Hiv整合酶抑制剂的制作方法

专利名称：Hiv整合酶抑制剂的制作方法
本申请要求于2004年6月9日提交的U.S.临时申请60/578,170的优先权，本文将其公开内容全文引用作为参考。
发明领域 本发明涉及某些二环吡唑化合物。本发明化合物及其可药用盐是HIV整合酶抑制剂，并且可用于预防或治疗HIV感染和用于治疗AIDS、延迟AIDS的发作或预防AIDS。

背景技术：
称为人类免疫缺陷病毒(HIV)，特别是称为HIV型-1(HIV-1)病毒和HIV型-2(HIV-2)病毒株的逆转录病毒与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病在病原学上有联系。HIV血清反应阳性的个体最初是无症状的，但一般发展为AIDS相关并发症(ARC)，继之发展为AIDS。被感染的个体表现出严重的免疫抑制，所述免疫抑制使得他们非常易于衰弱并最终导致致命的机会感染。逆转录病毒复制的共同特征是，通过病毒编码的整合酶将前病毒DNA插入到宿主细胞基因组内，这是在人T-淋巴细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。据信整合酶在三个步骤中介导整合稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的装配；从线性前病毒DNA的3’-末端切割两个核苷酸；在于宿主靶位点所做的交错切口共价连接前病毒DNA的3’OH凹陷末端。过程中的第四个步骤，所得缺口的修复合成，可以由细胞酶来完成。
HIV的核苷酸测序显示在一个开放读框中存在pol基因[Ratner等人，Nature 1985，313277]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh等人，EMBOJ。1985，41267；Power等人，Science 1986，2311567；Pearl等人，Nature 1987，329351]。已经证明所有三种酶对于HIV的复制都是必需的。
已经知道作为HIV复制抑制剂的某些抗病毒化合物在AIDS和类似疾病的治疗中是有效的活性剂，所述抗病毒化合物包括逆转录酶抑制挤例如叠氮胸苷(AZT)和依法韦林以及蛋白酶抑制剂例如茚地那韦和萘非那韦。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制，是在HIV感染的细胞中抑制由体外重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明的特别优点是对HIV整合酶和HIV复制的高度特异性抑制。
下列参考文献是有意义的背景材料 US6380249、US6306891和US6262055公开了用作HIV整合酶抑制剂的2，4--二氧代丁酸和酸酯。
WO01/00578公开了用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳族或杂芳族取代的)-3-(杂芳族取代的)-1，3-丙二酮化合物。
US2003/0055071(相当于WO02/30930)、WO02/30426和WO02/55079公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰胺化合物。
WO02/036734公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的氮杂和多氮杂萘基酮化合物。
WO03/016275公开了一些具有整合酶抑制活性的化合物。
WO03/35076公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物，WO03/35077公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物。
WO03/062204公开了一些用作HIV整合酶抑制剂的羟基二氮杂萘二酮甲酰胺化合物。
WO2004/004657公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的羟基吡咯衍生物。
WO2004/024078公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些二羟基吡啶并吡嗪-1，6-二酮。
WO 2004/035576和WO 2004/035577公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的三环化合物。
WO 2004/047725(2003年9月10日提交的国际申请PCT/US03/28363)公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些8-羟基-1-氧代-四氢吡咯并吡嗪化合物。
发明概述 本发明涉及(i)3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺及其2-甲酸酯和四氢吡唑并二氮杂_类似物和(ii)(i)的噁嗪和氧氮杂_类似物。这些化合物及其可药用盐可用于抑制HIV整合酶，预防HIV感染、治疗HIV感染和预防、治疗AIDS以及延迟AIDS发作，所述化合物以化合物或其可药用盐的形式使用，或者作为药物组合物的组分使用，并且与或不与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。更特别地，本发明包括式I化合物及其可药用盐。
更特别地，本发明包括式I化合物及其可药用盐
其中 Z是O或N(R8)； R1和R2各自独立地是 (1)H， (2)C1-6烷基， (3)C1-6卤代烷基， (4)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2， -N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (5)CycA， (6)AryA， (7)HetA，或 (8)被CycA、AryA或HetA取代的C1-6烷基；R3、R4、R5和R6定义如下 (A)R3、R4、R5和R6各自独立地是 (1)H， (2)C1-6烷基， (3)C1-6卤代烷基， (4)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6，卤代烷基、-CN，-NO2， -N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (5)C(O)N(RC)RD， (6)CycA， (7)AryA， (8)HetA，或 (9)被CycA、AryA或HetA取代的C1-6烷基；或者 (B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或 (C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB；并且R3和R6都是不存在的或者各自独立地如上面部分(A)中所定义； R7是 (1)OH， (2)O-C1-6烷基， (3)O-CycA， (4)O-C1-6亚烷基-CycA， (5)O-C1-6亚烷基-AryA， (6)O-C1-6亚烷基-HetA，或 (7)N(RU)RV； R8是 (1)H， (2)C1-6烷基， (3)C1-6卤代烷基， (4)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2， -N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA。-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (5)CycA，或 (6)被CycA、AryA或HetA取代的C1-6烷基； n是等于0或1的整数； 每一个RA独立地是-H或-C1-6烷基； 每一个RB独立地是-H或-C1-6烷基； RC和RD各自独立地是-H或-C1-6烷基；或者RC和RD与其连接的N原子一起形成3-8元饱和环，所述环包含(i)与其连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；其中所述环被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB；RU和RV各自独立地是 (i)H， (ii)C1-6烷基， (iii)C1-6卤代烷基， (iV)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2， -N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (V)CycA， (Vi)HetC，或 (Vii)被CycA、AryA、HetA或HetC取代的C1-6烷基，条件是 HetC中的连接到烷基上的原子不是N原子；或RU和RV与其连接的N原子一起形成3-8饱和环，所述环含有(i)与其连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选含有1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；其中饱和环任选与苯环稠合，并且该任选稠合的饱和环 (i)任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB，且 (ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代CycA、AryA、HetA、HetC或C1-6烷基，所述C1-6烷基被CycA、AryA、HetA或HetC取代； 每一个CycA独立地是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基 (i)任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，且 (ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代 (1)AryB， (2)HetB， (3)CycB，或 (4)被CycB、AryB或HetB取代的C1-6烷基； 每一个AryA独立地是芳基，所述芳基 (i)任选被1-5个各自独立地是下列基团的取代基取代 (1)任选被下列基团取代的-C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C(O)N(RA)RB，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(O)RB-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RA)RB，-OC(O)N(RA)RB-N(RA)C(O)N(RA)RB，或-N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB， (2)-O-C1-6烷基， (3)-C1-6卤代烷基， (4)-O-C1-6卤代烷基， (5)-OH， (6)卤素， (7)-CN， (8)-NO2 (9)-N(RA)RB， (10)-C(O)N(RA)RB， (11)-C(O)RA (12)-CO2RA， (13)-SRA， (14)-S(＝O)RA， (15)-SO2RA (16)-SO2N(RA)RB， (17)-N(RA)SO2RB， (18)-N(RA)SO2N(RA)RB， (19)-N(RA)C(O)RB， (20)-N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或 (21)-N(RA)CO2RB，并且 (ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代 (1)AryB， (2)HetB， (3)CycB， (4)被CycB、AryB或HetB取代的-C1-6烷基， (5)-C(O)N(RA)-CycB或 (6)-C(O)O-CycB； 每一个HetA独立地是杂芳基，所述杂芳基 (i)任选被1-5个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代基或-OH；并且 (ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代AryB、HetB、CycB或-C1-6烷基，所述-C1-6烷基被AryB、HetB或CycB取代； 每一个AryB独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地是上面AryA定义的部分(i)中所定义的取代基(1)-(21)中的任何一个取代基； 每一个HetB独立地是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元芳杂环，其中所述杂芳环任选被1-4个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基或羟基； 每一个CycB独立地是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基； HetC是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其中所述杂环任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基或氧代基； 每一个芳基独立地是(i)苯基或(ii)9或10元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳族环；并且 每一个杂芳基独立地是(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每一个N任选是氧化物形式，或(ii)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元二环稠合环系，其中一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选呈氧化物形式，并且不是芳环的环中的每一个S任选是S(O)或S(O)2。
本发明还包括含有式I化合物的药物组合物以及制备这样的药物组合物的方法。本发明还包括治疗AIDS的方法，延迟AIDS发作的方法，预防AIDS的方法，预防HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征可从后面的描述、实施例和所附权利要求书中将得到进一步描述，或者从中显而易见地看出。
发明详述 本发明包括上述式I的二环吡唑化合物。这些化合物及其可药用盐抑制HIV整合酶并抑制HIV(例如HIV-1)复制。本发明的第一个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中各AryA独立地是芳基。所述芳基是 (i)任选被1-5个取代基取代，所述取代基中的任何一个取代基独立地是上面本发明概述中所述的AryA的定义部分(i)中的取代基(1)-(21)中的任何一个取代基，并且 (ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代 (1)AryB， (2)HetB， (3)CycB，或 (4)被CycB、AryB或HetB取代的-C1-6烷基；并且所有其它变化如本发明概述中所定义。
本发明的第二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)被下列基团取代的C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (4)CycA， (5)AryA， (6)HetA，或 (7)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基；并且所有其它变化如最初所定义(即如本发明概述中所定义)或者如第一个实施方案中所定义。
本发明的第三个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2中的一个是H或C1-4烷基；并且R1和R2中的另外一个是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)被下列基团取代的C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (4)CycA， (5)AryA， (6)HetA，或 (7)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基；并且所有其它变化如最初所定义或者如第一个实施方案中所定义。
本发明的第四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2中的一个是H或C1-4烷基；并且R1和R2中的另外一个是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基， (4)CycA，AryA，或HetA， (5)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或 (6)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA； 并且所有其它变化如最初所定义或者如第一个实施方案中所定义。
本发明的第五个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地是H或C1-4烷基；并且所有其它变化如最初所定义或者如第一个实施方案中所定义。
本发明的第六个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2都是H；并且所有其它变化如最初所定义或者如第一个实施方案中所定义。
本发明的第七个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R3。R4、R5和R6定义如下 (A)R3、R4、R5和R6各自独立地是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)被下列基团取代的C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB-N(RA)CO2RB，-N(RA)C(O)N(RC)RD或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (4)C(O)N(RC)RD， (5)CycA， (6)AryA， (7)HetA，或 (8)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基； (B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或者 (C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成5-7元饱和或不饱和碳环，所述碳环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基、-OH或-O-C1-4烷基的取代基取代；并且R3和R6两个都不存在或各自独立地如上面部分(A)中所定义； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。部分(C)和本文别处中的术语“R3和R6两个都不存在”理解为意指在化合物中没有与R3和R6相当的取代基，并且由缺少这些取代基导致的自由价，通过在由R4和R5形成的环(例如当R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环时)中存在不饱和而得到满足。
本发明的第八个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R3、R4、R5和R6定义如下 (A)R3和R6各自独立地是H或C1-4烷基；并且R4和R5各自独立地是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)C(O)N(RC)RD， (4)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基， (5)CycA，AryA，或HetA， (6)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或 (7)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA； (B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或 (C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基、-OH或-O-C1-4烷基的取代基取代；并且R3和R6两个都不存在； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第九个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R3。R4、R5和R6定义如下 (A)R3和R6各自独立地是H或C1-4烷基；R4和R5中的一个是H或C1-4烷基，而R4和R5中的另外一个是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)C(O)N(RC)RD， (4)(CH2)1-3-N(RC)RD或(CH2)1-3-C(O)N(RC)RD， (5)CycA，AryA，或HetA，或 (6)CH2-CycA，CH2-AryA，或CH2-HetA； (B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或 (C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基、-OH或-O-C1-4烷基的取代基取代；并且R3和R6两个都不存在； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R3。R4、R5和R6定义如下 (A)R3是HR4是H或甲基；R6是H或甲基；并且R5是(CH2)1-2NH(C1-3烷基)，(CH2)1-2N(C1-3烷基)2，


C(O)NH2，C(O)NH(C1-3烷基)，C(O)N(C1-3烷基)2
任选被1或2个独立地选自卤素和CN的取代基取代的苯基、苄基或选自下列的杂芳环吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个各自独立地是甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基取代； (B)R4和R5各自如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或 (C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环；并且R3和R6两个都不存在； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明第十一个实施方案与第十个实施方案相同，只是部分(A)中的R5是H，甲基，(CH2)1-2NH2，(CH2)1-2NH(C1-3烷基)，(CH2)1-2N(C1-3烷基)2，
C(O)NH2， C(O)NH(C1-3烷基)，C(O)N(C1-3烷基)2，

