Hiv整合酶抑制剂的制作方法

专利名称：Hiv整合酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟基四氢化二氮杂萘二酮、羟基六氢化二氮杂萘二酮化合物、羟基二氢化吡喃并吡啶二酮、羟基四氢化吡喃并吡啶二酮化合物、和其药用可接受的盐，其合成，以及作为HIV整合酶抑制剂的用途。本发明的化合物和其药用可接受的盐可用于预防或治疗HIV感染，以及可用于预防或治疗或者延迟AIDS的发病。
背景技术：
命名为人体免疫缺陷病毒(HIV)的反转录病毒，尤其是称作HIV-1型(HIV-1)和2型(HIV-2)病毒的菌株，是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症，AIDS)、中枢神经系统和外围神经系统退化的复杂疾病的病原体。这种病毒以前称为LAV、HTLV-III或者ARV。反转录病毒复制的共有特征是通过前病毒DNA的病毒编码的整合酶插入到宿主细胞基因组中，这是HIV在人体T-淋巴细胞和单核细胞中复制所需的步骤。人们相信整合在以下三个步骤中是通过整合酶介导的组装核蛋白与病毒DNA序列的稳定复合体；从该线性前病毒DNA的3’末端分裂两个核苷酸；在宿主靶向位置处形成的交错切口处，将所述前病毒DNA的所述3’OH凹端共价连接。该过程的第四个步骤，即，最终间隙的修复合成，可以通过细胞酶完成。
HIV的核苷酸排序表明在一个开放读框中存在着多聚酶基因。[Ratner，L.等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了证据证明pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶[Toh，H.等，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等，Nature，329，351(1987)]。已经表明对于HIV复制而言，所有这三种酶都很重要。
已知有些作为HIV复制抑制剂的抗病毒化合物在治疗AIDS和类似疾病上也是有效的试剂，包括逆转录酶抑制剂比如叠氮胸苷(AZT)和依非韦伦，和蛋白酶抑制剂比如吲哚那韦和萘非那韦。本发明的化合物是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂。在体外对整合酶的抑制和对HIV在细胞内复制的抑制是对体外HIV感染的细胞中由重组整合酶催化的链转移反应进行抑制的直接后果。本发明的特别优点是对HIV整合酶和HIV复制的高度特异性抑制。
下面的参考文献受到了关注，用作背景US6380249、US6306891和US6262055公开了可用作HIV整合酶抑制剂的2，4-二氧代丁酸和酸酯。
WO01/00578公开了可用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳烃-或者杂芳烃-取代的)-3-(杂芳烃取代的)-1，3-丙二酮。
US2003/0055071(对应于WO02/30930)、WO02/30426和WO02/55079每篇都公开了用作HIV整合酶抑制剂的某些8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-酰胺。
WO02/036734公开了将用作HIV整合酶抑制剂的某些氮杂和多氮杂-萘基酮。
WO03/16275公开了某些具有整合酶抑制活性的化合物。
WO03/35076公开了某些用作HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-酰胺，WO03/35077公开了有些用作HIV整合酶抑制剂的N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二氢化嘧啶-4-酰胺。
WO03/062204公开了某些用作HIV整合酶抑制剂的羟基二氮杂萘酮酰胺。
WO04/004657公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些羟基吡咯衍生物。

发明内容
本发明涉及羟基多氢化二氮杂萘二酮化合物和羟基多氢化吡喃并吡啶二酮化合物。这些化合物可以以化合物或者其药用可接受盐或者水合物(合适时)的形式，或者作为药物组合物的成分，无论是否结合其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或者疫苗，都可以用于抑制HIV整合酶、防止HIV感染、治疗HIV的感染、以及预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC的发病。具体而言，本发明包括式I的化合物和其药用可接受的盐 其中Z是O或者N-R9；R1是用RJ取代的-C1-6烷基，其中RJ是(A)芳基或者稠合到5元或者6元杂芳环上的芳基，所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或稠合芳基(i)任选被1-5个取代基取代，所述取代基每个独立地是(1)-C1-6烷基，其任选被以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-NO2、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-OC(＝O)N(RA)RB或者-N(RA)C(＝O)N(RA)RB，(2)-O-C1-6烷基，(3)-C1-6卤烷基，(4)-O-C1-6卤烷基，(5)-OH，(6)卤素，(7)-CN，(8)-NO2，(9)-N(RA)RB，
(10)-C(＝O)N(RA)RB，(11)-C(＝O)RA，(12)-CO2RA，(13)-SRA，(14)-S(＝O)RA，(15)-SO2RA，(16)-SO2N(RA)RB，(17)-N(RA)SO2RB，(18)-N(RA)SO2N(RA)RB，(19)-N(RA)C(＝O)RB，(20)-N(RA)C(＝O)-C(＝O)N(RA)RB，或者(21)-N(RA)CO2RB，和(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基每个独立地是(1)芳基，(2)用芳基取代的-C1-6烷基，(3)-HetA，(4)-C(＝O)-HetA，或者(5)-HetB；其中每个HetA独立地是C4-7氮杂环烷基或者C3-6二氮杂环烷基，所述氮杂环烷基和二氮杂环烷基的任何一个任选地被各自都独立选自氧代基或者C1-6烷基的1-3个取代基取代；和其中每个HetB是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，其中每个取代基独立的是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基或者羟基；或(B)含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环；其中所述杂芳环(i)任选被1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基或者羟基，和(ii)任选被1或者2个取代基取代，所述取代基每个独立地是芳基或者芳基取代的-C1-6烷基取代基；R2、R3、R4和R5定义如下(A)R2、R3、R4和R5每个独立的是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)CycA，(5)AryA，(6)HetC，或者(7)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；(B)R2、R4以及其每个所连接的碳原子一起形成碳碳双键；R3和R5每个独立的如上述部分A中所定义；(C)R2和R3以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至8元饱和碳环，该碳环任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；R4和R5每个独立如上述部分A所定义；或者(D)R4和R5以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至8元饱和碳环，所述碳环任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；R2和R3每个独立如上述部分A所定义；R6是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)CycA，(5)AryA，(6)HetC，或者(7)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；R7和R8每个独立地是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)-C(＝O)RA，(5)-CO2RA，(6)-C(＝O)N(RA)RB，(7)-N(RA)SO2N(RA)RB，(8)-RK，(9)-C(＝O)RK，(10)-C(＝O)N(RA)Rk，
(11)-C(＝O)N(RA)-C1-6亚烷基-RK，或者(12)用-RK，-C(＝O)RK，-C(＝O)N(RA)Rk或者-C(＝O)N(RA)-C1-6亚烷基-RK取代的-C1-6烷基；或者，可替换地，R7和R8以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至8元饱和碳环，所述碳环任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；R9是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)CycA，(5)AryA，(6)HetC，或者(7)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；每个n独立地是等于0、1或2的整数；每个RA独立地是H或者C1-6烷基；每个RB独立地是H或者C1-6烷基；每个RK独立地是CycA、AryA或HetC；每个CycA独立地是C3-8环烷基，其任选由1-4个取代基取代，每个取代基是卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；每个AryA独立地是芳基，所述芳基是(a)任选地由1-5个取代基取代，所述取代基每个独立地是-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6卤烷基、-C1-6亚烷基-N(RA)RB、-C1-6亚烷基-C(＝O)N(RA)RB、-C1-6亚烷基-C(＝O)RA、-C1-6亚烷基-CO2RA、-C1-6亚烷基-S(O)nRA、-O-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6卤烷基、-OH、卤素、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、或者-SO2N(RA)RB，和(b)任选地由C3-8环烷基、芳基、HetD、或者由C3-8环烷基、芳基或者HetD取代的-C1-6烷基取代；每个HetC独立地是含有至少一个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和或者不饱和杂环，其中所述杂环是(a)任选由1-4个取代基取代，所述每个取代基是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、OH或者氧代基，和(b)任选地由C3-8环烷基、芳基、HetD、或者由C3-8环烷基、芳基或者HetD取代的-C1-6烷基取代；每个HetD独立地是含有至少一个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和或者不饱和杂环；和每个芳基独立地是(i)苯基或者(ii)9元或者10元二环稠合碳环系统，其中至少一个环是芳族环。
本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物以及制备所述药物组合物的方法。本发明还包括治疗AIDS的方法、延迟AIDS发病的方法、预防AIDS的方法、预防HIV感染的方法和治疗HIV感染的方法。
基于下面的描述、实施例和所附权利要求，将对本发明的其它实施方案、方面和特征进行进一步描述或者使其变得显而易见。
具体实施例方式
本发明包括上述式I的化合物和其药用可接受的盐。这些化合物和其药用可接受的盐是HIV整合酶抑制剂。具体而言，式I的化合物抑制了HIV-1整合酶的整合酶功能。
本发明的第一实施方案是式I的化合物或者其药用可接受的盐，其中Z是N-R9；所有其它变量的定义如前所述(即，如同发明内容中的定义)。换而言之，在本实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物 本发明的第二实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R1是CH2-RJ；所有其它变量的定义如前所述(即，如同发明内容中的定义)，或者如同第一实施方案所述。
本发明的第三实施方案是式I的化合物或者其药用可接受的盐，其中R1是CH2-RJ；RJ是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或者喹唑啉基，其任一种(a)任选被1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是(1)-C1-4烷基，(2)-O-C1-4烷基，(3)-C1-4卤烷基，(4)-O-C1-4卤烷基，(5)卤素，(6)-CN，(7)-N(RA)RB，(8)-C(＝O)N(RA)RB，(9)-S(＝O)RA，(10)-SO2RA，(11)-N(RA)SO2RB，(12)-N(RA)SO2N(RA)RB，(13)-N(RA)C(＝O)RB，或(14)-N(RA)C(＝O)-C(＝O)N(RA)RB，和(b)任选被苯基、苄基、-HetA或者-C(＝O)-HetA取代；其中每个HetA独立地是C4-7氮杂环烷基或者C3-6二氮杂环烷基，所述氮杂环烷基和二氮杂环烷基的任一个任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地是氧代基或者C1-4烷基；和前提是当HetA经由-C(＝O)-部分连接到该化合物的其余部分时，HetA经由环N原子连接到该-C(＝O)-上；和所有其它变量和初始定义相同，或者和第一实施方案中的定义相同。
本发明的第四实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R1是CH2-RJ；RJ是任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基每个独立地是(1)-C1-4烷基，(2)-C1-4氟烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-O-C1-4氟烷基，(5)卤素，(6)-CN，(7)-C(＝O)N(RA)RB，或者(8)-SO2RA；所有其它变量如初始所定义，或者如同第一实施方案所定义。
本发明的第五实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R1是CH2-RJ；RJ是4-氟苯基；所有其它变量如初始所定义，或者如同第一实施方案所定义。
本发明的第六实施方案是式I的化合物或者其药用可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5的定义如下(A)R2和R4的定义如同在上述R2、R3、R4和R5定义的部分A中初始定义的那样；R3和R5都是H；(B)R2和R4的定义如同在上述R2、R3、R4和R5定义的部分B中初始定义的那样；R3和R5都是H；(C)R2和R3的定义如同在上述R2、R3、R4和R5定义的部分C中初始定义的那样；R4和R5都是H；或者(D)R4和R5的定义如同在上述R2、R3、R4和R5定义的部分D中初始定义的那样；R2和R3都是H；和，所有其它变量如初始所定义或者前述实施方案任一所定义。
本发明的第七实施方案是式I的化合物或者其药用可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5的定义如下(A)R3和R5都是H；R2和R4每个独立地是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)C3-6环烷基，(5)苯基，或者(6)苄基；
