道抑制的疾病的方法，包括给予受体有效量的如权利要求1至6的任一项中所述的至少一种化合物或如权利要求8中所述的药物组合物。
11.如权利要求10中所述的方法，其中所述疾病是心律失常。
12.如权利要求1至6的任一项中所述的化合物在用于钾通道抑制的药物的制造中的用途。
13.如权利要求12中所述的用途，其中所述药物用于心律失常的治疗或预防。
全文摘要
式(I)的化合物，其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、－CO
文档编号A61K31/519GK1964978SQ200580018876
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月10日 优先权日2004年6月10日
发明者J·福特, N·J·帕尔默, J·F·阿瑟奥, D·J·玛奇 申请人:润生开发有限公司