苯基、苄基或选自下列的杂芳环吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。其中所述杂芳环任选被1或2个各自独立地是甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基取代。
本发明的第十二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R5、R4、R5和R6都是H；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十三个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R7是 (1)O-C1-4烷基， (2)O-CycA， (3)O-C1-6亚烷基-CycA， (4)O-C1-6亚烷基-AryA， (5)O-C1-6亚烷基-HetA，或 (6)N(RU)RV； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R7是(1)O-C1-4烷基，或(2)N(RU)RV；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十五个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R8是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)被下列基团取代的C1-4烷基 -N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (4)CycA，或 (5)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十六个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R8是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基， (4)C3-6环烷基， (5)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或 (6)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十七个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R8是 (1)H， (2)C1-4烷基， (3)(CH2)1-3-N(RC)RD或(CH2)1-3-C(O)N(RC)RD， (4)C3-6环烷基，或 (5)CH2-CycA，CH2-AryA，或CH2-HetA； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十八个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中各RA独立地是H或C1-4烷基；每一个RB独立地是H或C1-4烷基；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第十九个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中每一个RA和RB独立地是H或甲基；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第二十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中RC和RD各自独立地是-H或-C1-4烷基；或者RC和RD与其连接的N原子一起形成3-6元饱和环，所述环含有(i)与其连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选另外的独立地选自N、O和S的杂原子；其中所述环任选被1-5个各自独立地是卤素、-C1-4烷基或氧代基的取代基取代；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第二十一个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中RC和RD各自独立地是-H或-C1-4烷基；或者RC和RD与其连接的N原子一起形成
并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。星号＊表示该基团与化合物的其余部分的连接点。
本发明的第二十二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中RU和RV各自独立地是 (i)H， (ii)C1-4烷基， (iii)被下列基团取代的C1-4烷基 -OHO-C1-4烷基，-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD， (iv)CycA， (V)HetC，或 (vi)被CycA、AryA、HetA或HetC取代的C1-4烷基，条件是HetC中的连接到烷基上的原子不是N原子；或者RU和RV与其连接的N原子一起形成4-7元饱和环，所述环含有(i)与其连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选含有另外的独立地选自N、O和S的杂原子；其中所述饱和环任选与苯环稠合，并且所述任选稠合的环饱和环是 (i)任选被1-5个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、- C1-6烷基、-OH、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB，且 (ii)任选被CycA、AryA、HetA、HetC或C1-4烷基取代，所述 C1-4烷基被CycA、AryA、HetA或HetC取代； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第二十三个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中RU是 (i)H， (ii)C1-4烷基， (iii)被下列基团取代的C2-4烷基OH、O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2； RV是 (i)H， (ii)C1-4烷基， (iii)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基， (iv)选自下列的饱和杂环
(V)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或 (vi)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA； 或者RU和RV与其连接的N原子一起形成任选稠合到苯环上的饱和杂环，其中所述任选稠合的杂环选自
其中所述环任选被苯基取代，任选被1或2个-C1-4烷基取代，并且任选被氧代基取代，条件是任选的氧代基取代基连接到饱和杂环中的碳原子上； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第二十四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中RU是 (i)H， (ii)C1-4烷基，或 (iii)(CH2)2-4T，其中T选自OH、O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2； RV是 (i)H， (ii)C1-4烷基， (iii)(CH2)1-3-N(RC)RD或(CH2)1-3-C(O)N(RC)RD， (iv)选自下列的饱和杂环
(v)CH2-CycA，CH2-AryA，或CH2-HetA， 或者RU和RV与其连接的N原子一起形成任选稠合到苯环上的饱和杂环，其中所述任选稠合的杂环选自
其中所述环任选被苯基取代，任选被1或2个-C1-4烷基取代，并且任选被氧代基取代，条件是任选的氧代基取代基连接到饱和杂环中的碳原子上。
本发明的第二十五个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中每一个CycA独立地是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基 (i)任选被1-4个各自独立地是下列基团的取代基取代-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基，且 (ii)任选被AryB、HetB、CycB或C1-4烷基取代，所述C1-4烷基被CycB、AryB或HetB取代； 每一个AryA独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基 (i)任选被1-3个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN，-CO2H，-CO2-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基，-C(O)-NH(C1-4烷基)，-C(O)-N(C1-4烷基)2，-NHC(O)-C1-4烷基，或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基，且 (ii)任选被AryB、HetB、CycB、-C(O)NH-CycB、-C(O)N(C1-4烷基)-CycB或被CycB、AryB或HetB取代的C1-4烷基取代；每一HetA独立地是(i)含有1-3个杂原子的5或6元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中每一个N任选是氧化物的形式，或(ii)含有1-3个杂原子的9或10元二环稠合环系统，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中一个或者或两个所述环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选是氧化物的形式，并且不是芳环的环中的每一个S任选是S(O)或S(O)2；其中杂芳环或二环稠合环系统 (i)任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基或-OH的取代基取代；且 (ii)任选被AryB、HetB、CycB或-C1-4烷基取代，所述C1-4烷基被AryB、HetB或CycB取代； 每一个AryB独立地是任选被1-3个各自独立地是下列基团的取代基取代的苯基卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基； 每一个HetB独立地是含有1-3个杂原子的5或6杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子其中所述杂芳环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基或-OH的取代基取代； 每一个CycB独立地是任选被1-4个各自独立地是-C1-6烷基、-OH或-O-C1-6烷基取代的C3-6环烷基； HetC是含有1-3个杂原子的4-7元饱和杂环，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中所述杂环任选被1-4个各自独立地是-C1-6烷基或氧代基的取代基取代；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第二十六个实施方案与第二十五个实施方案相同，只是每一个AryA独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基 (i)任选被1-3个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基，且 (ii)任选被AryB、HetB、CycB或C1-4烷基所取代，所述C1-4烷基被CycB、AryB或HetB取代。
本发明的第二十七个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中每一个CycA独立地是(C3-6环烷基； 每一个AryA独立地是苯基，所述苯基 (i)任选被1-3个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基，且 (ii)任选被-C(O)NH-C3-6环烷基或-C(O)N(C1-4烷基)-C3-6环烷基取代； 每一个HetA独立地是含有1-3个杂原子的5或6元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中所述环任选稠合到苯环上，并且其中任选稠合的杂芳环任选被1-3个各自独立地是-C1-4烷基或-OH的取代基取代； 并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第二十八个实施方案与第二十七个实施方案相同，只是每一个AryA独立地是被1-3个各自独立地是下列基团的取代基任选取代的苯基卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-N HC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基。
本发明的第二十九个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中n是0；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。可以理解，当n是0时，Z与R3和R4所连接的碳原子形成直接键，由此形成六元环，如下所描述
本发明的第三十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中n是1；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。
本发明的第三十一个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R7是N(RU)RV；；RU是H或C1-6烷基；并且RV是被AryA或HetA取代的C1-6烷基；并且所有其它变化如最初所定义或者如前述任何一个实施方案所定义。在本实施方案的一个方面，RU是H或C1-4烷基，并且RV是被AryA或HetA取代的C1-4烷基。在本实施方案的另一方面，RU是H或C1-4烷基；并且RV是(CH2)1-2-AryA、(CH2)1-2-HetA、CH(CH3)-AryA或CH(CH3)-HetA。下本发明的另一方面，RU是H或CH3；并且RV是(CH2)1-2-AryA或CH(CH3)-AryA。在本发明的还另一方面，RU是H或CH3；并且RV是CH2-AryA。在每一前述方面的特征中，RU是H。
本发明的第一个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中Z是O或N(R8)；R1和R2如第三个实施方案中所定义；R3、R4、R5和R6如第七个实施方案中所定义；R7如第十三个实施方案中所定义；R8如第十五个实施方案中所定义；RA和RB如第十八个实施方案中所定义；RC和RD如第二十个实施方案中所定义；RU和RV如第二十二个实施方案中所定义；CycA、AryA和HetA如第二十五个实施方案中所定义；并且n是0或1的整数。第一个类别的子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中n是0；并且所有其它变化如第一个类别中所定义。第一个类别的另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中n是1；并且所有其它变化如第一个类别中所定义。第一个类别的另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R7是N(RU)RV；RU是H或C1-4烷基；并且RV是被AryA或HetA取代的C1-4烷基；并且所有其它变化如第一个类别或其任何前述子类别中所定义。
本发明的第二个类别及其子类别与第一个类别及其子类别相同，只是CycA、AryA和HetA如第二十六个实施方案中所定义。
本发明的第三个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中Z是O或N(R8)；R1和R2如第四个实施方案中所定义；R3、R4、R5和R6如第八个实施方案中所定义；R7如第十四个实施方案中所定义；R8如第十六个实施方案中所定义；Rc和RD如第二十一个实施方案中所定义；RU和RV如第二十三个实施方案中所定义；CycA、AryA和HetA如第二十七个实施方案中所定义；并且n是0或1的整数。第三个类别的子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中n是0；并且所有其它变化如第三个类别中所定义。第三个类别的另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中n是1；并且所有其它变化如第三个类别中所定义。第三个类别的另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R7是N(RU)RV；RU是H或C1-4烷基；并且RV是(CH2)1-2-AryA。(CH2)1-2-HetA、CH(CH3)-AryA或CH(CH3)-HetA；并且所有其它变化如第三个类别或其任何前述子类别中所定义。
本发明的第四个类别及其子类别与第三个类别及其子类别相同，只是CycA、AryA和HetA如第二十八个实施方案中所定义。
本发明的第五个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中Z是N(R8)；R1和R2各自独立地是H或C1-4烷基；R3、R4、R5和R6如第九个实施方案中所定义；R7如第十四个实施方案中所定义；R8如第十七个实施方案中所定义；RC和RD如第二十一个实施方案中所定义；RU和RV如第二十四个实施方案中所定义；CycA、AryA和HetA如第二十七个实施方案中所定义；并且n是0或1的整数。第五个类别的子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中n是0；并且所有其它变化如第五个类别中所定义。第五个类别的另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中n是1；并且所有其它变化如第五个类别中所定义。第五个类别的另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R7是N(RU)RV；RU是H或C1-4烷基；并且RV是CH2-AryA或CH2-HetA；并且所有其它变化如第五个类别或其任何前述子类别中所定义。
本发明的第六个类别及其子类别与第五个类别及其子类别相同，只是CycA、AryA和HetA如第二十八个实施方案中所定义。
本发明第七个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中Z是N(R8)； R1和R2都是H； R3、R4、R5和R6定义如下 (A)R3是H；R4是H或甲基；R6是H或甲基；并且R5是H，C1-3烷基，(CH2)1-2NH2， (CH2)1-2NH(C1-3烷基)，(CH2)1-2N(C1-3烷基)2，


C(O)NH2，C(O)NH(C1-3烷基)，C(O)N(C1-3烷基)2，
任选被1或2个独立地选自卤素和CN的取代基取代的苯基、苄基或选自下列的杂芳环吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个各自独立地是甲基、乙基、正丙级或异丙基的取代基取代； (B)R4和R5各自如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或者 (C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环；并且R3和R6都不存在；R7是 (1)O-C1-3烷基， (2)NH2， (3)NH(C1-4烷基)， (4)N(C1-4烷基)2， (5)NHCH2C(O)NH(C1-4烷基)， (6)NHCH2C(O)N(C1-4烷基)2， (7)
(8)

任选被苯基取代，
(19)
其中D是OH，NH2，NH(C1-3烷基)，或N(C1-3烷基)2， (20)NH-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，其中苯基 (i)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代。溴、氯、氟、C1-3烷基、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、SO2CH3或SO2CH2CH3，且 (ii)任选被C(O)NH-环丙基或C(O)N(CH3)-环丙基取代，或者 (21)NH-E或N(CH3)-E，其中E是
R8是 (1)H (2)C1-3烷基、

(6)CH2-苯基，其中苯基任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代溴、氯、氟、C1-3烷基、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、SO2CH3或SO2CH2CH3；并且n是0或1的整数。第七个类别的子类别包括其中n是0的化合物及其可药用盐。另一子类别包括其中n是1的化合物及其可药用盐。第七个类别的还另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R7是；(1)N H-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，所述苯基(i)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代溴、氯、氟、C1-3烷基、CF3，C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、SO2CH3或SO2CH2CH3，且(ii)任选被C(O)NH-环丙基或C(O)N(CH3)-环丙基取代，或者(2)NH-E或N(CH3)-E，其中E是
并且所有其它变化如第七个类别或其任何前述子类别中所定义。
第八个类别及其子类别与第七个类别及其子类别相同，只是 部分(A)中的R5是H，甲基，(CH2)1-2NH2，(CH2)1-2NH(C1-3烷基)，(CH2)1-2N(C1-3烷基)2，

C(O)NH2，C(O)NH(C1-3烷基)，C(O)N(C1-3烷基)2

苯基、苄基或选自下列的芳杂环吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述芳杂环任选被1或2个各自独立地是甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基取代；并且 R7的定义中的部分(20)是NH-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，其中苯基任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代溴、氯、氟、C1-3烷基、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、SO2CH3、或SO2CH2CH3。
本发明第九个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中Z是N(R8)； R1和R2都是H； R3是H； R6是H或甲基；或者R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键； R4是H或甲基； R5是氢、甲基、异丙基、
任选被Br或Cl或F或CN取代的苯基、吡啶基、或任选被甲基取代的噻唑基； R7是 (1)OCH3， (2)NH(CH3)， (3)N(CH3)2， (4)NH(CH2CH2CH2CH3)， (5)NHCH2C(O)N(CH3)2，
(7)

任选被苯基取代，
(20)NH-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，所述苯基任选被下列基团取代4-氟、3，4-而氯、2-((甲基氨基)羰基)-4-氟、2-(甲基磺酰基)-4-氟、2-((环丙基氨基)羰基)-4-氟，2-((二甲基氨基)羰基-4-氟、2-((乙基氨基)羰基)-4-氟或2-氨基羰基-4-氟，或者
R8是甲基或对氟苄基；并且n是0或1的整数。第九个类别的子类别包括其中n是0的化合物及其可药用盐。另一子类别包括其中n是1的化合物及其可药用盐。第九个类别的还另一子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R7是NH-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代4-氟、3，4-二氯、2-((甲基氨基)羰基)-4-氟、2-(甲基磺酰基)-4-氟、2-((环丙基氨基)羰基)-4-氟、2-((二甲基氨基)羰基-4-氟、2-((乙基氨基)羰基)-4-氟或2-氨基羰基-4-氟；并且所有其它变化如第九个类别或其任何前述子类别中所定义。
第十个类别及其子类别与第九个类别及其子类别相同，只是 R5是H。甲基

C(O)NH(CH3)，C(O)N(CH3)2，
苯基、吡啶基或任选被甲基取代的噻唑基；并且 R7的定义中的部分(20)是NH-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，所述苯基任选被下列基团取代4-氟，3，4-二氯、2-((甲基氨基)羰基)-4-氟或2-(甲基磺酰基)-4-氟。
本发明的另一个实施方案是选自下面实施例1-49中所述的化合物及其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是最初定义的或在任何前述实施方案、类别、子类别、方面或特征中定义的式I化合物或其可药用盐，其中所述化合物或其盐是“基本上纯的”。本文所用“基本上纯的”意指化合物或其盐，以至少约90wt.％(例如约95wt.％-100wt.％)、优选至少95wt.％(例如约98wt.％-100wt.％)、更优选至少99wt.％而最优选100wt.％的量存在(例如存在于从化学反应或代谢作用中分离的产物中)。可以用标准的分析方法确定化合物和盐的纯度水平。100％纯度的化合物或盐还可以描述为，当用一种或多种标准分析方法测定时没有可检测的杂质。就本发明化合物具有一个或多个不对称中心并且能够出现立体异构体的混合物而论，基本上纯的化合物可以是基本上纯的的立体异构体的混合物或基本上纯的单一非对映体或对映体。
本发明的其它实施方案包括下列 (a)药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物与可药用载体。
(b)药物组合物，其中包括通过将有效量的式I化合物与可药用载体合并(例如混合)而制得的产物。
(c)(a)或(b)的药物组合物，其中所述组合物还包含有效量的选自下列的HIV感染/AIDS治疗/预防剂HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(d)(c)的药物组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自下列的抗病毒剂HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
(e)药物组合，所述组合是(i)式I化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的HIV感染/AIDS治疗/预防剂；其中式I化合物和HIV感染/AIDS治疗/预防剂分别以使得该组合能有效抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，或预防、治疗或延迟AIDS发作的量采用。
(f)(e)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗/预防剂是选自下列的抗病毒剂HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
(g)有此需要的个体中抑制HIV整合酶的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式I化合物。
(h)有此需要的个体中预防或治疗HIV感染的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式I化合物。
(i)(h)的方法，其中将式I化合物与有效量的至少一种选自下列的抗病毒剂联合给药HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
(j)预防、治疗或延迟有此需要的个体中AIDS发作的方法，包括给所述个体施用有效量的式I化合物。
(k)(j)的方法，其中将所述化合物与有效量的至少一种选自的下列的抗病毒剂联合给药HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
(l)抑制有此需要的个体中HIV整合酶的方法，包括给所述个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。
(m)预防或治疗有此需要的个体中HIV感染的方法，包括给所述个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。
(n)预防、治疗或延迟有此需要的个体中AIDS发作的方法，包括给所述个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。
本发明还包括具有以下用途的本发明化合物(i)用于，(ii)作为药物用于，或(iii)用于制备药物，所述药物用于(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS发作。在这些应用中，本发明化合物可任选与一种或多种选自下列的HIV/AIDS治疗/预防剂联合应用HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。
本发明另外的实施方案包括上文(a)-(n)中提出的药物组合物、组合和方法以及在前一段落中提出的用途，其中所用的本发明化合物是一个上述实施方案、方面、类别、子类别或特征的化合物。在所有这些实施方案中，化合物任选以可药用盐形式使用。
本文所用术语“烷基”是指具有指定范围内的碳原子数目的任何直链或支链烷基。因此，例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指己基烷基和戊基烷基的所有异构体，以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。作为另一实例，“C1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语“亚烷基”是指具有规定范围内的碳原子数目的直链或支链亚烷基(即二价烷基，或者“亚烷基”)。因此，例如，“-C1-6亚烷基-”是指任何C1-C6直链或支链亚烷基。就本发明而论，特别有意义的亚烷基的类别是-(CH2)1-6-，特别有意义的子类别包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-(CH2)1-2-和-CH2-。同样有意义的是亚烷基-CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指具有规定范围内的碳原子数目的任何烷的环。以此，例如，“C3-8环烷基”(或者“C3-Cg环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“卤代烷基”是指上面定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素(即F、Cl、Br和/或I)取代。因此，例如，“C1-6卤代烷基”(或“C1-C6卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的上面所定义的C1-C6直链或支链烷基。术语“氟烷基”具有类似的含义，只是卤素取代基限于氟。适宜的氟烷基包括系列(CH2)0-4CF3(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。
出现于官能团定义中的术语“C(O)”(例如“C(O)RA”)是指羰基。出现于官能团定义中的术语“S(O)2”和“SO2”分别是指磺酰基，而术语“S(O)”是指亚磺酰基。
在键末端的符号“＊”和

分别是指官能团或其它化学部分与分子的其余部分连接的位点。
术语“芳基”是指(i)苯基或(ii)其中至少一个环是芳环的9-10元二环稠合碳环系统。适用于本发明的芳基的类别是苯基、萘基和茚基。适宜的芳基的另一类别是苯基和萘基。特别适宜的芳基是苯基。
术语“杂芳基”是指(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每一个N任选是氧化物的形式，或(ii)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元二环稠合环系统，其中或者一个或者两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选是氧化物的形式，并且不是芳环的环中的S任选是S(O)或S(O)2。适宜的杂芳基包括，例如，吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯基(即