(B)R2和R4以及其每个所连接的碳原子一起形成碳碳双键；R3和R5都是H；(C)R2和R3以及其它们共同连接的碳原子一起形成3元-7元饱和碳环；R4和R5都是H；或者(D)R4和R5以及它们共同连接的碳原子一起形成3元-7元饱和碳环；R2和R3都是H；和所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第八实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5都是H；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第九实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R6是(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-C1-6氟烷基，(4)CycA，(5)AryA，或者(6)用AryA取代的-C1-6烷基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R6是H、-C1-4烷基、CF3、环丙基、苯基或者苄基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十一实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R6是H；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十二实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R7和R8每个独立的是(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-CO2RA，(4)-C(＝O)N(RA)RB，(5)-RK，(6)-C(＝O)-RK，(7)-C(＝O)N(RA)-RK，或者(8)-C(＝O)N(RA)-C1-6亚烷基-RK；或者，可替换地，R7和R8以及其它们共同连接的碳原子一起形成3元-7元饱和碳环；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十三实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R7是H或者-C1-4烷基；和R8是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-CO2-C1-4烷基，(4)-C(＝O)NH(C1-4烷基)，(5)-C(＝O)N(C1-4烷基)2，(6)CycA，(7)HetF，(8)-C(＝O)-HetE，其中HetE是含有至少一个碳原子和1-4个杂原子的4元至7元饱和杂环，所述杂原子选自1-4个N原子、0或者1个氧原子、和0或1个硫原子，其中所述饱和的杂环任选地由1-3个取代基取代，所述取代基每个独立地是氧代基或者C1-4烷基；和其中前提条件是所述饱和杂环经由环N原子连接到-C(＝O)-上，或者(9)-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF，其中HetF是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基每个独立地是C1-4烷基；或者，可替换地，R7和R8以及其它们共同连接的碳原子一起形成3元-6元饱和碳环；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十四实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R7是H或者-C1-4烷基；和R8是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-CO2-C1-4烷基，(4)-C(＝O)NH(C1-4烷基)，(5)-C(＝O)N(C1-4烷基)2，(6)CycA，(7)-C(＝O)-HetE，其中HetE含有至少一个碳原子和1-4个杂原子的4元至7元饱和杂环，所述杂原子选自1-4个N原子、0或者1个氧原子、和0或1个硫原子，其中所述饱和杂环任选地由1-3个取代基取代，所述取代基每个独立地是氧代基或者C1-4烷基；和其中前提条件是所述饱和杂环经由环N原子连接到-C(＝O)-上，或者(8)-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF，其中HetF是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基每个独立地是C1-4烷基；或者，可替换地，R7和R8以及其它们共同连接的碳原子一起形成3元-6元饱和碳环；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十五实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R9是(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-C1-6氟烷基，(4)CycA，或者(5)由CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十六实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R9是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-CH2CF3，(4)-C3-6环烷基，(5)-CH2-C3-6环烷基，或者(6)-CH2-苯基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十七实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中R9是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、环丙基或者-CH2-环丙基。
本发明的第十八实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个CycA独立的是C3-7环烷基，所述环烷基任选地由1-4个每个独立地是卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基的取代基取代；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第十九实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个AryA独立地是芳基，所述芳基(a)任选地由1-5个取代基取代，所述取代基每个独立地是-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6卤烷基、-C1-6亚烷基-N(RA)RB、-C1-6亚烷基-C(＝O)N(RA)RB、-C1-6亚烷基-C(＝O)RA、-C1-6亚烷基-CO2RA、-C1-6亚烷基-S(O)nRA、-O-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6卤烷基、-OH、卤素、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-S(O)nRA、或者-SO2N(RA)RB，和(b)任选地由C3-6环烷基、苯基、HetD、-CH2-C3-6环烷基、苄基或者-CH2-HetD取代；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第二十实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个HetC独立地是(i)含有至少一个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和杂环，其中所述饱和杂环(a)任选地用1-4个取代基取代，所述取代基每个是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、OH、或者氧代基，和(b)任选地由C3-6环烷基、苯基、HetD、-CH2-C3-6环烷基、苄基或者-CH2-HetD取代；(ii)含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环(a)任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、或者OH，和(b)任选地由C3-6环烷基、苯基、HetD、-CH2-C3-6环烷基、苄基、或者-CH2-HetD取代；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第二十一实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个HetD独立地是(i)含有至少一个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和杂环，或者(ii)含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第二十二实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个芳基独立地是苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、或者四氢化萘基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。在这个实施方案的一个方面，每个芳基独立地是苯基或者萘基。在另一个方面，每个芳基是苯基。
本发明的第二十三实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个RA和RB独立地是H或者C1-4烷基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。
本发明的第二十四实施方案是式I的化合物或其药用可接受的盐，其中每个RA和RB独立地是H、甲基或者乙基；所有其它变量如初始所定义或者前述任一实施方案所定义。在本实施方案的一个方面，每个RA和RB独立地是H或者甲基。
本发明的第一类包括式II的化合物和其药用可接受的盐
其中X1和X2每个独立地是-H、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4卤烷基、-O-C1-4卤烷基、卤素、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、或者-S(O)nRA，其中n是等于0、1或2的整数；R2、R3、R4和R5定义如下(A)R2和R4每个独立地是-H、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、C3-6环烷基、苯基或者苄基；R4和R5都是H；(B)R2和R4以及其每个连接的碳原子一起形成碳碳双键；R3和R5都是H；(C)R2和R3以及它们共同连接的碳原子一起形成环丙基；R4和R5都是H；或者(D)R4和R5以及它们共同连接的碳原子一起形成环丙基；R3和R2都是H；R6是H、-C1-4烷基、CF3、环丙基、苯基或者苄基；R7是H或者-C1-4烷基；R8是-H、-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、HetF、-C(＝O)-HetE、或者-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF；其中HetF是含有至少一个碳原子和1-4个杂原子的4元至7元饱和杂环，所述杂原子选自1-4个N原子、0或1个氧原子、和0或1个硫原子，其中所述饱和杂环任选地由1-3个取代基取代，每个取代基独立地是氧代基或者C1-4烷基；前提条件是饱和杂环经由环N原子连接到-C(＝O)上；和HetF是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选地由1或2个独立地是C1-4烷基的取代基取代；
或者可替换地，R7和R8和它们共同连接的碳原子一起形成3元至6元饱和碳环；R9是-H、-C1-4烷基、-CH2CF3、-C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、或者-CH2-苯基；每个RA独立地是H或者C1-4烷基；和每个RB独立地是H或者C1-4烷基。
所述第一类的第一子类包括式II的化合物和其药用可接受的盐，其中R8是-H、-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、-C(＝O)-HetE、或者-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF；所有其它变量如同在第一类中的初始定义。
所述第一类的第二子类包括式II的化合物和其药用可接受的盐，其中X1和X2每个独立地是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、CN、-SO2CH3、-C(＝O)NH(CH3)或者-C(＝O)N(CH3)2；R2、R3、R4和R5都是H；R6是H、甲基、环丙基或者苯基；R7是H或者甲基；R8是-H、-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、HetF、-C(＝O)-HetE、或者-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF；其中HetE选自 和 其中星号*表示连接到-C(＝O)部分上的点；和HetF选自吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基和哌嗪基；或者，可替换地，R7和R8和它们共同连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或者环己基；和R9是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、环丙基、或者-CH2-环丙基。
第一类的第三子类包括式II的化合物和其药用可接受的盐，其中R8是-H、-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、-C(＝O)-HetE、或者-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HerF；所有其它变量如同第二子类中所定义。
本发明的另一实施方案是选自下面实施例1-18所给出的化合物的化合物或者其药用可接受的盐。
本发明的其它实施方案包括下列(a)药物组合物，含有有效量的式I的化合物和药用可接受的载体。
(b)药物组合物，含有通过组合(例如，混合)有效量的式I的化合物和药用可接受的载体制备的产物。
(c)(a)或(b)的药物组合物，还包括有效量的选自HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染剂的HIV感染/AIDS治疗剂。
(d)(c)的药物组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。
(e)药用组合，是(i)式I的化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的HIV感染/AIDS治疗剂的组合；其中，式I的化合物和所述HIV感染/AIDS治疗剂各自的用量使得所述组合可以有效地抑制HIV整合酶、治疗或预防HIV感染、或者预防、治疗或者延迟AIDS的发病。
(f)(e)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。
(g)抑制有需求的受试者体内HIV整合酶的方法，包括将有效量的式I的化合物给药给受试者。
(h)预防或者治疗有需求的受试者体内HIV感染的方法，包括将有效量的式I的化合物给药给受试者。
(i)(h)的方法，其中式(I)的化合物和有效量的选自下列物质的至少一种抗病毒剂一起给药HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、和核苷HIV逆转录酶抑制剂。
(j)预防、治疗或延迟有需求的受试者体内AIDS发病的方法，包括将有效量的式I的化合物给药给受试者。
(k)(j)的方法，其中所述化合物和有效量的选自下列物质的至少一种抗病毒剂一起给药HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、和核苷HIV逆转录酶抑制剂。
(l)抑制有需求的受试者体内HIV整合酶的方法，包括将(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或者(f)的组合给药给受试者。
(m)预防或者治疗有需求的受试者体内HIV感染的方法，包括将(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或者(f)的组合给药给受试者。
(n)预防、治疗或者延迟有需求的受试者体内AIDS发病的方法，包括将(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或者(f)的组合给药给受试者。
本发明还包括本发明的化合物(i)用于，(ii)用于作为针对下列的药物，或者(iii)用于制备针对下列的药物(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS的发病。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地和选自HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的一种或多种HIV/AIDS治疗剂组合使用。
本发明的其它实施方案包括在上述(a)-(n)中给出的药物组合物、组合和方法，以及前一段中的用途，其中此处采用的本发明的化合物是上述实施方案、方面、类、子类、或者化合物具体例子(feature)之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物可以任选地以药用可接受的盐形式使用。