)和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即

)。
适用于本发明的杂芳基的类别包括含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5和6元杂芳环，其中每一个N任选是以氧化物的形式，或者(ii)含有1-3个杂原子的9或10元二环稠合环系统，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中或者一个或者两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选是以氧化物的形式，并且不是芳环的环中的每一个S任选是S(O)或S(O)2。适用于本发明的杂芳基的另一个类别包括上述类别中定义的杂芳基，只是杂芳环或二环稠合环系统中的1-3个杂原子独立地选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子(即杂芳基必需含有至少一个N原子)。适宜杂芳基的还另一个类别包括含有1-3杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中各N原子任选是以氧化物的形式。属于所述类别的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。适用于本发明的杂芳基的还另一个类别包括上述类别中所定义的杂芳基，只是5或6元杂芳环中的1-3个杂原子独立地选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子(即杂芳基必需含有至少一个N原子)。
术语“饱和杂环”(或饱和杂环基)是指含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环。适宜的饱和杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基。适用于本发明的饱和杂环的类别包括含有1-3个杂原子的4-7元饱和杂环，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子。
除非在给定的上下文中有清楚的相反含义，本文定义的任何芳基和杂环基(包括杂芳基和饱和杂环基)在任何环原子(即任何碳原子或任何杂原子)上连接到化合物的其余部分，条件是形成稳定的化合物。
除非在给定的上下文中有清楚的相反含义，本文所引用的范围都是内含的。例如所描述的含有“1-4个杂原子”的杂环意指该环含有1、2、3或4个杂原子。还应当理解，在本文中提及的任何范围包括在该范围内的所有亚范围。因此，例如，所描述的含有“1-4个杂原子”的杂环意指包括，作为其方面的，含有下列杂原子的杂环2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子。作为另一个实例，所描述的任选被“1-5个取代基取代”的芳基或杂芳基意指包括，作为其方面的，任选被下列取代基取代的芳基或杂芳基1-4个取代基、1-3个取代基、1-2个取代基、2-5个取代基、2-4个取代基、2-3取代基、3-5个取代基、3-4个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基。
当任何变量(例如RA、RB和HetB)在任何成分或在式I或描绘和描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是被允许的。
被所指定的取代基单取代和多取代(例如，在“任选被1-5个取代基取代......”中)准许至这种一个和多个取代(包括在同一位置上的多个取代)在化学上允许的程度。除非另有说明，否则被所指定的取代基的取代可在环(例如环烷基、芳基或杂芳环)中的任何原子上发生，条件是这样的环取代是化学允许的并且带来稳定的化合物。
除非在上下文中有清楚的相反含义，术语“不饱和环”是指部分或完全不饱和的环，所述环含有一个或多个双键。例如，提到的不饱和6元碳环是指环己烯、环己二烯和苯。
当在不饱和环(例如杂芳环)上允许存在羟基(-OH)取代基并且酮-烯醇互变异构现象是可能的时，应当理解，取代基可能实际上完全或部分地以酮基形式存在，例如羟基吡啶基取代基所举例说明的那样
应当理解，在不饱和环的碳原子上具有羟基取代基的本发明化合物包括其中仅存在羟基的化合物，其中仅存在互变异构酮基形式(即氧代取代基)的化合物，和其中既存在酮基形式又存在烯醇形式的化合物。
“稳定的”化合物是指这样的化合物，其可以被制备和分离，其结构和特征在足以容许使用化合物用于本文所述目的(例如对个体治疗或预防性的给药)的时间内得以保持或者保持基本上不变。
作为选择取代基和取代基模式的结果，一些本发明化合物可具有不对称中心，并且可以以立体异构体混合物、单一非对映体或对映体的形式存在。这些化合物的所有异构形式，无论是分离出来的还是在混合物中，都在本发明范围内。
本领域的普通技术人员应当认识到，本发明化合物能够以互变异构体的形式存在，例如下面
本发明包括所有的单一或以混合物的互变异构体形式。
本发明化合物可用于抑制HIV整合酶，预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，和预防、治疗或延迟随后的病症例如AIDS的发作。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS发作或预防或治疗HIV感染定义为，包括但不限于治疗多种HIV感染的状态AIDS、ARC(AIDS相关并发症)，其是症状性的和非症状性的，以及实际上或可能暴露于HIV。例如，本发明化合物可用于在由于输血、体液交换、叮咬、意外针刺或手术期间暴露于患者血液而被怀疑以前暴露于HIV之后治疗HIV感染。
本发明化合物可用于准备和进行筛选抗病毒化合物的分析实验。例如，本发明化合物可用于分离是更有效的抗病毒化合物的筛选根据的酶突变体。此外，本发明化合物可用于提供例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒剂对HIV整合酶的结合位点。因此，本发明化合物是出于这些目的而销售的市售产品。
本发明化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指具有母化合物的活性，并且在生物学或其它方面没有不利作用(例如，对于其接受者没有毒性以及其它有害作用)的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可通过例如将本发明化合物的溶液与可药用酸例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的溶液混合来形成。当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。而且，当存在酸(-COOH)或醇基团时，可采用可药用酯来修饰化合物的溶解度或水解性质。
关于本发明化合物的术语“给药”及其改变形式(例如“施用”化合物)分别是指给需要治疗的个体提供化合物。当本发明化合物与一种或多种其它活性剂(例如用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂)联合提供时，“给药”及其改变形式应当分别理解为包括同时或依次提供化合物和其他活性剂。
本文所用术语“组合物”包括这样的产品含有特定量的具体组分的产品，以及通过将具体组分以特定量合并而直接或间接形成的任何产品。
“可药用”是表示药物组合物的组分必须彼此相容，并且对其接受者无害。
本文所用术语“个体”是指已经是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“有效量”是指这样的量由研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员正在寻找的在组织、系统、动物或人中引起生物或医疗反应的活性化合物或药物活性剂的量。在一个实施方案中，有效量是用于减轻所治疗疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是用于预防所预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。该术语还包括足以抑制HIV整合酶并由此引起所寻求的反应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当活性化合物(即活性组分)作为盐给药时，所提到的活性组分的量是指游离酸或游离碱形式的化合物的量。
为了抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作，本发明化合物(任选为其盐的形式)可以以使活性剂与试剂作用部分产生接触的任何方式给药。它们可以通过任何常规的可用于药剂结合使用的方法给药，或者以单个治疗剂的形式给药或者以组合治疗剂的形式给药。它们可以单独给药，但是它们一般与根据给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明化合物可以，以含有有效量的化合物和常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式，例如，口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、膜内注射或者输液法)、通过吸入喷雾剂或者直肠给药。适用于口服给药的液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂和酏剂等等)可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且可以使用任何常用的介质，比如水、乙二醇、油和醇等等。适用于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域熟知的方法进行制备并且可以使用以下固体赋形剂，比如淀粉、食糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等等。胃肠外组合物可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且一般使用无菌水作为载体和任选其它成分，比如溶解辅助剂。可注射的液剂可以根据本领域熟知的方法进行制备，其中载体包括食盐水、葡萄糖溶液或者含有盐水和葡萄糖混合物的溶液。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，editedby A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990中提供了其它适于制备本发明药物组合物的方法和适于应用于所述组合物中的成分的描述。
本发明化合物可以以每天约0.001～约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重的剂量给药，可以以单一剂量形式给药或者分为多个剂量给药。口服给药的一个优选剂量范围为每天0.01～500mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。口服给药的另一优选剂量范围为每天约0.1～约100mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。对于口服给药，所述组合物可以以含有1.0～500毫克活性成分，特别是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克症状调节活性成分的片剂或者胶囊形式提供给要进行治疗的患者。对于任何具体的患者，具体的剂量水平和剂量频率都可能不同，这取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、健康状况、性别饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的宿主。
如上所述，本发明还涉及本发明HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种试剂用于治疗HIV感染或者AIDS的用途。例如，不论是在暴露之前期间和/或暴露之后期间，本发明化合物都可以与有效量的一种或多种用于治疗HIV感染或者AIDS的HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗有效地给药，比如公开于WO01/38332表1或者WO02/30930表格中的那些HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗。用于与本发明化合物组合使用的适宜的HIV/AIDS抗病毒剂包括，例如，HIV蛋白酶抑制剂(例如，印地那韦、安他沙那韦、任选与利托那韦一起使用的罗品那韦、沙奎那韦或者那非那韦)、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦、拉米夫定(3TC)、叠氮胸苷(AZT)或者替诺福韦)和非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑或者奈韦拉平)。应当理解，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗的组合并不限于上述物质或者限于WO01/38332和WO02/30930中上述相关表格所列物质，而是在原则上包括与任何可用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。所述HIV/AIDS抗病毒剂以及其它试剂一般以本领域内报道的它们的常规剂量范围和服用方法用于这些组合中，包括，例如，Physicians′Desk Reference，第57版，Thomson PDR，2003中所述的剂量。在这些组合中本发明化合物的剂量范围与以上所述相同。应当理解，也可以使用本发明化合物的可药用盐和/或其它物质的可药用盐(例如硫酸印地那韦)。
本说明书中尤其是方案和实施例中所用的缩写包括如下AcOH＝乙酸；AIDS＝获得性免疫缺陷综合征；ARC＝艾滋病相关综合征；DIEA＝二异丙基乙胺(或Hunig′s碱)；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；ES-MS＝电子喷雾质谱法；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；FT-ICR＝傅里叶变换离子回旋共振(质谱)；HIV＝人免疫缺陷病毒；HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；HRMS＝高分辨率质谱仪；i-PrOH＝异丙醇；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；NMR＝核磁共振；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
本发明化合物根据以下反应方案和实施例或者其变形，使用易于获得的原料、试剂和常规合成方法，可以轻易得到制备。在这些反应中，还可以使用自身对于本领域熟练的技术人员熟知但是在此没有更详细说明的变体。此外，按照以下反应方案和实施例，其它制备本发明化合物的方法对于本领域熟练的技术人员将是显而易见的。除非另有说明，所有的变量都如上所定义。
下面的方案1-8提供制备本发明式I化合物的代表性方法。制备本发明化合物的有用的起始点是吡唑1，其本身可以按照Rodriguez-Franco，等人Tetrahedron 1999，552763-72)中的描述来制备。如方案1中所示，在碱例如碳酸铯存在下，用1，2-二溴乙烷将1中吡唑氮烷基化，形成溴乙基吡唑2。可以用叠氮化物置换2中的溴，得到3。可以用多种方法(例如在Staudinger条件下用三苯基膦和水)把叠氮化物转化为相应的伯胺，然后用相邻酯将伯胺内酰胺化，形成4。可以在碱例如氢化钠的存在下，通过用烷基卤将4的内酰胺氮衍生化，形成5。或者，通过在胺存在下加热溴化物2，可以直接由溴化物2制备5。可以用三种方法将酯5转化为羟基酰胺6。在一个方法中，首先用氢气和催化剂例如披钯碳，通过氢解除去苄基，然后在胺存在下将所得羟基酯加热，获得6。在第二个方法中，用碱例如氢氧化钠水解酯，将活性酯与胺偶联形成相应的酰胺，然后在氢气和催化剂(如披钯碳)存在下通过氢解除去苄基，获得6。第三个方法与第二个方法相同，只是在第三和最后的步骤中，用强酸例如氢溴酸，通过脱烷基化反应除去苄基，获得6。可以用1，3-二溴丙烷代替步骤a中的1，2-二溴乙烷，通过将1烷基化，来制备6的1，4-二氮杂革_类似物。
方案1
a.二溴乙烷，Cs2CO3；b.NaN3；c.Ph3P，H2O；d.R8-X，NaH；e.R8NH2，加热；e.H2，Pd-C； f.RU(RV)NH，加热；g.NaOH；h.EDC，HOBT，RU(RV)NH；i.HBr，HOAc 在方案2显示，可以用α-卤代乙腈或相当的试剂将吡唑1烷基化，获得7。用氢气和催化剂例如以矾土为载体的铑还原7中的腈，获得相应的伯胺，将伯胺进行内酰胺化，形成8。可以在碱例如氢化钠的存在下，将8中的内酰胺氮用烷基卤烷基化，获得9。可以用方案2所简述和方案1正文中所详细描述的三种方法，实现9向羟基酰胺10的转化。
方案2
a.α-卤代腈，Cs26O3；b.H2，Rh-氧化铝；c.NaH，R5-X；d.H2，Pd-C；e RU(RV)NH，加热； f、NaOH；g.RU(RV)NH，EDC，HOBT；h.HBr，HOAc 方案3显示，可以在碱例如碳酸铯存在下，用α-卤代酮或相当的试剂将吡唑1烷基化，获得中间体酮11，可以将其用来制备三种不同类型的化合物。在一个反应顺序中，将11还原胺化获得胺，然后将胺内酰胺化为12。可以用本方案中所简述和方案1正文中所详细描述的三种方法，实现12向羟基酰胺13的转化。在第二个反应顺序中，在胺存在下将11加热，获得烯-内酰胺14。可以用本方案中所简述和方案1正文中所详细描述的三种方法，实现14向羟基酰胺15的转化。在第三个反应顺序中，将酮11用试剂例如硼氢化钠还原，获得醇，然后将醇内酯化为16。可以用本方案所简述和方案1正文中所详细描述的三种方法，实现16向羟基酰胺17的转化。
方案3
a.α-卤代腈，Cs2CO3；b.R8NH2，NaBH3CN，加热；c.H2，Pd-C；d.RU(RV)NH，加热； e.NaOH；f.RU(RV)NH，EDC，HOBT；g.HBr，HOAc；h.R8NH2，加热；i.NaBH4，加热 方案4描述用官能化丙酸酯将吡唑1烷基化，获得18。去掉18的氮上的保护基，获得胺，然后将胺内酰胺化为19。可以在碱例如氢化钠存在下用烷基卤将19中的内酰胺氮烷基化，继之将内酰胺环上的酯选择性皂化，获得酸20。可以用标准的肽偶联方法将20中的酸与胺偶联，然后用本方案中所简述和方案1的正文中所详细描述的三种方法，可以实现所得酰胺向羟基酰胺的21的转化。或者，在碱例如氢化钠存在下，用烷基卤将19中的内酰胺氮烷基化，然后在碱例如氢化钠存在下，用烷基卤将内酰胺环在携带酯基的位置上再进行烷基化。用碱例如氢氧化钠将内酰胺环上的酯选择性皂化，获得酸22。可以用标准的肽偶联方法将22中的酸与胺偶联，然后用本方案所简述和方案1的正文中所详细描述的三种方法，可以实现所得酰胺向羟基酰胺23的转化。
方案4
a.2-甲磺酰氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯，Cs2CO3；b.TFA，然后Et3N，加热； c.NaH，R8-X；d.NaOH；e.NaH，R6-X；f.RC(RD)NH，EDC，HOAT；g.H2，Pd-C；h.RU(RV)NH，加热； i.RU(RV)NH，EDC，HOAT；j.HBr，HOAc 在方案5中，可以用得自方案4的酸20来制备在内酰胺环上携带杂环基的本发明化合物。在一个反应顺序中，用试剂例如草酰氯将20转化为酰氯，通过用重氮烷处理将酰氯转化为α-重氮基酮，然后通过用氯化氢处理将α-重氮基酮转化为α-氯酮24。氯酮24可以用来制备多种杂环。例如24与硫代酰胺衍生物反应获得噻唑25。如本方案中所简述和方案1中所详细描述，可以实现25向羟基酰胺26的转化。或者，通过以下步骤将20转化为硫代酰胺27在标准肽偶联条件下将20与氨偶联以获得伯酰胺，用试剂例如Burgess试剂(甲氧基羰基氨基磺酰基三乙基氢氧化铵内盐)将酰胺脱水以获得腈，然后向腈中加入硫化氢以获得27。27与α-卤代酮反应，获得噻唑28。如本方案所简述和方案1的正文中所详细描述，可以实现28向羟基酰胺29的转化。
方案5
a草酰氯；b.RCHN2；c.HCl；d.R＊C(S)NH2，加热；e.HBr，HOAc；f.RU(RV)NH，加热； g.NaOH；h.RU(RV)NH，EDC，HOBT；i.NH3，EDC，HOBT；j.Burgess试剂；k.H2S，吡啶； 1.RCH(Cl)COR.加热 如方案6所述，可以用得自方案4的酸20制备氨基衍生物。例如，可以将酸20用试剂例如硼烷还原获得醇。醇可以被转化为离去基团例如甲磺酸酯。然后甲磺酸酯可以被胺置换以获得30。或者，可以用试剂例如叠氮化钠置换甲磺酸，获得烷基叠氮。然后用多种条件包括Staudinger条件，用三苯基膦和水，可以将叠氮化物转化为伯胺，获得伯胺产物。然后用羰基化合物和还原剂例如氰基硼氢钠，将胺还原性烷基化，获得30。如本方案所简述和方案1的正文中所详细描述，可以实现30向羟基酰胺31的转化。
方案6
a.BH3；b.CH3SO2Cl，Et3N；c.RC(RD)NH；d.NaN3；e.Ph3P，H2O；f.RCCHO，NaBH3CN；g.H2，Pd-C； h.RU(RV)NH，加热；i.NaOH；j.RU(RV)NH，EDC，HOAT；k.HBr，HOAc 如方案7所述，可以用二甲基肼将二酯吡唑1选择性地转化为单酯单酸32。用标准肽偶联条件，将酸32与氨基醇衍生物偶联，获得酰胺33。用Mitsunobu条件，用试剂例如偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，可以实现33的环合，获得34。如本方案所简述和方案1的正文中所详细描述，可以实现34向羟基酰胺35的转化。
方案7
a.1，1-二甲基肼；b.HN(R8)CH(R3)CH(R5)OH，EDC，HOAT；c.DEAD，Ph3P；d，H2，Pd-C； e.RU(RV)NH.加热；f.NaOH；g.RU(RV)NH，EDC，HOAT；h.HBr，HOAc 如方案8所示，可以在碱例如碳酸铯存在下，通过与2-氟硝基苯衍生物或等价试剂反应，将1中的吡唑氮芳化，获得36。在催化剂例如披钯碳存在下，用氢气还原硝基，继之进行内酰胺化，获得37。在碱例如氢化钠存在下，用烷基卤烷基化37中的内酰胺氮，获得38。如本方案所示和方案1的正文中所详细描述，可以实现38向羟基酰胺的39的转化。
方案8
a.Cs2CO3，2-氟-硝基苯；b.H2，Pd-C，加热；c.NaH，FR8-X；d，H2，Pd-C； e.RU(RV)NH，加热；f.NaOH；g.RU(RV)NH，EDC，HOAT；h.HBr，HOAc 在前面方案中所列述的制备本发明化合物的方法中，各个部分和取代基中的官能团在所使用的反应条件下和/或所使用的试剂存在下可以是敏感的或反应性的。所述敏感性/反应性能够妨碍所需反应的进行，从而降低所需产物的产率或甚至可能阻止所需产物的形成。因此，必须将任何有关分子上的敏感或反应基团予以保护。保护可以用常规保护基来实现，所述保护基例如Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和T.W.Greene &P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，第三版，1999，和第二版，1991中描述的保护基。可以在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去保护基。或者可以在有关反应步骤之后将妨碍基团引入分子。
下列实施例仅是为了举例说明本发明及其实施。这些实施例不应当理解为限制本发明的范围或实质。
实施例1 5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯
步骤14-苄氧基-1-(2-溴乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 向4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(1.0g，3.45mmol)在无水DMF(20mL)内的溶液中加入Cs2CO3(1.35g，4.13mmol)和二溴乙烷(2.27g，12.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后过滤。把滤液真空浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用0-25％EtOAc/己烷进行梯度洗脱。收集适当的级分并浓缩，获得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.45-7.34(m，5H)，5.06(s，2H)，4.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86-3.79(m，sH). 步骤21-(2-叠氮基乙基)-4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 向4-苄氧基-1-(2-溴乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(1.0g，2.52mmol)在DMF内的溶液中加入叠氮化钠。把反应混合物在40℃搅拌过夜，然后用水(100mL)中止。将混合物用EtOAc萃取4次，并将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物，用0-30％ EtOAc/己烷进行梯度洗脱。收集适当的级分并浓缩，获得本标题化合物，为白色固体。ES MS(M+1)=360。
步骤33-苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向1-(2-叠氮基乙基)4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(0.84g，2.34mmol)在无水DMF内的溶液中于0℃加入三苯基膦(0.92g，3.50mmol)。加入水(300μL)，并将反应在90℃加热3天。真空中除去溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化所得白色固体，用0-10％MeOH/CHCl3进行梯度洗脱。收集适当的级分并浓缩，获得油状固体，用甲醇研制该油状固体，获得白色沉淀物。通过真空过滤收集该固体，获得本标题化合物。ES MS(M+1)＝302。
步骤43-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向3-苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)在无水DMF内的溶液中于0℃加入NaH(6mg，0.25mmol，95％在油中的分散液)。一旦气体逸出停止，将混合物用4-氟苄基溴(31μL，0.25mmol)处理并搅拌2小时。通过加入几滴水中止反应。通过在C-18柱上进行反相色谱法来纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％ TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物。ES MS(M+1)＝410。
步骤55-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 将氮气通过3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(37mg，0.09mmol)在MeOH中的溶液。向溶液中加入少量10％披钯碳，并将混合物在氢气氛下搅拌过夜。把反应混合物通过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤滤饼。将所得滤液真空浓缩，获得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.20(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，4.65(s，2H)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.69(t，J＝6.0H，2H)HRMS(FT-ICR)C15H14FN3O4+H＝320.1047；计算值320.1041. 实施例2 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤1溴(苯基)乙腈 向苄基氰(4.93mL，42.7mmol)在CCl4(275mL)内的溶液中加入过氧化二苯甲酰(517mg，2.13mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(9.12g，51.2mmol)。将反应化合物加热至回流，搅拌5小时，并真空浓缩至体积100mL。把溶液在CHCl3和饱和NaHCO3溶液之间分配，并用几批CHCl3萃取水层。把合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，获得黄色油状物。通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-20％EtOAc/己烷进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物，为淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz.d6-DMSO)δ7.61-7.58(m，2H)，7.53-745(m，3H)，6.59(s，1H)。