本文所用的术语“烷基”是指具有指定范围的碳原子数的任何直链或支链烷基。因此，例如，“C1-6烷基”(或者“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体，以及正-、异-、仲-和叔丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。又如，“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。
术语“亚烷基”是指具有指定范围的碳原子数的任何直链或者直链亚烷基(或者，可替换的“烷二基”)。因此，例如，“-C1-6亚烷基-”是指任何C1-C6直链或者支链亚烷基。本发明特别关注的亚烷基类是-(CH2)1-6-，特别关注的子类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。关注的还有亚烷基-CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指任何具有指定范围的碳原子数的环烷烃。因此，例如，“C3-8环烷基”(或者“C3-C8环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”(或者“卤”)是指氟、氯、溴和碘(可替换地，称作氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)替代的上述烷基。因此，例如，“C1-6卤烷基”(或者“C1-C6卤烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的上述C1-C6直链或支链烷基。术语“氟烷基”除了将卤素取代基限定为氟以外，意思相似。合适的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基，等等)。
术语“C4-7氮杂环烷基”(或者“C4-C7氮杂环烷基”)是指由一个氮原子和4-7个碳原子构成的饱和环(即，吡咯烷基、哌啶基、氮杂基(azepanyl)、或者八氢吖辛因基)。
术语“C3-6二氮杂环烷基”(或者“C3-C6二氮杂环烷基”)是指有两个氮原子和3-6个碳原子构成的饱和环(例如，咪唑烷基、吡唑烷基或者哌嗪基)。
除非有明确的相反申明，本文所述的所有范围都包括边界。例如，所述的含有“1-4个杂原子”的杂环是指可以含有1、2、3或者4个杂原子的环。也应该理解，本文所述的任何范围包括在该范围内的所有子范围。因此，例如，所述含有“1-4个杂原子”的杂环意在包括含有2-4个杂原子的、3或4个杂原子的、1-3个杂原子的、2或3个杂原子的、1或2个杂原子的、1个杂原子的、2个杂原子的、或者类似的杂环，作为其各个方面。
当任何变量(例如RA和RB)在任何成分或者式I、式Ia、式II、或者任何其它描述和代表本发明化合物的式子中出现超过一次时，它在每次出现时的定义和所有其它次出现时的定义无关。另外，取代基和/或变量的组合仅仅在这种组合获得稳定的化合物时才允许。
术语“取代”(例如，如同在“任选地由1-5个取代基取代……”)包括被所指定的取代基单取代和多取代，取代程度使得所述单取代和多取代(包括在同一位置的多个取代)在化学上是许可的。除非有明确的相反申明，允许所指定的取代基在环(例如，环烷基、芳基、杂芳环、或者饱和杂环)上的任何原子处发生取代，但是前提是所述环取代在化学上是许可的并获得稳定的化合物。
除非有明确的相反申明，“不饱和环”是部分或完全不饱和的环。
在杂原子环上允许出现羟基(-OH)取代基并且能够发生酮-烯醇互变异构的情况下，应该理解所述取代基实际上可以全部或部分以酮形式出现，例如羟基吡啶基取代基 应该理解，在杂芳环的碳原子上有羟基取代基的本发明化合物包括其中只有羟基的化合物、只有互变异构的酮形式(即，氧代基取代基)的化合物、和其中酮形式和醇形式都存在的化合物。类似地，在不饱和非芳族杂环上允许出现羟基取代基并且能够发生酮-烯醇互变异构的情况下，或者在饱和杂环上允许出现氧代基取代基并且能够发生酮-烯醇互变异构的情况下，应该理解所述取代基实际上可以以酮互变异构体、烯醇互变异构体或其混合物的形式存在。应该理解，以酮形式或者烯醇形式描述的本发明化合物(例如，在式I中)，包括其中存在酮形式和烯醇形式之一或全部的化合物。
除非在具体上下文中有明确的相反说明，本文定义的各种碳环和杂环和环系统的任何一种可以在任何环原子位置(即，任何碳原子或任何杂原子)连接到化合物的其它部分，前提条件是形成稳定的化合物。一类适用于本发明化合物的环烷基(例如，在CycA中定义的)由C3-6环烷基构成，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适用于本发明的一类芳基(例如，独立在RJ和AryA之一或二者的定义中)由苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、或者四氢化萘基组成。特别适用于本发明的芳基子类由苯基和萘基组成。另一特别关注的芳基子类是苯基。适用于本发明的一类4元至7元饱和杂环(例如，独立在HetC、HetD和HetE的一个或多个的定义中)由哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、_唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫代氮杂基(thiazepanyl)、硫代二氮杂基(thiadiazepanyl)、二硫代氮杂基(dithiazepanyl)、氮杂基、二氮杂基、噻二嗪烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、和二_烷基。适用于本发明的一类4元至7元不饱和杂环(例如，独立在HetC和HetD之一或两者中定义的)由在前一句子中给出的饱和杂环类的单不饱和对应物(即，含有单一双键)构成。适用于本发明的一类5元或6元杂芳环(例如，独立在RJ、HetB、HetC、HetD和HetF中定义)由吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、_三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基组成。
除非在具体上下文中有明确的公开申明，术语“不饱和杂环”是指部分或完全不饱和的环，包括具有一个、两个或多个双键的非芳环和芳环。
“稳定”的化合物是可以制备和隔离、并且在足以允许该化合物用于本文所述目的(例如，治疗性或者预防性给药给受试者)的时间里结构和性质保持或者可以使其基本保持不变的化合物。
本领域普通技术人员可以认识到，本发明的化合物可以以互变异构体形式存在，比如下列
为了说明本发明，本文中谈到式I、式Ia或者式II的化合物是指化合物I、化合物Ia或者化合物II本身、或者其任一互变异构体本身、或者其混合物。
本发明的化合物在式I和Ia中由箭头标记的二氮杂萘环的稠环碳位置处具有至少一个非对称中心 可以具有另外的非对称中心，具体取决于分子中其它取代基的性质。每个这种非对称中心独立产生两个旋光异构体。这些化合物的所有可能的旋光异构体和非对映体，无论是单独形式还是混合物形式，都在本发明的范围内。
本发明的化合物可用于抑制HIV整合酶、预防或治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)的感染、和预防、治疗或延迟所导致的病理状况比如AIDS的发病。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS的发病、或者预防或者治疗HIV感染被定义成包括但不限于治疗宽范围的HIV感染状态AIDS、ARC(AIDS相关综合症)、症状的和非症状的、实际的或者潜在的HIV接触。例如，本发明的化合物可用于怀疑通过以下方式接触到HIV后的HIV感染治疗输血、体液交换、咬伤、事故性针刺、或者在外科手术过程中接触到病人血液。
本发明的化合物可用于制备和执行对抗病毒化合物的筛选测定。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变体，而酶突变体是筛选效果更强的抗病毒化合物的极佳工具。另外，本发明的化合物可用于例如通过竞争性抑制建立或者确定其它抗病毒剂结合到HIV整合酶的位点。因此，本发明的化合物可作为针对此目的销售的商业产品。
本发明的化合物可以以药用可接受的盐的形式给药。术语“药用可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性但在生物学或其它方面不是不可接受的(例如，对其接受者而言既不是有毒的也不是以其它方式有害的)盐。合适的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可以例如通过将本发明化合物的溶液与药用可接受的酸比如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸的溶液混合形成。许多本发明的化合物具有酸性部分，在这种情况下其合适的药用可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠盐或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐或者镁盐)、和与合适的有机配体形成的盐，比如季铵盐。另外，在存在酸(-COOH)或者醇基团的情况下，可以采用药用可接受的酯来改变化合物的溶解性或者水解性。
涉及本发明化合物的术语“给药”和其变体(例如，“给药”化合物)是指为需要治疗的个体提供化合物或者化合物的前药。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性试剂(例如，用于治疗HIV感染或者AIDS的抗病毒剂)组合提供时，应该认为“给药”和其变体每种都包括同时和顺序提供该化合物或者前药和其它试剂。
本文所用的术语“组合物”意在包括含有指定成分的产物，以及通过组合所述指定成分直接或间接获得的任何产物。
“药用可接受的”是指药物组合物的成分必须互相相容，并且对其接受者无害。
本文所用的术语“受试者”(可替换地在此称作“病人”)是指成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用的术语“有效量”是指研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生正在找寻的、在组织、系统、动物或人体中引发生物学或医疗响应的活性化合物或药剂的量。在一个实施方案中，有效量是用于缓解所治疗的疾病或者状况的症状的“治疗有效量”。在另一实施方案中，有效量是用于预防所预防的疾病或状况的症状的“预防有效量”。该术语在本文中也包括足以抑制HIV整合酶并由此引发正在找寻的响应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。当活性化合物(即，活性成分)以盐形式给药时，谈到活性成分的量时是指该化合物的游离酸或游离碱的形式。
为了抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染、或者预防、治疗或延迟AIDS的发病，本发明的化合物(任选地以盐形式)可以通过任何使活性剂与该活性剂作用位置相接触的方法给药。它们可以以能和药剂结合使用的任何常规方法或者以单独治疗剂的形式或者以治疗剂的组合形式给药。它们可以单独给药，但通常利用药用载体给药，所述药用载体的选择基于选定的给药途径和标准的药用实践。本发明的化合物可以以含有有效量的化合物以及常规非毒性药用可接受载体、助剂和赋形剂的单位剂量形式，例如经口给药、非经肠给药(包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或者输注技术)、吸入喷雾给药、或者直肠给药。适用于经口给药的液体制剂(例如，悬浮体、糖浆、酏剂和类似物)可以根据本领域公知技术并采用任何常规介质比如水、二元醇、油、醇和类似物制备。适用于经口给药的固体制剂(例如，粉末、丸粒、胶囊和片剂)可以根据本领域公知的技术制备，并可以采用固体赋型剂比如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂和类似物。非经肠组合物可以根据本领域公知的技术制备，通常采用无菌水(作为载体)以及任选的其它成分，比如溶解助剂。可注射的溶液可以根据本领域公知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。在Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编辑，Mack PublishingCo.，1990中，对适用于制备本发明药物组合物的方法以及适用于所述组合物的成分进行了进一步的描述。
本发明的化合物可以以每千克哺乳动物(例如，人体)体重每天0.001-1000mg的剂量以单次剂量形式或者分剂量形式经口给药。一个优选的剂量范围是每千克体重每天0.01-500mg，以单次剂量形式或者分剂量形式经口给药。另一个优选的剂量范围是每千克体重每天0.1-100mg，以单次剂量形式或分剂量形式经口给药。对于经口给药而言，组合物可以以含有1.0-500mg活性成分的片剂或者胶囊形式提供，尤其是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分以便对所治疗的病人按照症状调节剂量。用于任何特殊病人的特定剂量水平和给药频率可以变化，取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性、该化合物的新陈代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、常规健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、具体状况的严重程度、和正在治疗的宿主。
如上所述，本发明还涉及采用本发明的HIV整合酶抑制剂化合物以及一种或多种可用于治疗HIV感染或AIDS的试剂。例如，无论在接触前的期间和/或接触后的期间，本发明的化合物可以有效地和有效量的用于治疗HIV感染或AIDS的一种或多种HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或者疫苗(比如，在WO01/38332的表1中或者WO02/30930的表中公开的那些)组合给药。和本发明化合物组合使用的合适HIV/AIDS抗病毒剂包括例如HIV蛋白酶抑制剂(例如，吲哚那韦、阿扎那韦、洛匹那韦(任选和利托那韦一起)、沙喹那韦、或者萘非那韦)、核苷酸HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿波卡韦、拉米夫定(3TC)、齐多夫定(AZT)或者tenofovir)、和非核苷酸HIV逆转录酶抑制剂(例如，依非韦伦或者萘韦拉平)。可以理解，本发明的化合物和HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或者疫苗的组合范围不限于上述物质或者上述WO01/38332和WO02/30930的表中的列表，而是原则上包括和可用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。HIV/AIDS抗病毒剂和其它试剂通常以这些组合形式、以本领域报导的常规剂量范围和用药方案采用，包括例如在Physicians’sDesk Reference，第57版，Thomson PDR，2003中描述的剂量。本发明化合物在这些组合中的剂量范围和上述的相同。
在本说明书，尤其是在方案和实施例中采用的缩写包括下列AIDS＝获得性免疫缺乏综合症；ARC＝AIDS相关综合症；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIEA＝二异丙基乙胺(或者Hunig碱)；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二酰胺；ES MS＝电雾化质谱分析；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HIV＝人体免疫缺陷病毒；HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；HPLC＝高性能液相色谱法；i-Pr＝异丙基；LDA＝二异丙基氨基化锂；LiHMDS＝六甲基二硅氮化锂；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；t-Bu＝叔丁基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
根据下列反应方案和实施例，或者其变体，采用容易获得的原材料、试剂和常规合成程序，可以很容易制备本发明的化合物。在这些反应中，也可以采用本身是本领域普通技术人员公知的但没有更详细报导的变体。另外，对本领域普通技术人员而言，参考下列反应方案和实施例，则制备本发明化合物的其它方法是显而易见的。除非另有说明，所有变量的定义如上。