步骤24-苄氧基-1-[氰基(苯基)甲基]-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 将4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(1.0g，3.45mmol)和溴(苯基)乙腈(810mg，4.13mmol)在无水DMF中的溶液用Cs2CO3(1.46g，4.48mmol)处理，并在室温搅拌3天。在真空中除去溶剂，并把残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取几次，并把合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得残余物，用0-20％EtOAc/己烷进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物，为黄色油状物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.70(s，1H)，7.50-7.45(m，3H)，743-7.29(m，7H5.08(s，2H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)；ES MS(M+1)＝406. 步骤33-苄氧基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向通入氮气的4-苄氧基-1-[氰基(苯基)甲基]-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(1.0g，2.47mmol)在无水MeOH(100mL)内的溶液中加入以矾土为载体的铑(50mg)。然后将混合物用氨气处理5分钟，并在氢气氛下搅拌过夜。把混合物通过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤滤饼。将滤液浓缩，并通过C-18柱反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.28(s，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.40-7.32(m，6H)，6.96-6.93(m，2H)，5.77(s，1H)，5.40-5.27(m，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.59(m，1H)；ES MS(M+1)＝378 步骤43-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸 在惰性气氛下向3-苄氧基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(28mg，0.074mmol)在无水DMF内的溶液中加入氢化钠(3mg，0.111mmol，95％在油中的分散液)。将混合物用碘代甲烷(6μL，0.089mmol)处理，并在室温搅拌1小时。当甲基化完成时，加入几滴水，并将混合物在室温搅拌1小时。通过C-18柱反相色谱法纯化混合物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.90(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.397.31(m，6H)，7.01-7.00(m，2H)，5.80(s，1H)，5.27(dd，J＝11.2，25.2Hz，2H)，4.21(d，J＝4.8hz，1H)4.18(d，J＝4.4Hz，1H)，2.92(s，3H)；ES MS(M+1)＝378 步骤53-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 向3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸(20mg，0.053mmol)在无水DMF内的溶液中，加入HOBT(11mg，0.079mmol)、EDC(15mg，0.079mmol)、Et3N(7μL，0.053mmol)和4-氟苄胺(7μL，0.064mmol)。把反应混合物在室温搅拌1小时。通过C-18柱反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％ TFA)进行梯度系统。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物，为白色固体。ES MS(M+1)＝485。
步骤6N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1、步骤5中所描述的方法，只是反应时间总共为1小时，来氢化本标题化合物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.55(brs，1H)，8.79(t，J＝6.0Hz，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.15-7.10(m，2H)，7.05-7.03(m，2H)，5.74(t，J＝4.0Hz，1H)，4.44-4.32(m，2H)、4.21-4.13(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，2.87(s，3H)；ES MS(M+1)＝395. 步骤7N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的对映体 通过在ChiralPak AD柱上进行手性色谱法，用1∶1 MeOH/EtOH进行等度洗脱，来分离3-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的对映体。较早洗脱下来的对映体具有正旋光信号，而较晚洗脱下来的对映体具有负旋光信号。用类似于实施例1、步骤5所描述的方法，将3-苄氧基-N(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的每一对映体进行氢化，继之通过C-18柱反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。
(+)对映体1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.51(s，1H)，8.80(t，J＝6.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.16-7.12(m，2H)，7.11.7.03(m，2H)，5.74(t,J＝4.0Hz，1H)，4.45-4.32(m，2H)，4.18(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝4.0，13.6Hz1H)，2.87(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C21H19FN4O3+H＝395.1521；计算值395.1514.(-)对映体1H NMR(400MHz。d6-DMSO)δ953(s，1H)，8.81(t，J＝6.0Hz，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.15-7.10(m，2H-)，7.05-7.03(m，2H)5.74(t，J＝4.0Hz，1H)，4.44-4.32(m，2H)，4.18(dd，J＝4.4，13.6Hz，1H)3.79(dd，J＝4.0，13.6H2，1H)，2.87(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C21H19FN4O3+H＝395.1552；计算值395.1514. 实施例3 N-(4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-N-(4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例2、步骤5中所述描述的方法，只是用4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄胺盐酸盐代替4-氟苄胺，由3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38(t，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.24(m，11H)，6.92-6.91(m，2H)，5.78-5.77(m，1H)，5.36(dd，J＝10.8，38.4Hz，2H，4.46(dd，J＝6.0，184Hz，2H)，4.23(dd，J＝4.4，13.6Hz，1H)，3.81(dd，J＝3.2，13.6Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.73(s，3H)；ES MS(M+1)＝542. 步骤2N-(4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1、步骤5中所描述的氢化方法，只是反应时间总共为2小时，由3-苄氧基-N-(4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.51(s，1H)，8.55(t，J＝6.4Hz，1H)，7.40-7.31(m，4H)，7.28-7.23(m，2H)，7.03-7.02(m，2H)，5.75(t，J＝4.4Hz，1H)，4.56-4.42(m，2H)4.18(dd，J＝4.4，13.4Hz，1H)，3.80(dd，J＝4.0，13.4Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.75(d，J＝4.6Hz，3H)；HRMS(FT-ICR)C23H22FN5O4+H＝452.1731；计算值452.1729. 实施例4 5-(4-氟苄基)-3-羟基-N-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸 用类似于实施例2、步骤4中所描述的方法，只是用4-氟苄基溴代替碘代甲烷，用1N NaOH水溶液中止反应，并将酯皂化，由3-苄氧基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯制备得本标题化合物。ES MS(M+1)＝472。
步骤23-苄氧基-5-(4-氟苄基)-N-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例2、步骤5中所描述的方法，只是用甲胺代替4-氟苄胺，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸制备得本标题化合物。ES MS(M+1)＝485。
步骤35-(4-氟苄基)-3-羟基-N-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1步骤5中所描述的氢化方法，只是反应时间总共为1小时，并将产物用MeOH研制以进一步纯化，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-N-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺制备得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.25-8.24(m，1H)，7.29-7.28(m，3H)，7.06-7.03(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.87-6.83(m，2H)，5，74(t，J＝3.6Hz，1H)，4.68(d，J＝14.8Hz，1H)，4.34(d，J＝15.2Hz，1H)，4.16(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，3.71(d，J＝3.2Hz，1H)，3.17(s，3H)；ES MS(M+1)＝395. 实施例5 5，6-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤14-苄氧基-1-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 用类似于实施例2、步骤2中所描述的方法，只是用氯丙酮代替溴(苯基)乙腈，并且硅胶色谱梯度洗脱是0-60％EtOAc/己烷，由4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.46-7.34(m，5h)，5.44(s，2H)，5.06(s，2H)、3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，2.20(s，3H)；ES MS(M+1)＝347. 步骤23-苄氧基-5，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向4-苄氧基-1-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(80mg，0.231mmol)在无水CH2Cl2内的溶液中，加入甲胺(173μL，2.0M在THF中的混合物)、三乙酰氧基硼氢化钠(98mg，0.462mmol)和AcOH(20μL，0.346mmol)。将反应在室温搅拌过夜。加入甲苯以替代蒸发的溶剂，并把混合物在110℃加热3小时。真空中除去溶剂，通过C-18柱反相快速色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为黄色油状物。ES MS(M+1)＝330。
步骤33(苄氧基-N-(4-氟苄基)-5，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 向3-苄氧基-5，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(72mg，0.219mmol)在MeOH内的溶液中加入4-氟苄胺(376μL，3.28mmol)。将混合物回流加热过夜，然后在114℃加热4小时。通过C-18柱反相色谱法纯化混合物，用95-5％ H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得酰胺，为黄色油状物。ES MS(M+1)＝423。
步骤45，6-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1步骤5中所描述的氢化方法，只是反应时间总共为2小时，由3-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺，制备得本标题化合物。
1H NMR(400 MHzd6-DMSO)δ9.37(s，1H)，8.84(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，4.47-4.41(m，3H)，4.15(dd，J＝2.4，13.6Hz，1H)，3.97-3.94(m，1H)，2.97(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS(FT-ICR)C16H17FN4O3+H＝333.1366；计算值333.1358. 实施例6 5-(4-氟苄基)-3-羟基-N-甲基-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5-(4-氟苄基)-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例5步骤2中所描述的方法，只是将反应混合物在110℃加热过夜，由4-苄氧基-1-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯，制备得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.45-7.42(m，4H)7.36-7.28(m，3H)，7.21-7.17(m，2H)，5.27(dd，J＝11.2，18.4Hz，2H)，5.00(d，J＝15.2Hz，1H)4.45-4.36(m，2H)，4.20(d，J＝13.6Hz，1H)，2.94(t，J＝4.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz3H)，ES MS(M+1)=424. 步骤23-苄氧基-5-(4-氟苄基)-N-甲基-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5步骤3中所描述的方法，只是用甲胺(2M在MeOH中)代替4-氟苄胺，并将反应加热回流过夜，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。真空中除去溶剂，该原料无需纯化进行使用。ESMS(M+1)＝423。
Step35-(4-氟苄基)-3-羟基-N-甲基-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1步骤5中所描述的方法，只是反应时间总共为1小时，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-N-甲基-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺，制备得本标题化合物。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％ H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ9.57(br s，1H)，8.28-8.27(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.01(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41-4.28(m，2H)，4.13(dd，J＝2.0，13.2Hz，1H)，3.92-3.89(m，1H)，2.78(s，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)；ES MS(M+1)＝333. 实施例7 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-溴-2-羟基丙酸乙酯 在氮气氛下向氰基硼氢化钠(17.72g，282.0mmol)在无水MeOH(160mL)内的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(32.25mL，256.4m mol，80-85％)在无水MeOH(160mL)中的溶液。将混合物用在乙醚中的1NHCl处理至pH4，并在0℃搅拌1小时。真空中除去溶剂，并把浆液在乙醚和饱和NH4Cl水溶液之间分配。用乙醚萃取水层几次，把有机萃取液合并，用Na2SO4干燥，并浓缩至浅黄色油状物。将该油状物用乙醚(300mL)稀释，并在-78℃冷冻1小时。过滤收集所得沉淀物，获得醇，为白色固体。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ5.99(dd7＝1.2，6.0Hz，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.69(d，J＝0.8Hz，2H)，1.23-1.18(m，3H)， 步骤23-叠氮基-2-羟基丙酸乙酯 向3-溴-2-羟基丙酸乙酯(22.1g，112.0mmol)在EtOH/H2O(1∶1)内的溶液中加入叠氮化钠(10.9g，168.0mmol)。将反应搅拌，并在90℃加热3天。真空中除去EtOH，并将剩余的水溶液用CHCl3萃取几次。把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得叠氮化物，为橙色油状物。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)δ5.96(d，J＝5.6Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，1.28-1.17(m，3H). 步骤33-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙酸乙酯 向用氮气吹扫的3-叠氮基-2-羟基丙酸乙酯(15.8g，99.47mmol)在EtOAc内的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(23.9g，109.4mmol)和10%披钯碳。把混合物放置于35psi氮气氛下并摇动4天。将混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，用10-55％EtOAc/己烷进行洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得胺，为黄色油状物。
1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ6.77(t，J＝5.6Hz，1H)，5.49(br s，1H)，4.09-4.03(m，2H，3.23-3.08(m，2H)，1.36(s，9H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；ES MS(M+Na)＝256. 步骤43-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯 于-30℃向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙酸乙酯(18.6g，79.72mmol)和二异丙基乙胺(34.7mL，199.3mmol)在无水CH2Cl2内的溶液中加入甲磺酸酐(16.7g，95.7mmol)。把反应搅拌1小时，并在真空中除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用15-50％EtOAc/己烷进行洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ7.18(t，J＝5.6Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.4，6.4Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2，14.0Hz，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.21(s，3H)，1.37(s，9H)，1.77(t，J＝7.2Hz，3H) 步骤54-苄氧基-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(乙氧基羰基)乙基}-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 向4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(4.0g，13.8mmol)和3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯(4.29g，13.8mmol)在无水CH3CN(200mL)内的溶液中加入Cs2CO3(4.49g，13.8mmol)。把混合物在50℃加热过夜，冷却至室温，并过滤。真空中浓缩滤液，获得本标题化合物，为浅黄色油状物。ES MS(M+H)＝506 步骤63-苄氧基-7-乙氧基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向4-(苄氧基)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(乙氧基羰基)乙基}-177-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(6.97g，13.78mmol)在CHCl3(150mL)内的溶液中加入TFA(30mL)。将反应在室温搅拌过夜。真空中除去溶剂，并把残余物在饱和NaHCO3水溶液和CHCl3之间分配。将水层用CHCl3萃取3次，并将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥。真空中浓缩获得黄色油状物，把该黄色油状物溶解于EtOAc(30mL)并超声处理。过滤收集沉淀物，获得本标题产物，为白色固体。将滤液进一步在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得更多的本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，6.45-7.43(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，5.55(d，J＝4.0Hz，1H)，5.26(dd，J＝11.2，40.0Hz，2H)，4.23-4.14(m，2H)，3.97(dd，J＝5.0，13.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.71(dd，t＝5.4，13.8Hz，1H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；ES MS(M+H)＝374. 步骤73-苄氧基-7-乙氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 3-苄氧基-7-乙氧基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(4.0g，10.71mmol)与甲苯共沸并溶解于无水DMF(20mL)中，并将碘代烷(700μL，11.25mmol)通过活化碱性氧化铝塞加到溶液中。冷却至0℃后，将溶液用氢化钠(270mg，11.25mmol，95％在油中的分散液)处理并搅拌1小时。用乙酸中止反应，并在真空中除去溶剂。将所得残余物用乙醚研制，获得固体，将该固体在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配。把水层再用EtOAc萃取3次，并将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩，获得本标题产物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.44(m2H)，7.39-7.32(m，3H)，5.29-5.15(m，2H)，4.23-4.13(m，3H)，4.00-3.80(m，1H).3.79(s，3H)，3.41-3.56(m，1H)，3.00(s，3H)，1.20-1.11(m，3H)；ES MS(M+H)＝388. 步骤83-苄氧基-2-甲氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸 向3-苄氧基-7-乙氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(195mg，0.503mmol)在MeOH/THF(0.5mL)内的溶液中，加入1N NaOH水溶液(554μL，0.554mmol)。将混合物搅拌1小时，并通过加入3N HCl水溶液(170μL)中止反应。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.47(m，2H)，7.40-7.33(m，3H)，5.44(br s，1H)，5.21(dd，J＝11.2，30.4Hz，2H)，4.18(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.01(s，3H)；ES MS(M+H)＝360. 步骤93-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例2、步骤5中所描述的方法，只是用哌啶代替4-氟苄胺，并且反应时间总共为18小时，由3-苄氧基-2-甲氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.50-7.48(m，2H)，7.40-7.31(m，3H)，5.88(d，J＝2.4Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.2，25.6Hz，2H)，4.14(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.68-3.52(m，4H)，3.34-3.33(m，1H)，2.98(s，3H)，1.62(br s，4H)，1.47(br s，2H)；ES MS(M+H)＝427. 步骤103-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例1、步骤5中所描述的方法，只是反应时间总共为1小时，由3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.12(brs，1H)，5.80-5.79(m，1H)，4.09(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.63-3.51(m，4H)，3.34-3.31(m，1H)，2.93(s，3H)，1.60(br s，4H)，1.46(br s，2H)；ES MS(M+H)＝427. 步骤11N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5、步骤3中所描述的方法，只是用甲苯代替MeOH，并将反应在90℃加热过夜，由3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.36(br s，1H)，8.79(t，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，5.78-5.76(m，1H)，4.41(d，J＝6.4Hz，2H)，4.11(dd，J＝4.8，14.0Hz，1H)，3.61-3.46(m，4H)，3.37-3.33(m，1H)，2.93(s，3H)，1.61(br s，4H)，1.46(br s，2H)；HRMS(FTICR)C21H24FN5O4+H＝430.1868；计算值430.1885. 实施例8 5，7-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-(二甲基氨基羰基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5，7-二甲基-7-乙氧基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 于0℃向3-苄氧基-7-乙氧基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，1.34mmol)在无水DMF内的溶液中，加入氢化钠(35mg，1.47mmol，95％在油中的分散液)和碘代甲烷(100μL，1.61mmol)。把反应搅拌1小时并温热至室温。将混合物用3N HCl(447μL，1.34mmol)中止，并在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取几次，把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并浓缩至黄色残余物。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为清澈油状物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.47(m，2H)，7.43-7.31(m，3H)，5.20(dd，J＝11.2，39.6Hz，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.98(q，J＝13.6Hz，2H)3.80(s，3H)，2.99(s，3H)，1.81(s，3H)，1，13(t，J＝7.2Hz，3H)；ES MS(M+H)＝402. 步骤23-苄氧基-2-甲氧基羰基-5，7-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸 用类似于实施例7、步骤8中所描述的方法，只是反应时间总共为2小时，由3-苄氧基-5，7-二甲基-7-乙氧基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.50-7.48(m，2H)，7.40-7.31(m，3H)，5.18(dd，J＝10.8，38.4Hz，2H)，3.95(s，3H)3.80(s，3H)，3.00(s，3H)，1.79(s，3H)；ES MS(M+H)＝374. 步骤33-苄氧基-5，7-二甲基-7-二甲基氨基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例2、步骤5中所描述的方法，只是用在THF中的2N二甲胺代替4-氟苄胺，并且反应时间总共为4天，由3-苄氧基-5，7-二甲基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸，制备得本标题混合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.47-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，5.23(dd，J＝10.8，16.0Hz，2H)，4.16(d，J＝13.6Hz，1H)，3.81-3.76(m，4H)，3.00(s，3H)，2.72(br s，6H)，1.78(s，3H)；ES MS(M+H)＝401. 步骤45，7-二甲基-7-二甲基氨基羰基-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例1、步骤5中所描述的方法，只是反应时间总共为1小时，由3-苄氧基-5，7-二甲基-7二甲基氨基羰基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。ES MS(M+H)＝311。
步骤55，7-二甲基-7-二甲基氨基羰基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5、步骤3中所描述的方法，只是用甲苯代替MeOH，并且反应时间总共为2小时，由5，7-二甲基-7-二甲基氨基羰基-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.45(br s，1H)，8.79(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，4.49-4.37(m，2H)，4.13(d，J＝13.6Hz，1H)，3.70(d，J＝13.2Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.77(s，6H)，1.77(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C19H22FN5O4+H＝404.1716；计算值404.1729 实施例9 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-7-羟基甲基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 在氮气氛下向3-苄氧基-2-甲氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸(183mg，0.509mmol)在无水THF内的溶液中加入1M硼烷-THF络合物(6.11mL，6.11mmol)。把反应在室温搅拌1小时，然后用6N HCl水溶液中止。真空中除去溶剂，并通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得醇，为粘性清澈油状物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.47(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，5.18(s，2H)，4.50-4.47(m，1H)，4.27(br s，1H)，4.07(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78-3.71(m，2H)，3.03(s，3H)；ES MS(M+H)＝346. 步骤23-苄氧基-5-甲基-7-甲基磺酰基氧基甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例7、步骤4中所描述的方法，只是最初把反应冷却至0℃以加入所有试剂，然后温热至室温同时搅拌过夜，由3-苄氧基-7-羟基甲基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.47(m，2H)，7.39-7.31(m，3H)，5.19(s，2H)，4.95(t，J＝4.8Hz，1H)，4.67(dd，J＝5.2，10.8H2，1H)、4.58(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.83-3.74(m，4H)。3.20(s，3H)，3.03(s，3H)；ES MS(M+H)＝424. 步骤33-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 在氮气氛下向3-苄氧基-5-甲基-7-甲基磺酰基氧基甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(57mg，0.14mmol)在无水DMF内的溶液中加入哌啶(133μL，1.35mmol)。将反应在室温搅拌2小时，在5(0℃加热2小时，并在室温搅拌过夜。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN((0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为黄色残余物。ES MS(M+H)＝413。
步骤43-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例1、步骤5中所描述的方法，只是反应时间总共为1.5小时，由3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。ES MS(M+H)＝323。
步骤5N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5、步骤3中所描述的方法，只是使用过量胺(143当量)，并将反应在90℃加热3小时，由3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得作为三氟乙酸盐形式的本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.60(br s，1H)，8.95(br s，1H)，8.70(t，J＝5.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，5.07(s，1H)。4.47(d，J＝6.0Hz；2H)，3.99(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.00(s3H)，1.99-1.84(m，2H)，1.79-1.58(m，4H)，1.42-1.18(m，2H)；ES MS(M+H)＝416. 实施例10 5，7-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5，7-二甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 在氮气氛下向3-苄氧基-5-甲基-7-甲基磺酰基氧基甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(57mg，0.14mmol)在无水DMF内的溶液中加入哌啶(133μL，1.35mmol)。将反应在室温搅拌2小时，在50℃加热2小时，并在室温搅拌过夜。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0).1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。ES MS(M+H)＝328。
步骤23-羟基-5，7-二甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向3-苄氧基-5，7-二甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(62mg，0.189mmol)在CHCl3内的溶液中加入TFA(200μL)，并将反应在室温搅拌2小时。用另外的TFA(200μL)处理后，将反应在50℃加热过夜。真空中除去溶剂，通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.44(s，1H)，4.03(s，3H)，3.48(s，3H)，2.44(s，3H)；ES MS(M+Na)＝260. 步骤35，7-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5--二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5、步骤3中所描述的方法，只是使用过量胺(103当量)，并把反应在90℃加热3小时，由3-羟基-5，7-二甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.69(s，1H)，8.88(t，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.37(m，2H)7.18-7.13(m，2H)，6.99(s，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.32(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C16H15FN4O3+H＝331.1188；计算值331.1201. 实施例11 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤17-氨基羰基-3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 用类似于实施例2、步骤5中所描述的方法，只是用NH4Cl代替4-氟苄胺，并且反应时间总共为18小时，由3-苄氧基-2-乙氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸，制备得本标题化合物。将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，并将水层再用EtOAc萃取两次。并合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且与甲苯共沸，获得本标题产物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.29-7.32(m，3H)，5.19(dd，J＝10.8，24.4Hz，2H)，4.28-4.24(m，3H)，4.16(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.86-3.83(m，1H，2.99(s，3H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；ESMS(M+H)＝373. 步骤23-苄氧基-7-氰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 在氮气氛下向7-氨基羰基-3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(273mg，0.733mmol)在无水THF内的溶液中，加入Burgess试剂(氢氧化(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基铵内盐，349mg，1.47mmol)。将反应在室温搅拌2小时，然后在50℃加热45分钟。再分批加入Burgess试剂(4.89g，10.26mmol)，并将反应在60℃加热过夜。真空中除去溶剂，并把所得残余物在饱和NH4Cl与EtOAc之间分配。把层分离，并将水层用EtOAc萃取两次以上把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得本标题产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.47(m，2H)，7.40-7.31(m，3H)，6.23(t，J＝4.0Hz，1H)，5.23(dd，J＝10.8，24.6HZ，2H)，4.33-4.23(m，3H)，4.13(dd，J＝3.8，13.8Hz，1H)，3.09(s，3H-)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；ES MS(M+H)＝355. 步骤37-氨基硫代羰基-3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 把3-苄氧基-7-氰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(126mg，0.356mmol)溶解于玻璃耐压管中的吡啶(3.9mL)和Et3N(1.6mL)中，并冷却至0℃。将溶液用硫化氢气体处理，密封，并温热至室温保持24小时。把溶液再冷却至0℃，并用氮气吹扫。真空中除去溶剂，并把所得橙色残余物在饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层三次以上，并把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并浓缩获得橙色油状物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.01(s，1H)，9.38(s，1H)，7.51-7.50(m，2H)，7.40-7.31(m，3H)，5.43(dd，J＝2.0，5.2Hz，1H)，5.21(dd，J＝11.4，24.8Hz，2H)，4.32-4.11(m，3H)，3.89(dd，J＝2.2，14.0Hz，1H)，2.98(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)；ES MS(M+H)＝389. 步骤43-苄氧基-5-甲基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 向7-氨基硫代羰基-3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(69mg，0.178mmol)在无水MeOH内的溶液中加入氯丙酮(28μL，0.355mmol)。把反应加热回流1小时，用另外的氯丙酮(140μL，1.778mmol)处理，并再次加热回流过夜。真空中除去溶剂，获得本标题产物，为黄色油状物。ES MS(M+H)＝427。
步骤53-羟基-5-甲基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 将3-苄氧基-5-甲基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(76mg，0.178mmol)用5％HBr在AcOH中的溶液处理，并将反应在室温搅拌2小时。真空中除去溶剂，将残余物与MeOH共沸两次，获得本标题产物，为鲜艳橙色固体。ES MS(M+H)＝337。
步骤6N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5、步骤3中所描述的方法，由3-羟基-5-甲基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得作为三氟乙酸盐的本标题产物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.89(t，J＝6.4Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.27(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.07-6.06(m，1H)，4.46-4.29(m，3H)，3.98(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.34(s，3H)；HRMS(FTICR)C19H18FN5O3S+H＝416.1188；计算值416.1187. 实施例12 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-7-氯羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 于0℃向3-苄氧基-2-乙氧基羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸(250mg，0.670mmol)在无水CH2Cl2内的溶液中加入2M草酰氯在CH2Cl2(1.339mL，2.678mmol)和DMF(1滴)中的混合物。将反应在0℃搅拌30分钟，并温热至室温1小时。将混合物真空浓缩，并且与无水CH2Cl2共沸两次，获得本标题产物。ES MS(M+H)＝392 步骤23-苄氧基-7-重氮乙酰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 于0℃向40％KOH水溶液(20mL)和Et2O(10mL)的搅拌着的双相混合物中，缓慢加入N-甲基-N-亚硝基-N′-硝基胍(492mg，3.34mmol)。将混合物搅拌15分钟，并将Et2O层转移到3-苄氧基-7-氯羰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(262mg，0.669mmol)在CH2Cl2(10mL)内的溶液中。将反应在室温搅拌30分钟，真空中除去溶剂，获得本标题产物。ES MS(M+H)＝398。
步骤33-苄氧基-7-氨乙酰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 向3-苄氧基-7-重氮乙酰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(90mg，0.226mmol)在Et2O(5mL)和无水CH2Cl2(5mL)的溶液中加入1.0M HCl在Et2O中的溶液(272μL，0.272mmol)。将反应在室温搅拌15分钟，真空中除去溶剂，获得本标题产物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.49-7.48(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.12(br s，1H)，6.03(s，1H)，5.57(s，1H)，5.22(dd，J＝11.4，26.0Hz，2H)，4.28-4.24(m，2H)，4.09(dd，J＝4.6，13.4Hz，1H)3.88(dd，J＝4.6，13.4Hz，1H)，2.98(s，3-H)，1.26(t，J＝7.2，3H)；ES MS(M+Na)＝428. 步骤43-苄氧基-5-甲基-7-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 向3-苄氧基-7-氯乙酰基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(90mg，0.222mmol)在无水MeOH(5mL)中的悬浮液中，加入硫代乙酰胺(20mg，0.266mmol)。将反应回流加热1小时，并真空中除去溶剂。通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)作为梯度洗脱液。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.20(m，3H)，7.02(s，1H)，5.87(t，J＝4.4，1H)，5.24(dd，J＝11.8，25.2Hz，2H)，4.32-4.21(m，3H)，4.17(dd，J＝3.8，13.6Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.64(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；ES MS(M+H)＝427 步骤53-羟基-5-甲基-7-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 于0℃向3-(苄氧基)-5-甲基-7-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(64mg，0.150mmol)在无水CH2Cl2中的溶液中，加入2.0M三溴化硼在CH2Cl2中的溶液(112μL，0.225mmol)。把反应在室温搅拌过夜，并真空中除去溶剂。把所得残余物溶解于0.025M H2SO4在EtOH中的溶液(1.2mL)中，并回流加热过夜。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为粘稠油状物。ES MS(M+H)＝337。
步骤6N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例5、步骤3中所描述的方法，只是用MeOH替代甲苯，并且将反应在100℃加热2小时，在120℃加热2小时，由3-羟基-5-甲基-7-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(27mg，0.080mmol)，制备得本标题化合物。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行洗脱，收集并浓缩适当级分，获得本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.83(t，J＝6.6Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)7.16-7.11(m，2H)，7.01(s，1H)，5.77(t，J＝4.0Hz，1H)，4.40(qd，J＝6.6，15.2，21.6Hz，2H)，4.16(dd，J＝4.6，13.6Hz，1H)，3.92(dd，J＝3.8，13.6Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.62(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C19H18FN5O3S+H＝416.1174；计算值416.1187 实施例13 2-[4-氟苄基(甲基)氨基羰基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向3-苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，0.966mmol)在DMF(5mL)内的溶液中，加入碘代甲烷(74μL，1.20mmol)。把溶液冷却至0℃，用NaH(36mg，1.49mmol，95％在油中的分散液)处理，并搅拌10分钟。把反应从冰浴中移开，并逐渐温热至室温。将混合物在EtOAc和盐水之间分配，并将有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.53(m，2H)，7.37-7.28(m，3H)，5.36(s，2H)，4.38-4.41(t，2H)，3.92(s，3H)，3.76-3.72(t，2H)，3.16(s，3H)；ES MS(M+1)＝316. 步骤23-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸向3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(221mg，0.701mmol)在MeOH(5mL)内的溶液中，加入1N NaOH水溶液(2mL，2mmol)。将反应在室温搅拌几个小时，并用1N HCl水溶液处理(2mL，2mmol)。真空中除去溶剂，获得本标题产物。 1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ7.51-7.49(m，2H)，7.54-7.26(m，3H)。5.26(s，2H)，4.39-4.36(t，2H)，3.82-3.72(t，2H)，3 t2(s，3H)；ES MS(M+J)＝302. 步骤33-苄氧基-2-[4-氟苄基(甲基)氨基羰基]-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪 向3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸(50mg，0.166mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入EDC(32mg，0.166mmol)、HOBT(27mg，0.199mmol)和4-氟-N-甲基苄胺(23mg，0.166mmol)。将反应在室温搅拌过夜，并在EtOAc和盐水之间分配。将水层用EtOAc萃取几次，并把合并有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过在C-18柱上反相色谱法纯化用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.42(m，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.16-7.12(m，1H)，6.98-6.92(m，3H)，5.30-5.24(m，4H)，4.39-4.34(m，2H)，3.80-3.73(m，2H)，3.19-3.17(d3H)，2.89-2.86(d，3H)；ES MS(M+1)＝423. 步骤42-[4-氟苄基(甲基)氨基羰基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪 用类似于实施例1、步骤5中所描述的氢化方法，只是反应时间总共为45分钟，由3-苄氧基-2-[4-氟苄基(甲基)氨基羰基]-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪，制备得本标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.35-7.29(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，5.76(s，2H)，4.21(br s，2H)，3.66(br s，2H)，3.32(s，3H)，2.95(s，3H)；ES MS(M+1)＝333. 实施例14 3-羟基-5-甲基-4-氧代-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)羰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并11，5-a1吡嗪
步骤13-苄氧基-5-甲基-4-氧代-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)羰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪 在氮气氛下向3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸(60mg，0.199mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入HATU(152mg，0.398mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(32mg，0.239mmo1)。将反应在室温搅拌1小时。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1%TFA)进行洗脱，收集并浓缩适当级分，获得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.58(m，1H)，7.53-7.4S(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.22-7.10(m，4H)，7.08-7.06(d，1H)，6.94-6.92(d，1H)，5.24-5.22(d，2H)，4.81(s，1H)，4.60(s，1H)，4.39-4.35(t，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.78-3.75(t，2H)，3.64-3.61(t，1H)，3.18(s，3H)，2.93-2.90(t，1H)，2.82-2.79(t，1H)；ES MS(M+1)＝417. 步骤23-羟基-5-甲基-4-氧代-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)羰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪 把3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)羰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪(46mg，0.110mmol)溶解于30％HBr在AcOH内的溶液中，并将反应在室温搅拌30分钟。真空中除去溶剂，并通过在C-18柱上反相色谱法纯化产物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.88(s，1H)，7.24-7.13(m，4H)，5.19(br s，1H)，4.78(br s，1H)，4.37-4.34(t，2H)，4.20(br s，1H)，3.85(br s，1H)，3.76-3.73(t，2H)，2.98(s，3H)，2.90(br s，2H)；ES MS(M+1)＝327. 实施例15-19 下表所列化合物是通过两个步骤，由3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸和适宜的胺，用类似于实施例13之步骤3和4的方法、实施例14之步骤1和2的方法制备的。方法A是指实施例13之步骤1的方法，方法B是实施例14之步骤1的方法，方法C是实施例13之步骤2的方法，方法D是实施例14之步骤2的方法。