方案1-3给出了制备本发明的化合物的方法，该化合物含有2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮二环核。在方案1中，2-哌啶酮1在碱比如氢化钠的存在下被卤化物或者等价试剂N-烷基化，得到含有R1变量的衍生物2。2在强碱比如六甲基二硅氮化锂的存在下用苯基亚磺酸甲酯进行亚磺酰化，然后在碱比如碳酸钠的存在下加热所述亚磺酸酯产物，得到不饱和的内酰胺3。在碱比如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，使3和硝基化合物发生迈克尔加成反应，得到4-取代的哌啶酮4，其中的硝基在氢气存在下采用试剂比如Raney镍还原成胺5。然后，有多个途径将5转变成所需的2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮产物。一种方法包括使5和甲基草酰氯或者等同试剂发生酰化作用，得到6。然后，在强碱比如六甲基二硅氮化锂的存在下，将草酰胺6环化形成2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮2。采用卤化物或者等同试剂和碱比如碳酸铯，在烷基化反应中将R9变量引入到化合物7的位置6处的氮上。在这个反应中，除了发生所需的位置6处的氮的烷基化以外，位置8处的羟基也可能被烷基化。在第二步中，采用试剂比如溴化氢去除氧上的烷基，得到化合物10。在第二种方法中，草酰胺6在一锅法工序(one-pot procedure)中转变成2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，所述工序包括用强碱比如六甲基二硅氮化锂和卤化物或者等同试剂处理6以装上R9变量，然后加入更强的碱比如二甲基二硅氮化锂使环闭合而获得10。在第三种方法中，用卤化物或等同试剂使5的氨基发生烷基化，从而引入R9变量，得到8。用强碱比如二异丙基氨基化锂的两种或多种等同物处理胺8，然后用草酸二乙酯或等同试剂处理所得的阳离子，得到2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮10。在第四种方法中，用甲基草酰氯或等同试剂对化合物8进行酰化，得到9。草酰胺9随后在强碱比如六甲基二硅氮化锂的存在下发生环化以形成2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮10。
方案1 在方案2中，在强碱比如二异丙基氨基化锂的存在下，用烯丙基溴或等同试剂使腈11发生烷基化。反应产物随后在强碱比如二异丙基氨基化锂的存在下用溴乙酸甲酯或者等同试剂烷基化，得到烯烃酯12。12中的酯基团随后通过下列步骤转变成酰胺首先用碱比如氢氧化钠水溶液将酯水解成酸，然后采用试剂比如EDC将酸结合到含有R1变量的氨基化合物上，从而得到烯烃酰胺13。13中的烯烃随后在试剂比如臭氧的作用下被氧化裂开形成醛，醛在酸催化作用下被环化到酰胺氮上，并伴有脱水，从而得到二氢化吡啶烷酮14。14中的双键在钯碳的存在下用试剂比如氢还原形成15。15中的腈在碱比如吡啶的存在下采用硫化氢转变成硫代酰胺16。随后采用被氢氧化钠活化的Raney镍将硫代酰胺16还原成胺17。胺17用甲基草酰氯或等同试剂处理，得到18。然后，用强碱比如六甲基二硅氮化锂和卤化物或者等同试剂处理草酰胺18，以安装R9变量，随后加入更强的碱比如六甲基二硅氮化锂以使环闭合并提供2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮19。
方案2 在方案3中，用溴乙酸叔丁酯20或等同试剂使含有R9变量的氨基化合物发生烷基化，以制备21。随后用甲基草酰氯或等同试剂对甘氨酸酯21进行酰化处理，以提供22。在强碱比如六甲基二硅氮化锂的存在下，草酰胺22和不饱和的内酰胺3结合，所述强碱引发迈克尔加成反应和随后Dieckman型环闭合反应，得到2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮23。23中的酯基团随后可以在两步法工艺中转变成2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮酰胺衍生物24，所述两步法工艺包括采用酸比如三氟乙酸将叔丁酯转变成羧酸然后使所述羧酸活化并结合到氨基化合物上。
方案3 方案4和5给出了在哌啶酮环上结合有R2和R4取代基的2-哌啶酮的制备方法。方案4和5中的2-哌啶酮产物28和32可用作原料以替换方案1的化合物2，从而得到2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮产物，该产物在2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮环上的位置3和4处具有R2和R4取代基。
在方案4中，用羟基胺处理含有R2变量的δ-酮酯衍生物25，以得到26。26中的肟基在还原条件比如钯碳和氢气下被转变成氨基。所得的氨基随后环化到酯上形成哌啶酮27。然后，在碱比如氢化钠存在下用卤化物或者等同试剂对化合物27进行N-烷基化处理，得到在哌啶酮环上的位置6处含有R1变量和R2变量的哌啶酮28。可替换地，δ-酮酯衍生物25中的酮基团在还原剂比如氰基硼氢化钠的存在下用含有R1变量的氨基化合物进行还原胺化处理。得到的胺随后环化到酯基团上，以形成取代的哌啶酮28。
方案4 在方案5中，含有R4变量的腈29用强碱比如二异丙基氨基化锂进行除质子处理，所得到的阳离子迈克尔加成到丙烯酸乙酯或者等同试剂上以得到30。采用还原条件比如钯碳和氢气将30中的腈基团转变成胺，所述胺随后环化到所述酯上以形成哌啶酮31。随后，在碱比如氢化钠存在下用卤化物或者等同试剂对化合物31进行N-烷基化处理，以得到在哌啶酮环的位置5处含有R1变量和R4变量的哌啶酮32。
方案5 方案6和7提供了含有2，4a，5，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮双环核的本发明化合物的制备方法。在方案6中，来自方案2的二氢化吡啶烷酮14中的腈基团和有机金属试剂比如有机铈试剂反应以引入R7和R8变量并得到33。用甲基草酰氯或等同试剂对胺33进行酰化以得到34。随后，用强碱比如六甲基二硅氮化锂和卤化物或者等同试剂对草酰胺34进行处理，以安装R9变量，随后通过加入更强的碱比如六甲基二硅氮化锂使环闭合并得到2，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮35。
方案6 方案7中，在碱比如DBU的存在下，烯二酯36经过和含有R7、R8变量的硝基化合物的迈克尔加成反应，得到37。37中的两个酯基团被水解形成二酸，用试剂比如乙酸酸酐处理所述二酸以使环闭合，从而得到38。随后，将酸酐38用来酰化含有R1变量的氨基化合物以得到酰胺酸，用试剂比如EDC处理所述酰胺酸使环闭合以得到39。用还原剂比如硼氢化钠处理酰亚胺39以形成羟基哌啶酮，该羟基哌啶酮在酸比如氯化氢存在下脱水，形成二氢化吡啶烷酮40。用还原剂比如氢氧化钠活化的Raney镍还原40中的硝基，得到41。用甲基草酰氯或者等同试剂使胺41酰化，得到42。然后，用强碱比如六甲基二硅氮化锂和卤化物或者等同试剂对草酰胺42进行处理，以安装R9变量，随后通过加入更强的碱比如六甲基二硅氮化锂使环闭合并得到2，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮43。
方案7
方案8给出了在2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮环系统上的位置6处的R9取代基上有变化的产物的制备方法。因此，不饱和的内酰胺44可以进行氰化物的迈克尔加成，在甲醇中用HCl气体处理了所述腈以后，可以获得甲基酯45。45中的酯基团可以在溶剂比如THF中用试剂比如硼氢化锂选择性地还原，以得到醇46。46中的羟基可以例如通过在试剂比如甲烷磺酰氯的作用下形成磺酸酯而被转变成离去基团，所述离去基团随后可以很容易地被胺替换以形成47。然后，可以用试剂比如乙基草酰氯使胺47酰化，以得到草酰胺48。然后，在强碱比如LDA存在下，可以将草酰胺48环化形成所需的产物49。
方案8
方案9给出了含有6，7，8，8a-四氢-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-3，5-二酮环系统的化合物例如53的合成方法。酯50的合成方法如方案8所示，它可以和有机金属试剂(M-R’，其中M使金属比如碱金属或者碱土金属)或者金属氢化物(R’＝H)试剂反应以形成醇51。可以用试剂比如乙基草酰氯对51中的羟基进行酰化以得到草酸酯52。可以采用酰胺碱比如LDA或者LiHMDS、或者采用醇盐碱比如叔丁氧金属或者乙氧金属完成52至所需产物53的环化。可替换地，可以通过用酰胺碱比如LDA或者LiHMDS，或者用醇盐碱比如叔丁氧金属或者乙氧金属，和草酸酯比如草酸二甲酯或二乙酯，将醇51直接转变成53。
方案9 在用于制备上述方案中给出的本发明化合物的方法中，各种部分和取代基中的官能团在采用的反应条件和/或在存在采用的试剂下可能是敏感的或者反应性的。这种敏感性/反应性会干涉所需反应的进程，从而降低所需产物的产量，或者可能甚至妨碍产物的形成。例如，方案6和9中的R’所包括的某些官能团，可能和有机金属试剂M-R’的形成在化学上不相容。相应地，可能必须或者需要保护所涉及的任何分子上的敏感或反应基团。通过常规保护基团可以获得所述保护，所述常规保护基团比如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版，1999和第2版，1991中所述的那些。保护性基团可以采用本领域公知的方法在方便的后续阶段去除。或者，干扰基团可以在所关心的反应步骤之后引入到分子中。
下列实施例仅仅用于举例说明本发明和其实践。所述实施例不应理解成对本发明范围或精神的限制。
实施例12-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤11-(4-氟苄基)哌啶-2-酮。
向4-氟苄基溴化物(15g，79mmol)和2-哌啶酮(8.4g，85mmol)在DMF(150mL)的溶液中，在20分钟内逐份加入氢化钠(3.6g的在矿物油中的60％悬浮液，90mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。在真空下去除溶剂，残余物在EtOAc和水之间分配。有机提取物用盐水清洗、在MgSO4上干燥、过滤并在真空下浓缩。用在己烷中的50％-70％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余油。适合的馏分经过组合和浓缩，以得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(dd，J＝8.7；5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.18(t，J＝6Hz，2H)，2.46(t，J＝6Hz，2H)，1.79(m，4H)。
步骤21-(4-氟苄基)-3-(苯基亚硫酰基)哌啶-2-酮。
向1-(4-氟苄基)哌啶(17g，82mmol)在无水THF(200mL)的冷却(-20℃)溶液中，在15分钟内加入LiHMDS(1.0M，在THF中，180mL，180mmol)。反应混合物在-20℃搅拌30分钟，然后在5分钟内加入苯基亚磺酸甲酯(15g，98mmol)。在-20℃搅拌1小时后，加入水(100mL)使反应猝灭。加入EtOAc(200mL)，分离出有机层并用水(3×100mL)和盐水清洗。有机层用Mg2SO4干燥、过滤、和真空浓缩。粗产物用于下一步骤，无需纯化。
步骤31-(4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)烷酮。
向1-(4-氟苄基)-3-(苯基亚硫酰基)哌啶-2-酮(25g，74mmol)在甲苯(200mL)的搅拌溶液中，加入无水碳酸钠(20g，190mmol)。混合物加热至回流1.5小时。反应混合物冷却至室温，通过过滤去除固体。在真空下去除滤液溶剂，残余物用硅胶柱色谱仪纯化，该柱色谱仪用3∶1的EtOAc己烷洗脱。适合的馏分经过组合和真空去除溶剂，以得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.01(m，2H)，6.56(dt，J＝9.9，4.2Hz，1H)，6.00(dt，J＝9.7，1.8Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(m，2H)。
步骤41-(4-氟苄基)-4-(硝基甲基)哌啶-2-酮。
在氮气氛下，向1-(4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2-(1H)-酮(6.2g，30mmol)在硝基甲烷(64.5g，1.06mol)的溶液中加入DBU(4.59g，30.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。产物混合物进行真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱仪纯化，该柱色谱仪用在己烷中的50％-100％乙酸乙酯洗脱。收集和浓缩适合的馏分，得到淡黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.64(d，J＝14.6Hz，1H)，4.48(d，J＝14.5Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.27(m，2H)，2.23(dd，J＝17，10.6Hz，1H)，2.0(m，1H)，1.61(m，1H)。
步骤54-(氨基甲基)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮。
向1-(4-氟苄基)-4-(硝基甲基)哌啶-2-酮(1.4g，5.3mmol)在无水乙醇(80mL)的脱气溶液中，加入湿的Raney镍催化剂(1.4g在水中的50重量％浆料)，所述催化剂用去离子水和无水乙醇清洗至中性pH。反应化合物在55psi的氢气氛下摇晃16小时。产物混合物通过硅藻土(Celite)过滤，滤液在真空下浓缩，以提供无色粘性油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.64(d，J＝14.6Hz，1H)，4.44(d，1H)，3.23(m，2H)，2.65(m，2H)，2.16-1.28(m)。
步骤6({[1-4-氟苄基-2-氧代哌啶-4-基]甲基}氨基)-(氧代)乙酸乙酯。
在氮气氛下，向4-(氨基甲基)-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-酮(1.20g，5.07mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的冷却(0℃)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.72g，5.58mmol)。在7分钟内向反应化合物中加入乙基草酰氯(0.69g，5.07mmol)。反应在0℃搅拌1小时，然后加热到室温保温2小时。所得溶液用冰水和二氯甲烷(100mL)稀释。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。残余油用硅胶柱色谱仪纯化，所述色谱仪采用在己烷中的20％-80％乙酸乙酯洗脱。收集和浓缩适合的馏分，得到无色粘性油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，3H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，4.60(d，J＝14.5 Hz，1H)，4.49(d，J＝14.5Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.34-3.15(m，4H)，2.61(m，1H)，2.15(m，2H)，1.92(m，1H)，1.51(m，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，1H)。
步骤72-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
在氮气氛下，向强烈干燥的{[1-4-氟苄基-2-氧代哌啶-4-基]甲基}氨基)-(氧代)乙酸乙酯(0.273g，0.812mmol)在无水DMF(1.5mL)的冷却(0℃)溶液中，加入LiHMDS在THF(0.85M，1M；0.85mmol)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入甲基碘(0.115g，0.812mmol)，混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。反应随后冷却至0℃，用LiHMDS在THF(0.85M，1M；0.85mmol)中的溶液处理，并在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌20小时。产物混合物在真空下浓缩，用HPLC在C18固定相上纯化，所述HPLC采用水/乙腈/TFA流动相洗脱。收集和冷冻干燥适合的馏分，得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.66(brs，1H)，7.23(m，2H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，4.74(d，J＝14.7Hz，1H)，4.46(d，J＝14.7Hz，1H)，3.31(m，4H)，3.06(s，3H)，3.03(m，1H)，1.89(dq，J＝13，3.3Hz，1H)，1.55(qd，J＝13，5.2 Hz，1H)。
实施例22-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤11-(4-氟苄基)-4-(1-甲基-1-硝基乙基)哌啶-2-酮。
向1-(4-氟苄基)-5，6-二氢哌啶-2-(1H)-酮(参见实施例1的步骤3)(0.75g，3.65mmol)在2-硝基丙烷(9.77g，109mmol)的溶液中，加入DBU(0.56g，3.65mmol)。在搅拌48小时后，反应混合物在真空下浓缩。用CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱仪纯化残余材料。组合和浓缩适合的馏分，以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，4.64(d，J＝15Hz，1H)，4.43(d，J＝15Hz，1H)，3.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.22(m，1H)，1.73(m，1H)，1.56(s，6H)，1.51(m，1H)ppm。 ES MS M+1＝295。
步骤24-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮。
向1-(4-氟苄基)-4-(1-甲基-1-硝基乙基)哌啶-2-酮(1.05g，3.57mmol)在除气乙醇(75mL)的溶液中，加入Raney镍(2g的在水中的50重量％浆料)。反应混合物在55psi的氢下摇晃4小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，然后真空浓缩，以得到在静置时固化的油。所述固体在醚中研制，通过过滤收集，从而得到标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.65(d，J＝14.5Hz，1H)，4.44(d，J＝14.6Hz，1H)，3.26(m，2H)，2.60(d，J＝5Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.97(d，J＝11.5Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.44(m，1H)，1.11(d，J＝9Hz，6H)ppm。ES MS M+1＝265。
步骤3({1-[1-(4-氟苄基)-2-氧代哌啶-4-基]-1-甲基乙基}氨基)(氧代)乙酸乙酯。
向4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮(0.92g，3.5mmol)和二异丙基乙胺(0.49g，3.8mmol)在CH2Cl2(10mL)的冷却(0℃)溶液中，加入乙基草酰氯(0.48g，3.5mmol)。在0℃搅拌1小时后，反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，以提供油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，2H)，7.01(m，2H)，6.93(br，1H)，4.59(d，J＝12Hz，1H)，4.49(d，J＝12Hz，1H)，3.34(m，2H)，3.22(m，2H)，2.70(m，1H)，2.54(m，1H)，2.19(m，1H)，1.87(m，1H)，1.47(M，1H)，1.18(m，7H)，1.14(m，1H)ppm。ES MS M+1＝365。
步骤42-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
在氮气氛下，向({1-[1-(4-氟苄基)-2-氧代哌啶-4-基]-1-甲基乙基}氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.2g，3.3mmol)在无水DMF(10mL)的冷却溶液(0℃)中，加入LiHMDS(1M，在THF中，3.5mL，3.5mmol)。在0℃搅拌15分钟后，向反应混合物中加入甲基碘(0.47g，3.3mmol)。在另外搅拌15分钟后，再次加入LiHMDS(1M，在THF中，3.5mL，3.5mmol)。在另外2小时后，加入另外部分的LiHMDS(1M，在THF中，3.5mL，3.5mmol)。在室温搅拌24小时后，反应混合物在真空下浓缩。用反相HPLC在C18固定相下纯化残余物料，所述HPLC用在H2O(0.1％TFA)中的梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱，以提供油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.67(d，J＝14.7Hz，1H)，4.52(d，J＝14.7Hz，1H)，3.33(d，J＝6Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.84(m，1H)，1.93(m，1H)，1.64(m，1H)，1.37(s，3H)，1.13(s，3H)ppm。ES MS M+1＝333。
采用ChiralPak AD柱，用100％甲醇作为流动相，通过分离获得标题化合物的对映异构体。在采用100％甲醇洗脱的分析ChiralPak AD柱上，第一对映异构体的停留时间为5.05分钟，旋光方向为负，而第二对映异构体的停留时间为7.07分钟，旋光方向为正。
实施例32-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤14-氰基-4-苯基-1-丁烯向苄基氰化物(5.00g，42.7mmol)在无水THF的冷却溶液(-78℃)中，逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，46.9ml，46.9mmol)。0.5小时后，向反应混合物中逐滴加入烯丙基溴化物(5.16g，42.6mmol)。将反应混合物加热到室温，真空下去除溶剂。用100％己烷洗脱的硅胶柱色谱仪纯化残余物料。组合和浓缩合适的馏分，以提供所述标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(m，5H)，5.81(m，1H)，5.12(m，2H)，4.35(t，J＝6.9Hz，1H)，2.61(m，2H)ppm。ES MS M+1＝158。
步骤23-氰基-3-苯基己-5-烯酸甲酯。
向4-氰基-4-苯基-1-丁烯(6.23g，39.6mmol)在无水THF的冷却溶液(-78℃)中，逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，43.5ml，43.5mmol)。溶液在-78℃搅拌0.5小时，然后逐滴加入溴代乙酸甲酯(6.67g，43.6mmol)。在室温搅拌24小时后，将反应化合物在真空下浓缩。用在己烷中的0-20％EtOAc洗脱的硅胶柱色谱仪纯化残余物料。组合和浓缩适合的馏分，以提供所述标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(m，5H)，5.57(m，1H)，5.14(m，2H)，3.49(s，3H)，3.49(m，2H)，2.78(m，2H)ppm。ES MS M+1＝230。
步骤33-氰基-3-苯基己-5-烯酸。
向3-氰基-3-苯基己-5-烯酸甲酯(6.03g，26.3mmol)在甲醇(90mL)的溶液中，加入1M NaOH水溶液(29mL，29mmol)。在室温搅拌过夜后，在真空下浓缩反应混合物。残余物在EtOAc和水之间分配，用3N的HCl水溶液将水相的pH调至pH4。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩，以提供黄色油状的化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(br，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，2H)，7.45(t，J＝1.9Hz，2H)7.42(t，J＝1.7Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.11(m，2H)，3.17(s，2H)，2.77(m，2H)，2.51(s，2H)ppm。ESMS M+1＝216。
步骤43-氰基-N-(4-氟苄基)-3-苯基己-5-烯酰胺。
向3-氰基-3-苯基己-5-烯酸(5.66g，26.3mmol)和4-氟苄基胺(3.95g，31.6mmol)在DMF的溶液中，加入1-羟基苯并三唑水合物(6.04g，39.4mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.56g，39.4mmol)和三乙胺(3.19g，31.5mmol)。在室温搅拌过夜后，反应混合物进行真空浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩，以提供淡黄色固体状的化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(t，J＝7Hz，2H)7.35(t，J＝7Hz，1H)，7.04(t，J＝8.9Hz，2H)，6.97(t，J＝8.6Hz，2H)，5.53((m,1H)，5.12(m，2H)，4.21(m，1H)，4.08(m，1H)，2.88(m，3H)，2.77(m，1H)ppm。ES MS M+1＝323。
步骤54-氰基-1-(4-氟苄基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-烷酮。
向3-氰基-N-(4-氟苄基)-3-苯基己-5-烯酰胺(8.00g，24.8mmol)在CH2Cl2(500mL)的冷却(-78℃)溶液中，鼓入臭氧，直到持续出现蓝色为止。搅拌混合物10分钟，然后加入二甲硫(84.6g，1.36mmol)。在室温搅拌48小时后，混合物进行真空浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩。用在己烷中的0-40％EtOAc洗脱的硅胶柱色谱仪纯化残余物料。组合和浓缩适合的馏分，以提供标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(m，5H)，7.29(m，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，5.50(d，J＝7.7Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.17(q，J＝16Hz，2H)ppm。ES MS M+1＝307。
步骤64-氰基-1-(4-氟苄基)-4-苯基哌啶-2-酮。
向4-氰基-1-(4-氟苄基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-烷酮(3.98g，13.0mmol)在脱气甲醇的溶液中，加入10％Pd/C(0.8g)。反应混合物在33psi的氢气氛下摇晃18小时。加入另外的10％Pd/C(0.4g)，混合物在45psi的氢气氛下摇晃48小时。混合物通过硅藻土床过滤，浓缩滤液得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46(t，J＝7.9Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝3Hz，2H)，7.16(t，J＝2.4Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.44(m，1H)，3.25(m，1H)，3.07(q，J＝16Hz，2H)，2.41(s，2H)ppm。ES MS M+1＝309。
步骤71-(4-氟苄基)-4-苯基哌啶-2-酮-4-硫代酰胺。
向4-氰基-1-(4-氟苄基)-4-苯基哌啶-2-酮(3.39g，10.9mmol)在吡啶(77mL)的冷却(0℃)溶液中，加入三乙胺(45.0g，0.77mol)。反应混合物用硫化氢气体饱和，将反应容器密封随后置于室温下。在搅拌24小时后，反应混合物冷却(0℃)，打开反应容器，然后真空浓缩溶剂。用在己烷中的0-70％EtOAc洗脱的硅胶柱色谱仪纯化残余物料。组合和浓缩合适的馏分，以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.68(s，1H)，7.35(m，4H)，7.26(t，J＝7Hz，1H)，7.13(t，J＝8.3Hz，2H)，7.04(t，J＝8.9Hz，2H)，4.48(d，J＝15Hz，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.93(d，J＝17Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.51(m，2H)ppm。ES MS M+1＝343。
步骤84-氨基甲基-1-(4-氟苄基)-4-苯基哌啶-2-酮。
向Raney镍(在水中的50重量％浆料，0.66g，11.3mmol)在乙醇的溶液中加入氢氧化钠(0.45g，11.3mmol)，然后将混合物在氮气氛下加热到50℃。0.5小时后，加入在乙醇(5mL)中的1-(4-氟苄基)-4-苯基哌啶-2-酮-4-硫代酰胺(1.94g，5.66mmol)，反应化合物在50℃搅拌1.5小时。然后，通过硅藻土过滤去除固体，滤液在真空下浓缩。用反相HPLC在C18固定相下纯化残余物料以得到白色固体状的标题化合物的TFA盐，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ7.61(br，2H)，7.39(m，5H)，6.97(m，4H)，4.61(d，J＝15Hz，1H)，4.13(d，J＝15Hz，1H)，3.12(m，4H)，2.67(d，J＝7Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.23(m，1H)，2.18(m，1H)ppm。ES MS M+1＝313。
步骤9({[1-氟苄基-2-氧代-4-苯基哌啶-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸乙酯。
向4-(氨基甲基)-1-(4-氟苄基)-4-苯基哌啶-2-酮(0.40g，1.28mmol)在CH2Cl2的冷却(0℃)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.19g，1.53mmol)和乙基草酰氯(0.19g，1.41mmol)。1小时后，反应混合物进行浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到白色固体状的标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(m，1H)，7.34(m，5H)，6.95(m，4H)，4.58(d，J＝15Hz，1H)，4.21(q，J＝7Hz，2H)，4.11(d，J＝15Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.28(m，1H)，3.09(m，1H)，2.83(d，J＝17Hz，1H)，2.56(d，J＝13Hz，2H)，2.21(m，1H)，1.98(m，1H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)ppm。ES MS M+1＝413。
步骤102-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向({[1-氟苄基-2-氧代-4-苯基哌啶-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸乙酯(0.27g，0.65mmol)在DMF中的冷却(0℃)溶液中，加入LiHMDS(0.71mL的在THF中的1.0M溶液，0.71mmol)和碘甲烷(0.34g，2.01mmol)。在脱水条件下于室温搅拌6小时后，反应冷却至0℃，再次加入LiHMDS(1.94mmol)。在室温搅拌过夜后，过滤和浓缩反应混合物。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到固体，所述固体从甲醇中结晶以获得标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(m，7H)，7.15(m，2H)，4.66(d，J＝3.3Hz，1H)，4.63(d，J＝3.2Hz，1H)，3.85(d，J＝3.7Hz，1H)，3.82(d，J＝3.5Hz，1H)，3.17(d，J＝12Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.55(m，1H)，2.16(d，J＝11Hz，1H)，1.98(m，1H)ES MS M+1＝381。
采用ChiralPak AD柱分离标题化合物的对映异构体，所述柱采用在乙醇中的50％甲醇作为流动相。在用在乙醇中的50％甲醇洗脱的分析ChiralPak AD柱上，第一对映异构体的停留时间为5.92分钟，旋光方向为负，第二对映异构体的停留时间是8.98分钟，旋光方向为正。
实施例45-(叔丁基氧基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮
步骤1叔丁基N-[乙氧基(氧代)乙酰基]-N-甲基甘氨酸酯。
向叔丁基N-甲基甘氨酸酯盐酸盐(1.82g，10.0mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)的溶液中，加入三乙胺(2.13g，21.0mmol)。在室温搅拌0.5小时后，反应混合物冷却到0℃，在10分钟内逐滴加入乙基草酰氯(1.44g，10.5mmol)。在加热到室温并且搅拌24小时后，反应混合物在1，2-二氯乙烷和水之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，以提供黄色油状的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.32(m，2H)，4.03(d，J＝3.9Hz，2H)，3.06(d，J＝10.3Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.38(m，3H)ppm。ES MS M+1＝246。