实施例20 N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5-[(2-吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例13、步骤1的方法，只是用4-(2-氯乙酰基)吗啉代替碘代甲烷，由3-苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.50(d，2H)，7.37-7.28(m，3H)，5.31-5.30(m，3H)，4.49-4.46(t，2H)，4.41(s，2H)，3.93(s，3H)，3.88-3.84(t，2H)，3.77-3.71(m，3H)，3.65-3.62(t，2H)，3.55-3.52(t，2H)；ES MS(M+1)＝429. 步骤23-羟基-5-[(2-吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例1、步骤5的氢化方法，只是反应时间总共为45分钟，由3-苄氧基-5-[(2-吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。ES MS(M+1)＝339。
步骤3N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 把3-羟基-5-[(2-吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(15mg，0.044mmo])溶解于3，4-二氯苄胺(1.5mL)中，并在90℃加热30分钟。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.89-8.86(t，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.27-7.25(d，1H)，4.40-4.38(d，2H)，4.33-4.29(m，4H)，3.84(br s，1H)，3.74-3.71(t，2H)，3.58-3.52(m，4H)，3.42-3.39(m，4H)；ES MS(M+1)＝482 实施例21 5-环丙基甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
用实施例20的三步骤方法，只是用环丙基甲基溴代替步骤1中的碘代甲烷，由3-苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯制备得本标题化合物。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.90-8.87(m，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，4.43-4.41(d，2H)，4.34-4.31(t，2H)，3.85-3.81(t.2H)，3.34-3.32(d，2H)，1.15-0.97(m，1H)，0.45-0.43(d，2H)，0.28-0.25(d，2H)；ES MS(M+1)＝409. 实施例22 N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
用实施例20的三步骤方法，只是用N-(2-氯乙基)吗啉代替步骤1中的碘代甲烷，由3(苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a)吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.92-8.88(t，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，4.40-4.38(d，2H)，4.36-4.32(t，2H)，3.98-3.52(m，11H)，3.36(br s，2H)，3.14-3.10(m，2H)；ES MS(M+1)＝468 实施例23 5-(4-氟苄基)-3-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例13、步骤1中所描述的方法，只是用4-氟苄基溴代替碘代甲烷，由3-苄氧基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-6％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(d，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.08-7.03(m，2H)，5.40(s、2H)，4.74(s，2H)，4.33-4.30(t，2H)，3.93(s，3H)，3.63-3.59(t，2H)；ES MS(M+1)＝410 步骤23-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a1吡嗪-2-甲酸 用类似于实施例13、步骤2所描述的方法，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.47(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.11-7.07(m，2H)，5.13(s，2H)，4.74(s，2H)，4.33-4.30(t，2H)，3.70-3.67(t，2H) 步骤33-苄氧基-5-(4-氟苄基)-N-[(2-吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例15、步骤1中所描述的方法，只是用4-(2-氨基乙基)吗啉代替1，2，3，4-四氢异喹啉，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a1吡嗪-2-甲酸，制备得本标题化合物，为三氟乙酸盐。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.67(t，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.36-7.27(m，5H)，7.08-7.04(m，2H)，5.46(s，2H)，5.30(s，2H)，4.74(s，2H)，4.28-4.25(t，2H)，3.96(t，s，4H)，3.78-3.68(m、4H)，3.61-3.58(t，2H)，3.30-3.26(t，2H)；ES MS(M+1)＝508. 步骤45-(4-氟苄基)-3-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1、步骤5的氢化方法，只是反应时间总共为40分钟，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-N-[(2-吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-4，5，6.7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺，制备得本标题化合物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(400M.Hz，CD3OD)δ7.41-7.38(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，5.49(s，2H)，4.72(br s，2H)，4.28(br s，2H)，3.90(br s，6H)，3.75-3.71(m，6H)；ES MS(M+1)＝418. 实施例24-28 下列化合物是用类似于实施例23之步骤3和4的方法(方法A)，或类似于实施例23之步骤3和实施例14之步骤2的方法(方法B)，通过两个步骤，由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸和适宜的胺合成的。