步骤25-(叔丁基氧基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向叔丁基N-[乙氧基(氧代)乙酰基]-N-甲基甘氨酸酯(1.43g，5.85mmol)和来自实施例1的步骤3的1-(4-氟苄基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-烷酮(1g，5mmol)在无水THF(10mL)的冷却(-78℃)溶液中，逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中)(1.02g，6.09mmol)。反应混合物在-78℃搅拌10分钟，加热到室温保温2.5小时，然后加热到40℃。在加热24小时后，反应混合物用冷的稀HCl猝灭，然后用甲醇稀释，并真空浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到对映异构体混合物形式的标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。收集合适馏分以便获得第一洗脱对映异构体，即对映异构体1，该物料进一步采用反相HPLC在C18固定相上纯化，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的15％-85％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。为了获得第二洗脱对映异构体，即对映异构体2，收集合适馏分，该物料进一步采用反相HPLC在C18固定相上纯化，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的10％-60％的甲醇(0.1％TFA)洗脱。对映异构体1中位置4a和5处的氢互相之间具有反式关系1H NMR(400MNHz，CDCl3)δ6.84(m，2H)，6.62(t，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝14.Hz，1H)，4.05(d，J＝14.7Hz，1H)，3.43(d，J＝6.5Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.69(m，1H)，2.57(s，3H)，1.42(m，1H)，1.21(m，1H)，1.15(s，9H)ppm。ES MS M+1＝405。
对映异构体2中位置4a和5处的氢互相之间具有顺式关系1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.07(s，1H)，7.22(m，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.67(d，J＝14.7Hz，1H)，4.51(d，J＝14.7Hz，1H)，3.82(d，J＝6.5Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.99(s，3H)，2.02(m，3H)，1.68(m，1H)，1.44(s，9H)ppm。ES MS M+1＝405。
实施例55-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤11-(4-氟苄基)-4-(1-硝基丙基)哌啶-2-酮。
向1-(4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-烷酮(2.0g，10mmol)在1-硝基丙烷(8.68g，97.5mmol)的溶液中，加入DBU(1.48g，9.75mmol)。在搅拌24小时后，反应混合物在真空下浓缩。残余物料用硅胶柱色谱仪纯化，所述柱色谱仪采用在CH2Cl2中的1％甲醇洗脱。组合和浓缩适合馏分，从而得到对映异构体混合物形式的标题化合物。共同洗脱的对映异构体的停留时间为3.01分钟。该HPLC方法在Hewlett-Packard Zorbax SB-C8柱(75×4.6mm，3.5微米)上进行，用在H2O(0.1％TFA)中的5％-100％CH3CN(0.1％TFA)洗脱。ES MS M+1＝295。
步骤24-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮。
向1-(4-氟苄基)-4-(1-硝基丙基)哌啶-2-酮(2.8g，9.51mmol)在乙醇(50mL)的溶液中，加入Raney镍(2g的在水中的50重量％浆料)。随后，反应化合物在55psi的氢气氛下摇晃。24小时后，将反应混合物通过硅藻土床过滤、真空浓缩以提供对映异构体混合物形式的标题化合物。第一对映异构体的停留时间为2.05分钟，第二对映异构体的停留时间为2.10分钟。该HPLC方法在Hewlett-Packard Zorbax SB-C8柱(75×4.6mm，3.5微米)上进行，用在H2O(0.1％TFA)中的5％-100％CH3CN(0.1％TFA)洗脱。ES MS M+1＝265。
步骤35-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
在氮气氛下，向4-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮(2.0g，8mmol)在无水THF(20mL)的冷却(-78℃)溶液中，加入LiHMDS(1M，在THF中，18.9mL，18.9mmol)。在-78℃下搅拌5分钟后，向反应混合物中加入草酸二乙酯(3.32g，22.7mmol)。在-78℃搅拌2小时并随后在-20℃搅拌0.5小时后，加入LiHMDS(1M，在THF中，22mL，22mmol)。在室温搅拌24小时后，用1NHCl猝灭反应混合物。混合物在EtOAc和水之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩，然后通过硅胶塞子过滤，并用在CH2Cl2中的1％甲醇洗脱。采用反相HPLC在C18固定相上分离对映异构体以得到标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的5％-95％乙腈(0.1％TFA)洗脱。对映异构体1中位置4a和5处的氢互相之间具有反式关系1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.67(br，1H)，7.26(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.68(d，J＝14.7Hz，1H)，4.52(d，J＝14.7Hz，1H)，3.35(m，4H)，1.79(m，3H)，1.48(m，1H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)ppm。ES MS M+1＝319。
对映异构体2中位置4a和5处的氢互相之间具有顺式关系
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.54(br，1H)，4.72(d，J＝14.7Hz，1H)，4.49(d，J＝14.7Hz，1H)，3.34(m，3H)，2.73(dt，J＝4，13Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.78(m，1H)，1.57(m，2H)，1:01(t，J＝7.5Hz，3H)ppm。ES MS M+1＝319。
实施例6(顺式-4a，5)-5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤1(顺式-4a，5)-5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2 ，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮向5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(即实施例5的对映异构体1)(0.46g，1.5mmol)在THF(30mL)的溶液中，加入碳酸铯(1.4g，4.3mmol)和甲基碘(1.02g，7.19mmol)。在室温搅拌24小时后，反应混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余的物料以得到黄色油状的标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的5％-95％乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(m，2H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，5.12(d，J＝15Hz，1H)，4.73(d，J＝15Hz，1H)，4.56(d，J＝15Hz，1H)，4.17(d，J＝15Hz，1H)，3.28(m，3H)，3.13(d，J＝15Hz，3H)，2.39(m，1H)，2.18(m，1H)，1.67(m，4H)，0.98(s，3H)ppm。ES MS M+1＝347。
步骤2(顺式-4a，5)-5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(0.26g，0.75mmol)在CH2Cl2(20mL)的冷却(0℃)溶液中，加入三溴化硼(0.94g，3.8mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，用甲醇使反应混合物猝灭，然后在真空下浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的5％-95％乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，5.12(d，J＝14.6Hz，1H)，4.73(d，J＝14.7Hz，1H)，3.14(s，3H)，1.76(m，4H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)ppm。ES MS M+1＝333。
实施例7(反式-4a，5)-5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤1(反式-4a，5)-5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮在萘-1，7-二酮。
采用实施例1的步骤1给出的程序，由来自实施例5的对映异构体2，即5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，制备标题化合物。ES MS M+1＝347。
步骤2(反式-4a，5)-5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(0.39g，1.1 mmol)在CH2Cl2(20mL)的冷却(0℃)溶液中，加入溴化氢(在HOAc中的30％，5mL)。在0℃搅拌3小时后，反应混合物在真空下浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的5％-95％乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.73(s，1H)，7.26(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，4.69(d，J＝14.6Hz，1H)，4.49(d，J＝14.7Hz，1H)，3.36(m，3H)，3.04(s，3H)，2.83(dt，J＝12.3；4.2Hz，1H)，1.97(m，2H)，1.68(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)ppm。ES MS M+1＝333。
实施例86-(环丙基甲基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5-二甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤14-{1-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮。
向来自实施例2步骤2的4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮(1.00g，3.78mmol)在乙腈(20mL)的悬浮液中，加入碳酸铯(2.46g，7.56mmol)和溴甲基环丙烷(1.02g，7.56mmol)。在室温搅拌48小时后，再次加入溴甲基环丙烷(0.36g，2.67mmol)。在24小时后，再次加入溴甲基环丙烷(0.36g，2.67mmol)。在另外24小时后，将产物混合物浓缩。残余物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机提取物用盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到TFA盐形式的标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。所述TFA盐溶解在饱和NaHCO3中并用EtOAc提取。组合的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，以得到标题化合物的游离碱。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(m，2H)，7.01(t，J＝10Hz，2H)，4.64(d，J＝16Hz，1H)，4.46(d，J＝16Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.15(m，1H)，2.55(m，1H)，2.34(d，J＝6.8Hz，2H)，2.24(m，1H)，1.94(m，1H)，1.81(m，1H)，1.46(m，1H)，1.01(8，6H)，0.86(m，1H)，0.45(d，J＝1.1Hz，2H)，0.082(t，J＝5.9Hz，2H)ppm。ES MS M+1＝319。
步骤2((环丙基甲基){1-[1-(4-氟苄基)-2-氧代哌啶-4-基]-1-甲基乙基}氨基)(氧代)乙酸乙酯。
向4-{1-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮(1.4g，4.4mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中，加入DIEA(0.625g，4.83mmol)和乙基草酰氯(0.6g，4.4mmol)。在1.5小时后，反应化合物在CH2Cl2和水之间分配。有机提取物用盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。残余物用采用在CH2Cl2中的1-3％甲醇洗脱的硅胶柱色谱仪纯化。组合和浓缩合适的馏分，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，2H)，7.01(t，J＝8Hz，2H)，4.68(d，J＝16Hz，1H)，4.38(d，J＝16Hz，1H)，4.30(q，J＝8Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.19(m，4H)，2.56(m，1H)，2.21(m，1H)，1.82(m，1H)，1.49(s，3H)，1.44(m，1H)，1.41(s，3H)，1.35(q，J＝7Hz，3H)，1.01(m，1H)，0.61(m，2H)，0.25(m，2H)ppm。ES MS M+1＝419。
步骤36-(环丙基甲基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5-二甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向((环丙基甲基){1-[1-(4-氟苄基)-2-氧代哌啶-4-基]-1-甲基乙基}氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.56g，3.73mmol)在DMF(15mL)的冷却溶液(0℃)中，在1分钟内逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，5.59mL，5.59mmol)。搅拌3小时后，对产物混合物进行真空浓缩，并采用反相HPLC在C18固定相上纯化以得到淡黄色固体形式的标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的梯度为5％-95％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.41(d，J＝6.8Hz，2H)，3.32(d，J＝2.8Hz，1H)，3.31(s，1H)，2.87(dd，J＝13.2；4.2Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.65(m，1H)，1.44(s，3H)，1.21(s，3H)，1.02(m，1H)，0.47(m，3H)，0.36(m，1H)ppm。ESMS M+1＝373。