实施例29 N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺
步骤14-苄氧基-1-(3-溴丙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 在氮气氛下于0℃向4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(200mg，0.689mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入二溴丙烷(211μL，2.067mmol)和Cs2CO3(269mg，0.827mmol)。移开冰浴，并将反应在室温搅拌过夜。真空中除去溶剂，并把所得残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取一次，并把合并的有机萃取液用盐水洗涤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用0-50％EtOAc/己烷进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题化合物。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，5.13(s，2H)，4.71-4.67(t，2H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)，3.39-3.36(t，2-H)，2.45-2.38(dt，2H)；ES MS(M+1)=412. 步骤21-(3-叠氮丙基)-4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 向4(苄氧基-1-(3-溴丙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(176mg，0.428mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入叠氮化钠(83mg，1.284mmol)。把反应在室温搅拌1小时，并真空除去溶剂。将所得残余物在CH2Cl2和盐水之间分配，并将水层再用CH2Cl2萃取一次。把合并的有机萃取液用Na2SO4并浓缩，获得本标题产物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，5.13(s，2H)、4.65-4.62(t，2H)；3.96(s，3H)，3.87(s，3H)，3.35-3.31(t，2H)，2.15-2.08(dt，2H)， 步骤33-苄氧基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯 向1-(3-叠氮丙基)-4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(152mg，0.407mmol)在THF(2mL)内的溶液中加入三苯基膦(107mg，0.407mmol)和水(37μL，2.036mmol)。把反应在室温搅拌过夜，并在真空中除去溶剂。把残余物溶解于甲苯并在110℃加热过夜。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.70(br s，1H)，5.29；s，2H)，4.46-4.42(t，2H)，3.96(s，3H)，3.06-3.00(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)；ES MS(M+1)＝316. 步骤43-苄氧基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸 向3-苄氧基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯(50mg，0.159mmol)在MeOH(2mL)内的溶液中加入1MNaOH水溶液(159μL，0.159mmol)。把反应在室温搅拌4小时，用另外的1N NaOH(159μL，0.159mmo1)水溶液处理，并在室温搅拌过夜。把1N HCl水溶液(318μL，0.318m mol)加到溶液中，并真空除去溶剂，获得本标题产物。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ7.39-736(m，2H)，7.32-7.28(m，3H)，5.24(s，3H)，4.38-4.34(t，2H)，2.90-2.86(t，2H)，2.13-2.06(dt，2H)；ES MS(M+1)＝302. 步骤53-苄氧基-N-(4-氟苄基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺 用类似于实施例13、步骤3所描述的方法，只是用4-氟苄胺代替4-氟-N-甲基苄胺，并且反应时间总共为10分钟，由3-苄氧基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸，制备得本标题化合物。反相色谱法纯化不是必需的。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.22(m，7H)，701-6.96(m，2H)，6.15(br s，1H)，5.30(s，2H)，4.57-4.55(d，2H)，4.46-4.43(t，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.20-2.13(dt，2H)；ES MS(M+1)＝409. 步骤6N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺 本标题化合物是由3-苄氧基-N-(4-氟苄基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺，用类似于实施例1、步骤5中所描述的氢化方法，只是将混合物用乙酸(3滴)处理，并且反应时间总共为2小时而制得的。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.36(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，4.56(s，2H)，4.51-4.47(m，2H-)，3.51-3.48(m，2H)，2.32-2.26(m，2H)；Es Ms(M+1)＝319. 实施例30 5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯
步骤13-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯 用类似于实施例13、步骤1所描述的方法，只是用4-氟苄基溴代替碘代甲烷，由3-苄氧基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯制备得本标题化合物。纯化不是必需的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-732(m，5H)，7.08-7.00(m，4H)，5.33(s，2H)，4.64(s2H)，4.26-4.22(t，2H)，3.95(s，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.62(br s，2H)；ES MS(M+1)＝424. 步骤25-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯 本标题化合物是由3-苄氧基-5-(4-氟苄基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯，用类似于实施例1、步骤5所描述的氢化方法，只是将混合物用乙酸(3滴)处理，并且反应时间总共为2小时而制得的。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.38(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，4.75(s，2H)，4.40-4.36(t，2H)，3.89(s，3H)，3.56-3.53(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；ES MS(M+1)＝334. 实施例31 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤14-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯 把4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(25g，86mmol)溶解于N，N-二甲基肼(75mL)中，并在氮气氛下将搅拌着的混合物回流加热30小时。真空中除去溶剂，获得白色固体。把残余物溶解于水(200mL)、1N HCl(75mL)和乙酸乙酯(100mL)中。把混合物搅拌并温热至35℃，直到所有固体溶解为止。然后把层分离，并再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得本标题产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.2(br s，1H)，7.3-7.45(m，5H)，5.09(s，2H)，3.81(s，3H)；ES MS(M+1)＝277 步骤2N-甲基-N-[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]-4-苄氧基-3-甲氧基羰基-1H-吡唑-5-甲酰胺 向4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.0g，7.24mmol)在DMF(30mL)内的溶液中加入HOBT(1.17g，8.69mmol)、1-(3-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇(1.21g，7.96mmol；由S.等人，EP278621和Cudahy，M.M.等人，WO2003059911的方法制备)、三乙胺(0.88g，8.69mmol)和EDC(1.67g，8.69mmol。将反应混合物在大气压下搅拌18小时。真空中除去DMF，通过制备HPLC纯化残余物(Waters prep LC 4000System，使用Waters Nova Pak柱(3 100×40mm I.D.筒，C18，6μM孔径)，用95-5％水(0.10％TFA)/乙腈(0.10％TFA)以60m L/分钟洗脱)。合并适当的级分，并减压除去溶剂，获得黄色固体。通过在NaHCO3和乙酸乙酯之间分配，获得游离碱形式产物。把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得树胶状物。ES MS(M+1)＝277。
步骤33-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向N-甲基-N-[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]-4-苄氧基-3-甲氧基羰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.0g，2.44mmol)和三苯基膦(2.24g，8.53mmo1)在THF(30mL)内的溶液中，用5分钟滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.55m1L，8.53mmol)。将混合物搅拌2小时。真空中除去溶剂，并通过制备HPLC纯化残余物(Waters prep LC 4000 System，使用Waters Nova Pak柱(3100×40mm I.D.筒，C18，6μM孔径)，用95-5％水(0.10％TFA)/乙腈(0.10％TFA)以60mL/分钟洗脱)。合并适当的级分，并减压除去溶剂，获得树胶状物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.66 s，1H)，8.50(s，1H).7.5-7.6(m，4H)，7.3-7.4(m，3H)，5.96(t，J＝4.4Hz，1H)，5.28(AB四重峰，J＝10.9Hz，2H)，4.20(dd，J＝13，4.2Hz，1H)，4.00(dd，J＝13，4.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.97(s，3H)；ES MS(M+1)＝393. 步骤43-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 向3-苄氧基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(0.48g，1.2mmol)在MeOH(25mL)内的溶液中加入10％披钯碳(60mg)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。然后把反应通过硅藻土过滤，并真空除去滤液溶剂，获得产物，为树胶状物。ESMS(M+1)＝303。
步骤5N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 将3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(40mg，0.13mm0l)和4-氟苄胺(130mg，1.06mmol)在MeOH(0.5mL)中合并，把混合物回流加热，用18小时将溶剂缓慢蒸发。通过制备HPLC纯化残余物(Waters prep LC 4000 System，使用Waters Nova Pak柱(3100×40mm I.D.筒，C18，6μM孔径)，用95-5％水(0.10％ TFA)/乙腈(0.10％ TFA)以35mL/分钟洗脱)。合并适当的级分，并真空除去溶剂，获得本标题化合物，为树胶状物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.77(t，J＝6Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.53(s，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.33(dd，J＝5.7，8.6Hz，2H)，7.13(t，J＝9.0Hz，2H)，5.90(t，J＝4.6Hz，1H)4.39(ABX，J＝15，6.1Hz，2H)，4.19(dd，J＝13，4.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝13，4.5Hz，1H)，291(s3H)；ES MS(M+1)=396 实施例32 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酰胺
步骤14-苄氧基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯 将4-苄氧基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(2.5g，8.63mmo])和2-氟硝基苯(1.45g，10.3mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液用Cs2CO3(3.6g，11mmol)处理，并在50℃搅拌6小时。真空中除去溶剂，把残余物悬浮于EtOAc，并过滤除去不溶解的盐。减压除去滤液溶剂，并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用1∶4-1∶2-1∶1EtOAc∶己烷进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得油状物的产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.36-7.42(m，3H)，5.24(s，2H)，3.96(s，3H)3.69(s，3H)；ES MS(M+1)＝412. 步骤23-羟基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酸甲酯向4-苄氧基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(2.0g，4.85mmol)在MeOH(100mL)内的溶液中，加入披钯碳(200mg)。然后将混合物搅拌并用氢气吹扫。将混合物在1个大气压氢气下于室温搅拌72小时。将混合物通过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤滤饼。减压除去滤液溶剂。将残余物在小体积的MeOH中研制，获得白色固体的产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.65(s，1H)，9.74(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.34(m，2H)，3.88(s，3H)；ES MS(M+1)＝260. 步骤33-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酸甲酯 在惰性气氛下向3-羟基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酸甲酯(525mg，2.02mmo1)在DMF(5mL)内的溶液中，加入碘代甲烷(1.0g，7.0mmol)和碳酸铯(1.6g，5.0mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。减压除去溶剂，把残余物悬浮于EtOAc。过滤除去固体。减压除去滤液溶剂，获得油状物的产物。ES MS(M+1)＝288。
步骤43-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酸 向3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酸甲酯(220mg，0.7mmol)在MeOH(5mL)内的溶液中，加入NaOH水溶液(0.91mL1.0N溶液，0.91mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。把HCl水溶液(0.16mL6.0N溶液，0.96mmol)加到混合物中，并减压除去溶剂。将残余物在1∶1MeOH∶水中研制并过滤，获得白色固体的产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.31(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.60(s，3H)；ES MS(M+1)＝274 步骤5N-(4-氟苄基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1.5-a]喹喔啉-2-甲酰胺 向3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酸(75mg，0.27mmol)在DMF内的溶液中加入HOBT(46mg，0.3mmol)、EDC(76mg，0.4mmol)、DIEA(0.05mL，0.29mmol)和4-氟苄胺(50mg，0.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。减压除去溶剂，并把残余物在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间分配。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤，并减压除去溶剂。将残余物在MeOH中研制，获得白色固体的产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.91(t，J＝5.9Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H)，4.49(d，J＝6.1Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.61(s，3H)；ES MS(M+1)＝381. 步骤6N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酰胺 向N-(4-氟苄基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酰胺(85mg，0.22mmol)在AcOH(1mL)内的溶液中，加入30％在AcOH中的HBr(2mL)。将混合物搅拌，并在50℃温热8小时。减压除去溶剂。将残余物在AcOH研制，获得本标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.82(brs，1H)，9.06(t，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.17(t，J＝9.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.02(s3H)3.57(s，3H)；ES MS(M+1)＝367. 实施例33 (7S)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤14-(苄氧基)-5-{[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基](甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 向4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.5g，5.43mmol；实施例31、步骤1中制备)在DMF(20mL)内的溶液中，加入HOAT(1.11g，8.15mmol)、(1R)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇(1.23g，8.15mmol；Gurjar，M.K.等人，Org.Process Res.Dev.1998，2,422.中制备)、三乙胺(0.82g，8.15mmol)和EDC(1.56g，8.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。真空中除去DMF，并将残余物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将层分离，并将水层用EtOAc萃取两次以上。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得本标题产物。ES MS(M+1)＝410。
步骤2(7S)-3-(苄氧基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例31、步骤3中所描述的方法，由4-(苄氧基)-5-{[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基](甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)□7.49(m，2H)，7.3-7.4(m，6H)+7.02(1m，2H)，5.81(t，J＝4.4Hz，1H)，5.27(AB四重峰，J＝10.9Hz，2H)，4.19(dd，J＝13.5，4.7Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.93(s，3H)；ES MS(M+1)＝392. 步骤3(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例31、步骤4中所描述的方法，由(7S)-3-(苄氧基)-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.23(br s，1H)，7.37(m，3H)，7.10(m，2H)，5.75(t，J＝4.5Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.86(m，1H)，3.76(s，3H)，2.90(s，3H)；ES MS(M+1)＝302. 步骤4(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸 向(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.30g，1.00mmol)在MeOH(10mL)内的溶液中，加入1N NaOH水溶液(5.97mL，5.97mmol)。将反应在50℃搅拌过夜，并通过加入3N HCl水溶液(2.00mL，2.00mmo1)中止反应。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为淡粉红色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.90(bs，1H)，7.37(m，3H)，7.08(m，2H)，5.74(t，J＝4.6Hz，1H)4.15(dd，J＝13.4，4.6Hz，1H)、3.86(dd，J＝13.4，4.7Hz，1H)，2.89(s，3H)；ES MS(M+1)＝288. 步骤55-氟-2-[({[(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯 向(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸(246mg，0.856mmol)在DMF(3mL)内的溶液中，加入HOAT(175mg，1.28mmol)和EDC(246mg，1.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(226mg，1.03mmol)和三乙胺(0.13g，1.28mmol)。将反应在室温搅拌过夜。真空中除去溶剂，并通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得淡粉红色固体的产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.60(bs，1H)，8.60(t，J＝6.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，3H)，7.04(d，J＝7.1Hz，2H)，5.75t，J＝4.0Hz，1H)，4.68(ABX，J＝15.8，6.2Hz，2H)，4.18(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.81(dd，J＝13.4.4.0Hz，1H)，2.88(s，3H)；ES MS(M+1)＝453. 步骤65-氟-2-[({[(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 向5-氟-2-[({[(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(48mg，0.106mmol)在MeOH(1mL)内的溶液中，加入1N NaOH水溶液(233μL，0.233mmol)。将反应在45℃搅拌过夜。通过在C-18柱上反相色谱法纯化，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱，收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。ES MS(M+1)＝439。
步骤7(7S)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 向5-氟-2-[({[(7S)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸(47mg，0.106mmol)在DMF(1mL)内的溶液中加入HOAT(44mg，0.322mmol)和EDC(62mg，0.322mmol)。把反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入2M在THF中的甲胺(214μL，0.429mmol)和三乙胺(45μL，0.322mmol)。将反应在室温搅拌5小时。通过在C-18柱上反相色谱法纯化反应粗产物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得产物为淡粉红色固体。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(t，J＝6.2Hz，1H)，8.48(m，1H)，7.3-7.4(m，4H)，7.25(m，2H)，7.03(m，2H)，5.75(t，J＝4.0Hz，1H)，4.68(ABX，J＝15.2，6.4Hz，2H)，4.18(dd，J＝13.4，4.6Hz，1H)，3.79(dd.J＝13.4，3.8Hz，1H).2.87(s，3H)，2.75(d，J＝4.6Hz，3H)；HRMS(FT-ICR)C23H22FN5O4+H＝452.1735； 计算值452.172 实施例34-42 按照实施例33中所描述的方法，制备下表中的化合物。


实施例43 7-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤14-(苄氧基)-5-{[[2-(3-溴苯基)-2-羟基乙基](甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 本标题化合物是由4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(如在实施例31，步骤1中所述制得的)，用类似于实施例31、步骤2中所描述的方法，只是用1-(3-溴苯基)-2-(甲基氨基)乙醇(如Tsushima，S.等人，EP278621和Cudahy，M.M.等人，WO 2003059911中所描述制得)代替(1R)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇而制得的。ES MS(M+2)＝490。
步骤23-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯 用类似于实施例31、步骤3中所描述的方法，由4-(苄氧基)-5-{[[2-(3-溴苯基)-2-羟基乙基](甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.58(m，1H)，7.49(m，2H)，7.3-7.4(m，5H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.7Hz，1H)，5.27(AB四重峰，J＝11.0Hz，2H)，4.17(dd，J＝13.7，4.6H2，1H)，3.93(dd，J＝13.5，4.9Hz、1H)，3.77(s，3H)，2.95(s，3H)；ES MS(M+2)＝472. 步骤33-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸 用类似于实施例33、步骤4中所描述的方法，由3-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，制备得本标题化合物。通过真空中除去溶剂，并将残余物在NH4Cl和EtOAc之间分配进行纯化。把层分离，并将水层用EtOAc萃取两次以上。把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得本标题产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ13.0(bs，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.3-7.4(m，5H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，5.83(t，J＝4.4Hz，1H)，5.27(AB四重峰，J＝11.0Hz，2H)，4.17(dd，J＝13.7，4.6Hz，1H)，3.92(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，2.94(s，3H)；ES MS(M+2)＝458. 步骤43-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例33、步骤5中所描述的方法，只是用4-氟苄胺代替2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸甲酯盐酸盐，并且全部反应时间为3小时，由3-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺，制备得本标题化合物。通过真空中除去溶剂，并将残余物在NH4Cl和EtOAc之间分配进行纯化。把层分离，并将水层用EtOAc萃取两次以上。把合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得本标题产物，为黄色油状物。ES MS(M+1)＝563 步骤57-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 将3-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸(50mg，0.089mmol)和30％HBr在AcOH中的溶液(0.857mL)于室温搅拌过夜。真空中除去溶剂，并通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.56(s，1H)，8.78(t，J＝6.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝7.6Hz、1H)，5.77(t，J＝4.3Hz，1H)，4.39(ABX，J＝15.0，6.4Hz，2H)，4.16(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝13.3，3.9Hz，1H)，3.32(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C21H18BrFN4O3＝473.0637；计算值473.0619 实施例44 7-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤13-(苄氧基)-7-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 向密封耐压管中的3-(苄氧基)-7-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺(0.40g，0.71mmol；得自实施例43、步骤4)在无水脱气的DMF(2.0mL)内的溶液中，加入氰化锌(50mg，0.426mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(164mg，0.142mmol)。把反应管封盖，并将反应混合物在110℃搅拌1.5小时。真空中除去DMF，并将残余物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。把层分离，并将水层用EtOAc萃取两次以上。将合并的乙基萃取液用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物，为粘性树胶状物。ES MS(M+1)＝510。
步骤27-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例43、步骤5中所描述的方法，由3-(苄氧基)-7-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.6(bs，1H)，8.78(tJ＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(m，2H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.39(ABX，J＝14.8，6.2Hz，2H)，4.17(dd，J＝13.4，4.6Hz，1H)，3.89(dd，J＝13.4，4.6Hz，1H)，2.88(s，3H)；HRMS(FT-ICR)C22H18FN5O3+H＝420.1480计算值420.1466 实施例45 N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤1N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例31、步骤2-5中所描述的方法，只是在步骤2中，用1-(4-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇(通过Tsushima，S.等人，EP278621和Cudahy，M.M.等人，WO2003059911中的方法制备)代替1-(3-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇，由4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(实施例31、步骤1中制备)，制备得本标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.83(t，J＝6.4Hz，1H)，8.67(s2H)，7.34(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，7.20(d，J＝5.0Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，5.92(m，1H)，4.39(ABX，J＝15，6.4Hz，2H)，4.27(dd，J＝14，4.6Hz，1H)，3.89(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.86(s，3H)ES MS(M+1)＝396 实施例46 N-(3-氯-4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
按照实施例45中所描述的方法，制备得本标题化合物。ESMS(M+1)＝430。
实施例47 N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤14-(苄氧基)-S-{[(2-羟基-2-吡啶-2-基乙基)(甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 本标题化合物是由4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(如实施例31，步骤1中所述制得的)，用类似于实施例31、步骤2中所描述的方法，只是用1-(2-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇(通过Tsushima，S.等人，EP278621和Cudahy，M.M.等人，WO2003059911中的方法制备)代替1-(3-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇而制得的。ES MS(M+1)＝410。
步骤23-(苄氧基)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 本标题化合物是由4-(苄氧基)-5-{[(2-羟基-2-吡啶-2-基乙基)(甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，用类似于实施例43、步骤2-4中所描述的方法，只是用4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄胺盐酸盐代替4-氟苄胺而制得的。通过除去溶剂进行纯化，并通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。ES MS(M+1)＝543。
步骤3N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-2-yl-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例1、步骤5中所描述的氢化方法，由3-(苄氧基)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺，制备得本标题化合物。通过在C-18柱上反相色谱法纯化所得残余物，用95-5％H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集并浓缩适当的级分，获得本标题产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.37(m，2H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.80(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝7.8Hz1H)，5.79(t，J＝3.5Hz，1H)，5.50(ABX，J＝15，6.4Hz，2H)，4.25(dd，J＝13，4.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝13，2.8Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.75(d，J＝4.6Hz，3H)；HRMS(FT-ICR)C22H21FN6O4+H＝453.1675；计算值453.1681， 实施例48 N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤1N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例31、步骤2-5中所描述的方法，只是在步骤2中用3-甲基-1-(甲基氨基)丁-2-醇(通过Home，D.A.Heterocycles，1994，39，139-153和Sawarmura，M.等人，J.Org.Chem.1990，50，5935.的方法制备)代替1-(3-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇，由4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(实施例31、步骤1中制备)，制备得本标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.2(bs，1H)，8.76(t，J＝6.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.41(ABX，J＝14.9，6.3Hz，2H)，4.20(dd，J＝10.2，4.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝13.6，4.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.24(m，1H)，0.89(dd，J＝14.8，6.9Hz，6H)；HRMS(FT-ICR)C18H21FN4O3+H＝361.1661；计算值361.1671. 实施例49 N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的对映体
步骤13-(苄氧基)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺 用类似于实施例47、步骤1-2中所描述的方法，只是用3-甲基-1-(甲基氨基)丁-2-醇(通过Home，D.A.Heterocycles，1994，39,139-153and Sawarmura，M.等人，J.Org.Chem.1990，50，5935.的方法制备)代替1-(3-吡啶基)-2-甲基氨基乙醇，由4-苄氧基-3-羧基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(实施例31、步骤1中制备)，制备得本标题化合物。ES MS(M+1)＝508。
步骤2N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的对映体 通过在ChiralPak AD柱上进行的手性色谱法，使用2∶3己烷/i-PrOH进行等度洗脱，分离出3-(苄氧基)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的对映体。用类似于实施例1步骤5中所描述的方法，将3-(苄氧基)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺的每一对映体进行氢化。较早洗脱下来的对映体 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.3(bs，1H)，8.52(m，2H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，4.51(ABX，J＝15，6.4Hz，2H)，4.21(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝13.6，4.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)，2.23(m，1H)，0.89(dd，J＝14.3，6.9Hz，6H)；HRMS(FT-ICR)C20H24FN5O4+H＝418.1875；计算值418.1885. 较后洗脱下来的对映体 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.28(bs，1H)，8.55(m，2H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，4.51(ABX，J＝15，62Hz，2H)，4.20(dd，J＝9.9，4.5Hz，1H)，3.85(dd，J＝13.6，4.7Hz，1H)，3.62(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H，2.97(s，3H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)，2.23(m，1H)，0.89(dd，J＝14.6，6.9Hz，6H)；HRMS(FT-ICR)C20H24FN5O4+H＝418.1875；计算值418.1885. 实施例50 包囊的口服组合物 通过分别用100mg实施例1的化合物、150mg乳糖、50mg纤维素和3mg硬脂酸填充标准两片型硬明胶胶囊来制备胶囊制剂。含有实施例2-49的任一种化合物的包囊口服组合物可以类似地制得。
实施例51 HIV整合酶试验重组整合酶催化的链转移 根据WO02/30930中关于重组整合酶的内容，进行整合酶的链转移活性的测定。本发明的代表性化合物在该试验中表现出抑制链转移活性。例如，在该整合酶试验中测试实施例1-49中制得的化合物，除了实施例14、16和19的化合物以外，其余所以化合物都具有小于或等于3微摩尔的IC50值。发现实施例14、16和19的化合物具有大于10微摩尔的IC50值。
关于使用预装配的复合物进行试验的其它描述可参见Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，701424-1432，Hazuda等人，J.Virol.1997，717005-7011；Hazuda等人，Drug Design and Discovery 1997，1517-24；和Hazuda等人，Science 2000，287646-650。
实施例52 抑制HIV复制的试验 抑制T淋巴细胞的急性HⅣ感染的试验(或者本文称作“传播试验”)是按照Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，914096进行的。在所述试验中，本发明的代表性化合物显示出了对HIV复制的抑制。例如，在传播试验中，发现实施例2-5、7-13、15、20-24、27和29-49的化合物具有小于或等于10微摩尔的IC95值。发现实施例1、6、14、16-19、25、26和28具有大于10微摩尔的IC95值。
在单周期传染性试验中，测定抑制用HeLa P4-2细胞进行的急性HIV感染的试验(或者本文称作“垂直试验”)是按照Joyce，J.G.等人，J.Biol.Chem.2002，27745811，Hazuda，D.J.等人，Science，2000，287，646，和Kimpton，J.等人，J.Virol.1992，662232进行的。在所述试验中，本发明的代表性化合物显示出了对HIV复制的抑制。例如，在垂直试验中，发现实施例6、17、25和28的化合物具有小于40微摩尔的IC50值。实施例1、18、19和26的化合物具有大于100微摩尔的IC50值。
虽然上面的说明书教导了本发明的原理，并且提供了实施例来举例说明，但是本发明的实施包括在权利要求书范围内的所有通常的改变、变化和/或修饰。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
其中
Z是O或N(R8)；
R1和R2各自独立地是
(1)H，
(2)C1-6烷基，
(3)C1-6卤代烷基，
(4)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2，
-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，
-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，
-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或
-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(5)CycA，
(6)AryA，
(7)HetA，或
(8)被CycA、AryA或HetA取代的C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6定义如下
(A)R3、R4、R5和R6各自独立地是
(1)H，
(2)C1-6烷基，
(3)C1-6卤代烷基，
(4)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2，
N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA-S(O)RA，-SO2RA，
-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，
-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或
-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(5)C(O)N(RC)RD，
(6)CycA，
(7)AryA，
(8)HetA，或
(9)被CycA、AryA或HetA取代的C1-6烷基；或者
(B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或
(C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB；并且R3和R6都是不存在的或者各自独立地如上面部分(A)中所定义；
R7是
(1)OH，
(2)O-C1-6烷基，
(3)O-CycA，
(4)O-C1-6亚烷基-CycA，
(5)O-C1-6亚烷基-AryA，
(6)O-C1-6亚烷基-HetA，或
(7)N(RU)RV；
R8是
(1)H，
(2)C1-6烷基，
(3)C1-6卤代烷基，
(4)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2，
-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，
-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，
-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或
-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(5)CycA，或
(6)被CycA、AryA或HetA取代的C1-6烷基；
n是等于0或1的整数；
每一个RA独立地是-H或-C1-6烷基；
每一个RB独立地是-H或-C1-6烷基；
RC和RD各自独立地是-H或-C1-6烷基；或者RC和RD与其连接的N原子一起形成3-8元饱和环，所述环包含(i)与其连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；其中所述环任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB；
RU和RV各自独立地是
(i)H，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6卤代烷基，
(iv)被下列基团取代的C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN，-NO2，
-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RC)RD，-OC(O)N(RC)RD，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(v)CycA，
(vi)HetC，或
(vii)被CycA、AryA、HetA或HetC取代的C1-6烷基，条件是HetC中的连接到该烷基上的原子不是N原子；或
RU和RV与其连接的N原子一起形成3-8元饱和环，所述环含有(i)与它们连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；其中饱和环任选与苯环稠合，并且任选稠合的饱和环
(i)任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、O-C1-6烷基、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)R8，且
(ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代CycA、AryA、HetA、HetC或C1-6烷基，所述C1-6烷基被CycA、AryA、HetA或HetC取代；
每一个CycA独立地是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基
(i)任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，且
(ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代
(1)AryB，
(2)HetB，
(3)CycB，或
(4)被CycB、AryB或HetB取代的C1-6烷基；每一个AryA独立地是芳基，所述芳基
(i)任选被1-5个各自独立地是下列基团的取代基取代
(1)任选被下列基团取代的-C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、
-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C(O)N(RA)RB，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，
-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，
-N(RA)SO2RB，-NCRA)SO2N(RA)RB，-OC(O)N(RA)RB，
-N(RA)C(O)N(RA)RB，或-N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(2)-O-C1-6烷基，
(3)-C1-6卤代烷基，
(4)-O-C1-6卤代烷基，
(5)-OH，
(6)卤素，
(7)-CN，
(8)-NO2，
(9)N(RA)RB，
(10)-C(O)N(RA)RB，
(11)-C(O)RA
(12)-CO2RA，
(13)-SRA
(14)-S(＝O)RA，
(15)-SO2RA，
(16)-SO2N(RA)RB，
(17)-N(RA)SO2RB，
(18)-N(RA)SO2N(RA)RB，
(19)-N(RA)C(O)RB，
(20)-N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或
(21)-N(RA)CO2RB，并且
(ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代
(1)AryB，
(2)HetB，
(3)CycB，
(4)被CycB、AryB或HetB取代的-C1-6烷基，
(5)-C(O)N(RA)-CycB或
(6)-C(O)O-CycB；
每一个HetA独立地是杂芳基，所述杂芳基
(i)任选被1-5个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代基或-OH；并且
(ii)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代AryB、HetB、CycB或-C1-6烷基，所述-C1-6烷基被AryB、HetB或CycB取代；
每一个AryB独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地是上面AryA定义的部分(i)中所定义的取代基(1)-(21)中的任何一个取代基；
每一个HetB独立地是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元芳杂环，其中所述杂芳环任选被1-4个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基或羟基；
每一个CycB独立地是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基；
HetC是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其中所述杂环任选被1-6个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基或氧代基；
每一个芳基独立地是(i)苯基或(ii)9或10元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳族环；并且
每一个杂芳基独立地是(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每一个N任选是氧化物形式，或(ii)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元二环稠合环系，其中一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选呈氧化物形式，并且在非芳香环的环中的每一个S任选是S(O)或S(O)2。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2中的一个是H或C1-4烷基；并且R1和R2中的另外一个是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)被下列基团取代的C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、
-N(RC)RD，C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，
-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，
-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(4)CycA，
(5)AryA，
(6)HetA，或
(7)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6定义如下
(A)R3、R4、R5和R6各自独立地是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)被下列基团取代的C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、
-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，
-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB
-N(RA)CO2RB，-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD
(4)C(O)N(RC)RD，
(5)CycA，
(6)AryA，
(7)HetA，或
(8)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基；
(B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或者
(C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成5-7元饱和或不饱和碳环，所述碳环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基、-OH或-O-C1-4烷基的取代基取代；并且R3和R6都不存在或各自独立地如上面部分(A)中所定义；
R7是
(1)O-C1-4烷基，
(2)O-CycA，
(3)O-C1-6亚烷基-CycA，
(4)O-C1-6亚烷基-AryA，
(5)O-C1-6亚烷基-HetA，或
(6)N(RU)RV；
R8是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)被下列基团取代的C1-4烷基
-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，
-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，
-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(4)CycA，或
(5)被CycA、AryA或HetA取代的C1-4烷基；
每一个RA独立地是-H或-C1-4烷基；
每一个RB独立地是-H或-C1-4烷基；
RC和RD各自独立地是-H或-C1-4烷基；或者RC和RD与其连接的N原子一起形成3-6元饱和环，所述环含有(i)与它们连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选另外的独立地选自N、O和S的杂原子；其中所述环任选被1-5个各自独立地是卤素、-C1-4烷基或氧代基的取代基取代；
RU和RV各自独立地是
(i)H，
(ii)C1-4烷基，
(iii)被下列基团取代的C1-4烷基
-OH，-O-C1-4烷基，-N(RC)RD，-C(O)N(RC)RD，-C(O)RA，
-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RC)RD，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，
-N(RA)C(O)N(RC)RD，或-N(RA)C(O)C(O)N(RC)RD，
(iv)CycA，
(v)HetC，或
(vi)被CycA、AryA、HetA或HetC取代的C1-4烷基，条件是HetC中的连接到所述烷基上的原子不是N原子；或者
RU和RV与它们连接的N原子一起形成4-7元饱和环，所述环含有(i)与它们连接的N原子，(ii)至少两个碳原子，和(iii)任选含有另外的独立地选自N、O和S的杂原子；其中所述饱和环任选与苯环稠合，并且所述任选稠合的饱和环
(i)任选被1-5个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-6烷基、-OH、氧代基、-CN、-NO2或-N(RA)RB，且
(ii)任选被CycA、AryA、HetA、HetC或C1-4烷基取代，所述C1-4烷基被CycA、AryA、HetA或HetC取代；
每一个CycA独立地是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基
(i)任选被1-4个各自独立地是下列基团的取代基取代-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基，且
(ii)任选被AryB、HetB、CycB或C1-4烷基取代，所述C1-4烷基被CycB、AryB或HetB取代；
每-个AryA独立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基
(i)任选被1-3个各自独立地是下列基团的取代基取代卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基；和
(ii)任选被AryB、HetB、CycB、-C(O)NH-CycB、-C(O)N(C1-4烷基)-CycB或C1-4烷基取代，所述C1-4烷基被CycB、AryB或HetB取代；
每一HetA独立地是(i)含有1-3个杂原子的5或6元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中每一个N任选是氧化物的形式，或(ii)含有1-3个杂原子的9或10元二环稠合环系，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中一个或者两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选是氧化物的形式，并且在非芳香环的环中的每一个S任选是S(O)或S(O)2；其中杂芳环或二环稠合环系
(i)任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基或-OH的取代基取代；且
(ii)任选被AryB、HetB、CycB或-C1-4烷基取代，所述C1-4烷基被AryB、HetB或CycB取代；
每一个AryB独立地是任选被1-3个各自独立地是下列基团的取代基取代的苯基卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基；
每一个HetB独立地是含有1-3个杂原子的5或6杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中所述杂芳环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基或-OH的取代基取代；
每一个CycB独立地是任选被1-4个各自独立地是-C1-6烷基、-OH或-O-C1-6烷基的取代基取代的C3-6环烷基；并且
HetC是含有1-3个杂原子的4-7元饱和杂环，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中所述杂环任选被1-4个各自独立地是-C1-6烷基或氧代基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2中的一个是H或C1-4烷基；并且R1和R2中的另外一个是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基，
(4)CycA，AryA，或HetA，
(5)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或
(6)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA；
R3、R4、R5和R6定义如下
(A)R3和R6各自独立地是H或C1-4烷基；并且R4和R5各自独立地是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)C(O)N(RC)RD，
(4)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基，
(5)CycA，AryA，或HetA，
(6)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或
(7)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA；
(B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或
(C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基、-OH或-O-C1-4烷基的取代基取代；并且R3和R6两个都不存在；
R7是
(1)O-C1-4烷基，或
(2)N(RU)RV；
R8是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基，
(4)C3-6环烷基，
(5)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或
(6)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA；
RU是
(i)H，
(ii)C1-4烷基，
(iii)被下列基团取代的C2-4烷基OH、O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
RV是
(i)H，
(ii)C1-4烷基，
(iii)被-N(RC)RD或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基，
(iv)选自下列的饱和杂环
(v)(CH2)1-2-CycA，(CH2)1-2-AryA，或(CH2)1-2-HetA，或
(vi)CH(CH3)-CycA，CH(CH3)-AryA，或CH(CH3)-HetA；
或者RU和RV与其连接的N原子一起形成任选稠合到苯环上的饱和杂环，其中所述任选稠合的杂环选自
和
其中所述环任选被苯基取代，任选被1或2个-C1-4烷基取代，并且任选被氧代基取代，条件是任选的氧代基取代基连接到饱和杂环中的碳原子上；
每一个N(RC)RD选自下列基团NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、
和
在由RU和RV共同限定的以及由RC和RD共同定义的每一个环中的星号*表示该环与化合物的其它部分的连接点；并且
每一个CycA独立地是C3-6环烷基；
每一个AryA独立地是苯基，所述苯基
(i)任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代卤素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-CN、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C(O)-C1-4烷基，
并且
(ii)任选被-C(O)NH-C3-6环烷基或-C(O)N(C1-4烷基)-C3-6环烷基取代；并且
每一个HetA独立地是含有1-3个杂原子的5或6元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中所述环任选与苯环稠合，并且其中所述任选稠合的杂芳环任选被1-3个各自独立地是-C1-4烷基或-OH的取代基取代。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中
Z是N(R8)；
R1和R2各自独立地是H或C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6定义如下
(A)R3和R6各自独立地是H或C1-4烷基；R4和R5中的一个是H或C1-4烷基，而R4和R5中的另外一个是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)C(O)N(RC)RD，
(4)(CH2)1-3-N(RC)RD或(CH2)1-3-C(O)N(RC)RD，
(5)CycA，AryA，或HetA，或
(6)CH2-CycA，CH2-AryA，或CH2-HetA，
(B)R4和R5各自独立地如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或
(C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选被1-4个各自独立地是卤素、-C1-4烷基、-OH或-O-C1-4烷基的取代基取代；并且R3和R6两个都不存在；
R7是
(1)O-C1-4烷基，或
(2)N(RU)RV；
R8是
(1)H，
(2)C1-4烷基，
(3)(CH2)1-3-N(RC)RD或(CH2)1-3-C(O)N(RC)RD，
(4)C3-6环烷基，或
(5)CH2-CycA，CH2-AryA，或CH2-HetA；
RU是
(i)H，
(ii)C1-4烷基，或
(iii)(CH2)2-4T，其中T选自OH、O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2；
RV是
(i)H，
(ii)C1-4烷基，
(iii)(CH2)1-3-N(RC)RD或(CH2)1-3-C(O)N(RC)RD，
(iv)选自下列的饱和杂环
(v)CH2-CycA，CH2-AryA，或CH2-HetA，
或者RU和RV与它们连接的N原子一起形成任选稠合到苯环上的饱和杂环，其中所述任选稠合的杂环选自
和
其中所述环任选被苯基取代，任选被1或2个-C1-4烷基取代，并且任选被氧代基取代，条件是该任选的氧代基取代基连接到饱和杂环中的碳原子上。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2都是H；
R3、R4、R5和R6定义如下
(A)R3是H；R4是H或甲基；R6是H或甲基；并且R5是H、C-3烷基、(CH2)1-2NH2，
任选被1或2个独立地选自卤素和CN的取代基取代的苯基、苄基或选自下列的杂芳环吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、噻唑基、三唑基、_二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(B)R4和R5各自如上面部分(A)中所定义；并且R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；或
(C)R4和R5与其连接的碳原子一起形成苯环；并且R3和R6都是不存在的；
R7是
(1)O-C1-3烷基，
(2)NH2，
(3)NH(C1-4烷基)，
(4)N(C1-4烷基)2，
(5)NHCH2C(O)NH(C1-4烷基)，
(6)NHCH2C(O)N(C1-4烷基)2，
其中D是OH，NH2，NH(C1-3烷基)，或N(C1-3烷基)2，
(20)NH-CH2-苯基 或N(CH3)-CH2-苯基，其中苯基
(i)任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代溴、氯、氟、C1-3烷基、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、SO2CH3或SO2CH2CH3，并且
(ii)任选被C(O)NH-环丙基或C(O)N(CH3)-环丙基取代，或
(21)NH-E或N(CH3)-E，其中E导
或
和
R8是
(1)H，
(2)C1-3烷基，
(6)CH2-苯基，其中苯基任选被1或2个各自独立地是下列基团的取代基取代溴、氯、氟、C1-3烷基，CF3，C(O)NH2，C(O)NH(C1-3烷基)，C(O)N(C1-3烷基)2，SO2CH3，或SO2CH2CH3。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中
R3是H；R6是H或甲基；或者R3和R6一起形成直接键，生成碳-碳双键；
R4是H或甲基；
R5是H、甲基、异丙基、
任选被Br或Cl或F或CN取代的苯基、吡啶基或任选被甲基取代的噻唑基；
R7是
(1)OCH3，
(2)NH(CH3)，
(3)N(CH3)2，
(4)NH(CH2CH2CH2CH3)，
(5)NHCH2C(O)N(CH3)2，
(20)NH-CH2-苯基或N(CH3)-CH2-苯基，其中苯基任选被下列基团取代4-氟、3，4-二氯、2-((甲基氨基)羰基)-4-氟、2-(甲基磺酰基)-4-氟、2-((环丙基氨基)羰基)-4-氟、2-((二甲基氨基)羰基)-4-氟、2-((乙基氨基)羰基)-4-氟或2-氨基羰基-4-氟，或
R8是甲基或对氟苄基。
7.选自下列的化合物或其可药用盐
5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；
(+)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(±)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5-(4-氟苄基)-3-羟基-N-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5，6-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a ]吡嗪-2-甲酰胺；
5-(4-氟苄基)-3-羟基-N-甲基-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a ]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5，7-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-(二甲基氨基羰基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5，7-二甲基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-(2-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
2-[4-氟苄基(甲基)氨基羰基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
3-羟基-5-甲基-4-氧代-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)羰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a ]吡嗪-2-甲酰胺；
3-羟基-5-甲基-4-氧代-2-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
3-羟基-5-甲基-4-氧代-2-{[喹喔啉-6-基甲基(甲基)氨基]羰基}-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
2-[苄基(2-羟基乙基)氨基羰基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
2-{苄基[2-(二甲基氨基)乙基]氨基羰基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[ 1，5-a]吡嗪；
N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5-环丙基甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5-(4-氟苄基)-3-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-丁基-5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-N-(4-哌啶基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-N-(4-哌啶基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
5-(4-氟苄基)-3-羟基-2-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酰胺；
5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-甲酸甲酯；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-3-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-2-甲酰胺；
(7S)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a ]吡嗪-2-甲酰胺；
(7R)-N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a ]吡嗪-2-甲酰胺；
(7R)-N-{2-[(环丙基氨基)羰基]-4-氟苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7S)-N-{2-[(环丙基氨基)羰基]-4-氟苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7R)-N-{2-[(二甲基氨基)羰基]-4-氟苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7S)-N-{2-[(二甲基氨基)羰基]-4-氟苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7R)-N-{2-[(乙基氨基)羰基]-4-氟苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[ 1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7S)-N-{2-[(乙基氨基)羰基]-4-氟苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7R)-N-[2-(氨基羰基)-4-氟苄基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(7S)-N-[2-(氨基羰基)-4-氟苄基]-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
7-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
7-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-4-基-4，5，6，7四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-5-甲基-4-氧代-7-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-羟基-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a ]吡嗪-2-甲酰胺；和
N-{4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苄基}-3-羟基-7-异丙基-5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酰胺及其对映体。
8.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
9.在有此需要的个体中抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐。
10.在有此需要的个体中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗AIDS或延迟AIDS发作的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐。
11.权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐在有此需要的个体中抑制HIV整合酶中的应用。
12.权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐在有此需要的个体中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗AIDS或延迟AIDS发作中的应用。
13.用于制备用来在有此需要的个体中抑制HIV整合酶的药物的权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐。
14.用于制备用来在有此需要的个体中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗AIDS或延迟AIDS发作的药物的权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐。
15.药物组合，所述组合是(i)权利要求1-7任何一项的化合物或其可药用盐，和(ii)选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂的HIV感染/AIDS抗病毒剂；其中(i)的化合物或其可药用盐和(ii)的HIV感染/AIDS抗病毒剂分别以使得该组合能有效抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，或预防、治疗AIDS或延迟AIDS发作的量采用。
全文摘要
式(I)的二环吡唑化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂，其中Z是O或N(R8)；n是等于0或1的整数；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。所述化合物可用于治疗或预防HIV感染，和预防、治疗AIDS或延迟AIDS发作。所述化合物以化合物或可药用盐形式用于抗HIV感染和AIDS。所述化合物及其盐可作为药物组合物中的组分使用，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。
文档编号A61K31/55GK101146540SQ200580018748
公开日2008年3月19日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月9日
发明者卫小文, P·D·威廉斯, H·M·朗福德 申请人:默克公司