实施例95-(二甲基氨基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤12-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮-5-羧酸。
在室温下，搅拌5-(叔丁基氧基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(即实施例中的对映异构体1，0.015g，0.037mmol)在含有50％TFA的CH2Cl2(2.4mL)中的溶液。在1.3小时后，向反应混合物中加入TFA酸(0.5mL)。在48小时后，在真空下浓缩反应混合物以得到标题化合物。ES MS M+1＝349。
步骤25-(二甲基氨基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮-5-羧酸(0.012g，0.0.034mol)在DMF(0.5mL)的溶液中，加入EDC(0.007g，0.038mmol)、二甲胺盐酸盐(0.003g，0.038mmol)和HOBT(0.006g，0.038mmol)。在室温搅拌后，加入三乙胺(0.008g，0.076mmol)。在2小时后，反应混合物在真空下浓缩。残余物料在CHCl3和水之间分配。有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。采用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以得到标题化合物，其中所述HPLC采用在H2O(0.1％TFA)中的15％-85％的乙腈(0.1％TFA)洗脱。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.75(m，1H)，4.44(m，1H)，3.95(d，J＝12.3Hz，1H)，3.29(m，4H)，3.18(s，3H)，1.81(m，1H)，1.65(s，6H)，1.49(m，1H)ppm。ES MS M+1＝376。
实施例10-16



在下列两个实施例中，HPLC方法A参数如下Agilent Zorbax SB-C8 4.6mm ID×75mm3.5μm柱，流动相为线性梯度从95∶5至0∶100的A∶B(A＝在水中的0.1TFA。B＝在乙腈中的0.1TFA)，流速＝3mL/min，UV检测波长为215nm。
实施例175-(嘧啶-2-基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

步骤12-氧代-2-[(嘧啶-2-基)甲基氨基]乙酸乙酯。
向2-氨基甲基嘧啶盐酸盐(0.96g，6.6mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中，加入DIEA(2.8mL，16.0mmol)。混合物冷却至0℃，加入乙基草酰氯(0.81mL，7.3mmol)。15分钟后，减压去除溶剂，采用加压硅胶柱色谱仪纯化残余物，所述柱色谱仪采用在二氯甲烷中梯度为0-5％的MeOH。从含有产物的馏分中减压去除溶剂，以得到油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(brt，1H)，8.77(d，J＝5.0Hz，2H)，7.41(t，J＝5.0Hz，1H)，4.54(d，J＝6Hz，2H)，4.28(q，J＝7Hz，2H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)；HPLC RT＝1.67min(方法A)；ES MS M+1＝210。
步骤22-氧代-2-[N-甲基-N-(哌啶-2-基)甲基氨基]乙酸乙酯。
将来自前一步骤的2-氧代-2[(嘧啶-2-基)甲基氨基]乙酸乙酯(1.0g，4.8mmol)和碘代甲烷(0.5mL，8mmol)在DMF(15mL)的溶液冷却至0℃，加入NaH(0.23g在矿物油中的60％分散体，5.7mmol)。去除冷却浴，将混合物在室温搅拌18小时。加入乙醇，以使反应猝灭，减压下去除溶剂。采用加压硅胶柱色谱仪纯化残余物，所述柱色谱仪采用在己烷中梯度为80-100％的EtOAc。从含有产物的馏分中减压去除溶剂，以得到油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(m，2H)，7.45(m，1H)，4.74(m,2H)，4.32，4.13(两个q，旋转异构体，J＝7Hz，2H)，3.08，3.00(两个s，旋转异构体，3H)，1.30，1.08(两个t，旋转异构体，3H)；ES MS M+1＝224。
步骤35-(嘧啶-2-基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向来自前一步骤的2-氧代-2-[N-甲基-N-(哌啶-2-基)甲基氨基]乙酸乙酯(1.43g，5.85mmo1)和1-(3-氯-4-氟苄基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮(1g，5mmol)在无水THF(10mL)的冷却(-78℃)溶液中，逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中)(1.02g，6.09mmol)。反应化合物在-78℃搅拌10分钟，加热到室温保温2.5小时，然后加热到40℃保温48小时。混合物冷却至环境温度，在真空下去除溶剂。用反相HPLC在C18固定相上纯化残余物料以获得对映异构体形式的标题化合物，其中采用在H2O(0.1％TFA)中的5％-95％乙腈(0.1％TFA)洗脱。在位置4a和5处的氢互相之间具有反式关系。在ChiralPak AD柱上采用1∶1EtOH∶MeOH作为流动相分离对映异构体。第一洗脱的对映异构体的旋光方向为正，并具有下列性质
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(d，J＝4.8Hz，2H)，7.41(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝Hz，2H)，4.81(d，J＝6.7Hz，1H)，4.57(d，J＝15Hz，1H)，4.47(d，J＝15Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，2.91(s，3H)，2.11(m，1H)，0.96(dq，Jd＝4.5Hz，Jq＝13Hz，1H)。ES MS M+1＝383。
第二洗脱的对映异构体的旋光方向为负，其1H NMR和MS性质和第一洗脱的对映异构体的相同。
实施例182-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-环丙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮 步骤11-(3-氯-4-氟苄基)-4-氰基-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮。
将1-(3-氯-4-氟苄基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮(10g，42mmol)和KCN(8.0g，120mmol)在DMF(400mL)和水(100mL)中的悬浮液加热到90℃保温48小时。减压去除溶剂，残余物在EtOAc(250mL)和水(100mL)之间分配。分离有机相，用另外的EtOAc(2×100mL)提取水相。组合有机相，在减压下去除溶剂。采用加压硅胶柱色谱仪纯化残余物，其中采用2∶1∶0.01的EtOAc∶己烷∶MeOH洗脱。含有产物的馏分在减压下浓缩，以获得固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，4.55(AB四重峰，J＝17Hz，2H)，3.46(ddd，J＝13，7.1，6.5Hz，1H)；3.28(ddd，J＝13，7.1，6.5Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.78(ABX，J17，6.4Hz，2H)，2.2-2.2(m，2H)；HPLCRT＝2.36min(方法A)；ES MS M+1＝267。
步骤21-(3-氯-4-氟苄基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮-4-羧酸甲酯。
在来自前一步骤并且激冷至0℃的1-(3-氯-4-氟苄基)-4-氰基-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮(4.5g，59mmol)在甲醇(75mL)的溶液中，鼓入HCl气体。10分钟后，去除HCl源，将搅拌后的混合物加热到室温保持3小时。在减压下去除溶剂，用加压硅胶柱色谱仪纯化残余物，其中采用97∶3的CH2Cl2∶MeOH洗脱。含有产物的馏分在减压下浓缩，以得到树胶状的标题化合物。HPLC RT＝3.03分钟(方法A)；ES MS M+1＝300。
步骤31-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基甲基-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮。
将来自前一步骤的1-(3-氯-4-氟苄基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮-4-羧酸甲酯(4.0g，13mmol)在THF(75mL)中的溶液边搅拌边冷却到-78℃。添加硼氢化锂在THF(15mL的2.0M溶液，30mmol)，混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌24小时。仔细添加1N的HCl水溶液，使反应猝灭。加入足量的HCL以使溶液的pH为1。减压去除溶剂，残余物在CH2Cl2(100mL)和水(50mL)之间分配。分离有机层，用另外的CH2Cl2(2×100mL)提取水相。组合有机相，在减压下去除溶剂。采用加压硅胶柱色谱仪纯化残余物，其中采用95∶5的CH2Cl2∶MEOH洗脱。含有产物的馏分在减压下浓缩以获得树胶状的标题化合物。HPLC RT＝2.67分钟(方法A)；ESMS M+1＝272。
步骤41-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲基硫酰基氧基甲基-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮。
将来自前一步骤的1-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基甲基-5，6-二氢哌啶-2(1 H)-酮(3.1g，11mmol)和DIEA(2.8mL，16mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液边搅拌边冷却到0℃。加入甲烷硫酰氯(1.4g，12mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。用CH2Cl2(75mL)稀释反应混合物，并用水(2×30mL)提取。CH2Cl2层经过干燥(MgSO4)、过滤、以及减压去除溶剂，以制备树胶状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(dd，J＝6.9，2.9Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，4.64(d，J＝15Hz，1H)，4.44(d，J＝15Hz，1H)，4.13(ABX，J＝6，15Hz，2H)，3.28(m，2H)，3.04(s，3H)，2.64(m，1H)，2.34(m，1H)，2.23(dd，J＝6，16Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.61(m，1H)；HPLCRT＝2.99min(方法A)；ES MS M+1＝350。
步骤51-(3-氯-4-氟苄基)-4-环丙基氨基甲基-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮。
将来自前一步骤的1-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲基硫酰基氧基甲基-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮(2.0g，5.7mmol)溶入环丙胺(10mL)中，混合物置于密封容器中边搅拌边加热到60℃并保温18小时。过量的环丙胺在减压下去除，残余物在CH2Cl2(75mL)和NaHCO3饱和水溶液(30mL)之间分配。收集CH2Cl2层，用另外的CH2Cl2(2×50mL)提取水相。组合有机相，在减压下去除溶剂。采用加压硅胶柱色谱仪纯化残余物，其中采用95∶5的CH2Cl2∶MEOH洗脱。含有产物的馏分在减压下浓缩以获得树胶状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，溶剂)δ7.29(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，4.65(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝15Hz，1H)，3.21(m，2H)，2.45-2.7(m，3H)，2.05-2.15(m，2H)，2.0(m，1H)，1.45(m，1H)，0.78(m，1H)，0.42(m，2H)，0.29(m，2H)；HPLCRT＝2.45min(方法A)；ES MSM+1＝311。
步骤61-(3-氯-4-氟苄基)-4-(N-(甲基草酰基)-N-环丙基氨基甲基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮。
将来自前一步骤的1-(3-氯-4-氟苄基)-4-环丙基氨基甲基-5，6-二氢哌啶-2(1 H)-酮(1.0g，3.2mmol)和DIEA(0.87mL，5.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，加入甲基草酰氯(0.47g，3.8mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热到环境温度，搅拌1小时。用CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物，加入水(20mL)。收集CH2Cl2层，减压去除溶剂。采用EtOAc洗脱的加压硅胶柱色谱仪纯化残余物。含有产物的馏分在减压下浓缩以获得树胶状的标题化合物。HPLC RT＝3.18分钟(方法A)；ES MS M+1＝397。
步骤72-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-环丙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
向二异丙胺(0.59mL，4.2mmol)在THF(10mL)中的在0℃下搅拌的溶液中，加入正丁基锂(1.4ml的在己烷中的2.5M溶液，3.5mmol)。混合物在0℃搅拌5分钟以生成LDA，然后冷却至-78℃。将来自前一步骤的1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(N-(甲基草酰基)-N-环丙基氨基甲基)-5，6-二氢哌啶-2(1H)-酮(1.1g，2.8mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液冷却至-78℃。向该溶液中，经由套管缓慢加入冷的LDA溶液。混合物在-78℃搅拌10分钟，然后移开冷却浴，将混合物加热到环境温度并搅拌18。通过加入乙酸(1mL)使反应猝灭，在减压下去除溶剂。采用制备反相柱HPLC纯化残余物，其中采用了含有0.1％TFA的水乙腈梯度洗脱。含有产物的馏分在减压下浓缩，从而得到对映异构体混合物形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，4.69(d，J＝15Hz，1H)，4.45(d，J＝15Hz，1H)，3.2-3.4(m，3H)，2.96(m，1H)，2.81(七重峰，J＝6Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.57(dq，Jd＝6Hz，Jq＝15Hz，1H)，0.96(m，1H)，0.75-0.85(m，2H)，0.65(1H)；HPLCRT＝3.24min(方法A)；ES MS M+1＝365。
在手性固定相(ChiralPak AD)上，采用含有0.1％二乙胺的60∶20∶20乙烷∶甲醇∶乙醇作为流动相，分离对映异构体。在分析ChiralPakAD柱上，第一洗脱对映异构体的停留时间是7.3分钟，旋光方向为负；第二洗脱对映异构体的停留时间为8.4分钟，旋光方向为正。
实施例19口服组合物作为本发明化合物的口服组合物的特定实施方案，将50mg实施例1的化合物和足量细分的乳糖一起配制获得580-590mg的总量，以填充型号为0的硬明胶胶囊。类似地，可以制备含有实施例2-18任一化合物的胶囊化口服组合物。
实施例20HIV整合酶测定重组整合酶催化的链转移根据WO02/30930测定了有关重组整合酶的整合酶链转移活性。在该测定中，本发明的代表性化合物显示出了对链转移活性的抑制。例如，在该整合酶测定中测试了实施例1-18中制备的化合物，发现实施例1-16、实施例18、和实施例17的第一洗脱对映异构体的IC50值大约是1微摩尔或以下。
对采用预组装络合物进行测定的进一步描述，请参见Wolfe，A.L.et al.，J.Virol.1996，701424-1432，Hazuda et al.，J.Virol.1997，717005-7011；Hazuda et al.，Drug Design and Discovery1997，1517-24；and Hazuda et al.，Science2000，287646-650。
实施例21测定对HIV复制的抑制根据Vacca，J.P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，914096，测定了对T-淋巴细胞急性HIV感染的抑制性。在该测定中，本发明的代表性化合物显示出了对HIV复制的抑制。例如，对实施例1-18中制备的化合物在该测定中都进行了测试，发现实施例1-16、实施例18、和实施例17的第一洗脱对映异构体的IC95值大约是10微摩尔或以下。
虽然上述说明书用出于举例说明目的的实施例教导了本发明的原理，但是本发明的实践包括落在下列权利要求范围内的所有一般变化、修改和/或改变。
权利要求
1.式I的化合物式、或者其单独的旋光异构体对映异构体或非对映异构体、或者其药用可接受的盐 其中Z是O或者N-R9；R1是用RJ取代的-C1-6烷基，其中RJ是(A)芳基或者稠合到5元或者6元杂芳环上的芳基，所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或稠合芳基(i)任选由1-5个取代基取代，所述取代基每个独立地是(1)-C1-6烷基，其任选用以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-NO2、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-OC(＝O)N(RA)RB或者-N(RA)C(＝O)N(RA)RB，(2)-O-C1-6烷基，(3)-C1-6卤烷基，(4)-O-C1-6卤烷基，(5)-OH，(6)卤素，(7)-CN，(8)-NO2，(9)-N(RA)RB，(10)-C(＝O)N(RA)RB，(11)-C(＝O)RA，(12)-CO2RA，(13)-SRA，(14)-S(＝O)RA，(15)-SO2RA，(16)-SO2N(RA)RB，(17)-N(RA)SO2RB，(18)-N(RA)SO2N(RA)RB，(19)-N(RA)C(＝O)RB，(20)-N(RA)C(＝O)-C(＝O)N(RA)RB，或者(21)-N(RA)CO2RB，和(ii)任选用1或2个取代基取代，所述取代基每个独立地是(1)芳基，(2)用芳基取代的-C1-6烷基，(3)-HetA，(4)-C(＝O)-HetA，或者(5)-HetB；其中每个HetA独立地是C4-7氮杂环烷基或者C3-6二氮杂环烷基，所述氮杂环烷基和二氮杂环烷基的任何一个任选地用每个都独立选自氧代基或者C1-6烷基的1-3个取代基取代；和其中每个HetB是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选由1-4个取代基取代，其中每个取代基独立的是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基或者羟基；或(B)含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环；其中所述杂芳环(i)任选由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基或者羟基，和(ii)任选由1或者2个取代基取代，所述取代基每个独立地是芳基或者芳基取代的-C1-6烷基取代基；R2、R3、R4和R5定义如下(A)R2、R3、R4和R5每个独立的是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)CycA，(5)AryA，(6)HetC，或者(7)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；(B)R2、R4以及其每个所连接的碳原子一起形成碳碳双键；R3和R5每个独立的如上述部分A中所定义；(C)R2和R3以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至8元饱和碳环，该碳环任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；R4和R5每个独立如上述部分A所定义；或者(D)R4和R5以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至8元饱和碳环，所述碳环任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；R2和R3每个独立如上述部分A所定义；R6是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)CycA，(5)AryA，(6)HetC，或者(7)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；R7和R8每个独立地是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)-C(＝O)RA，(5)-CO2RA，(6)-C(＝O)N(RA)RB，(7)-N(RA)SO2N(RA)RB，(8)-RK，(9)-C(＝O)RK，(10)-C(＝O)N(RA)Rk，(11)-C(＝O)N(RA)-C1-6亚烷基-RK，或者(12)用-RK，-C(＝O)RK，-C(＝O)N(RA)Rk或者-C(＝O)N(RA)-C1-6亚烷基-RK取代的-C1-6烷基；或者，可替换地，R7和R8以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至8元饱和碳环，所述碳环任选地由1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；R9是(1)-H，(2)-C1-6烷基，任选地由以下基团取代-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-N(RA)SO2RB、-N(RA)SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)N(RA)RB或者-OC(＝O)N(RA)RB，(3)-C1-6卤烷基，(4)CycA，(5)AryA，(6)HetC，或者(7)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基；每个n独立地是等于0、1或2的整数；每个RA独立地是H或者C1-6烷基；每个RB独立地是H或者C1-6烷基；每个RK独立地是CycA、AryA或HetC；每个CycA独立地是C3-8环烷基，其任选由1-4个取代基取代，每个取代基是卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6卤烷基；每个AryA独立地是芳基，所述芳基(a)任选地由1-5个取代基取代，所述取代基每个独立地是-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6卤烷基、-C1-6亚烷基-N(RA)RB、-C1-6亚烷基-C(＝O)N(RA)RB、-C1-6亚烷基-C(＝O)RA、-C1-6亚烷基-CO2RA、-C1-6亚烷基-S(O)nRA、-O-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6卤烷基、-OH、卤素、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-S(O)nRA、或者-SO2N(RA)RB，和(b)任选地由C3-8环烷基、芳基、HetD、或者由C3-8环烷基、芳基或者HetD取代的-C1-6烷基取代；每个HetC独立地是含有至少一个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和或者不饱和杂环，其中所述杂环(a)任选由1-4个取代基取代，所述每个取代基是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、OH或者氧代基，和(b)任选地由C3-8环烷基、芳基、HetD、或者由C3-8环烷基、芳基或者HetD取代的-C1-6烷基取代；每个HetD独立地是含有至少一个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和或者不饱和杂环；和每个芳基独立地是(i)苯基或者(ii)9元或者10元二环稠合碳环系统，其中至少一个环是芳族环。
2.权利要求1的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中Z是N-R9。
3.权利要求1的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中R1是-CH2-RJ，RJ是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或者喹唑啉基，其中任一种(a)任选被1-4个取代基取代，所述取代基每个独立地是(1)-C1-4烷基，(2)-O-C1-4烷基，(3)-C1-4卤烷基，(4)-O-C1-4卤烷基，(5)卤素，(6)-CN，(7)-N(RA)RB，(8)-C(＝O)N(RA)RB，(9)-S(＝O)RA，(10)-SO2RA，(11)-N(RA)SO2RB，(12)-N(RA)SO2N(RA)RB，(13)-N(RA)C(＝O)RB，或(14)-N(RA)C(＝O)-C(＝O)N(RA)RB，和(b)任选的被苯基、苄基、-HetA或者-C(＝O)-HetA取代；其中每个HetA独立地是C4-7氮杂环烷基或者C3-6二氮杂环烷基，所述氮杂环烷基和二氮杂环烷基的任一个任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地是氧代基或者C1-4烷基；前提是当HetA经由-C(＝O)-部分连接到该化合物的其余部分时，HetA经由环N原子连接到-C(＝O)-上。
4.权利要求1的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5定义如下(A)R2和R4的定义如同在权利要求1的部分A中定义的那样；R3和R5都是H；(B)R2和R4的定义如同在权利要求1的部分B中定义的那样；R3和R5都是H；(C)R2和R3的定义如同在权利要求1的部分C中定义的那样；R4和R5都是H；或者(D)R4和R5的定义如同在权利要求1的部分D中定义的那样；R2和R3都是H。
5.权利要求1的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中R6是(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-C1-6氟烷基，(4)CycA，(5)AryA，或者(6)AryA取代的-C1-6烷基。
6.权利要求5的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中R6是H。
7.权利要求1的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中R7和R8独立地是(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-CO2RA，(4)-C(＝O)N(RA)RB，(5)-RK，(6)-C(＝O)RK，(7)-C(＝O)N(RA)Rk，或(8)-C(＝O)N(RA)-C1-6亚烷基-RK；或者，可替换地，R7和R8以及它们共同连接的碳原子一起形成3元至7元饱和碳环。
8.权利要求1的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中R9是(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-C1-6氟烷基，(4)CycA，或者(5)用CycA、AryA或者HetC取代的-C1-6烷基。
9.式II的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐 其中X1和X2每个独立地是-H、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4卤烷基、-O-C1-4卤烷基、卤素、-CN、-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、或者-S(O)nRA，其中n是等于0、1或2的整数；R2、R3、R4和R5定义如下(A)R2和R4每个独立地是-H、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、C3-6环烷基、苯基或者苄基；R4和R5都是H；(B)R2和R4以及其每个连接的碳原子一起形成碳碳双键；R3和R5都是H；(C)R2和R3以及它们共同连接的碳原子一起形成环丙基；R4和R5都是H；或者(D)R4和R5以及它们共同连接的碳原子一起形成环丙基；R3和R2都是H；R6是H、-C1-4烷基、CF3、环丙基、苯基或者苄基；R7是H或者-C1-4烷基；R8是-H、-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、HetF、-C(＝O)-HetE、或者-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF；其中HetF是含有至少一个碳原子和1-4个杂原子的4元至7元饱和杂环，所述杂原子选自1-4个N原子、0或1个氧原子、和0或1个硫原子，其中所述饱和杂环任选地由1-3个取代基取代，每个取代基独立地是氧代基或者C1-4烷基；前提条件是饱和杂环经由环N原子连接到-C(＝O)上；和HetF是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选地由1或2个独立地是C1-4烷基的取代基取代；或者可替换地，R7和R8和它们共同连接的碳原子一起形成3元至6元饱和碳环；R9是-H、-C1-4烷基、-CH2CF3、-C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、或者-CH2-苯基；每个RA独立地是H或者C1-4烷基；和每个RB独立地是H或者C1-4烷基。
10.权利要求9的化合物、或者其单独对映异构体或者非对映异构体、或者其药用可接受的盐，其中X1和X2每个独立地是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、CN、-SO2CH3、-C(＝O)NH(CH3)或者-C(＝O)N(CH3)2；R2、R3、R4和R5都是H；R6是H、甲基、环丙基或者苯基；R7是H或者甲基；R8是-H、-C1-4烷基、-CO2-C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、HetF、-C(＝O)-HetE、或者-C(＝O)N(RA)-(CH2)1-2-HetF；其中HetE选自 其中星号*表示连接到-C(＝O)部分上的点；和HetF选自吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基和哌嗪基；或者，可替换地，R7和R8和它们共同连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或者环己基；和R9是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、环丙基、或者-CH2-环丙基。
11.一种化合物或其药用可接受的盐，选自下列物质2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；2-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(+)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(-)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(+)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(-)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-4a-苯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；5-(叔丁基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；5-乙基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；6-(环丙基甲基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-5，5-二甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；5-(二甲基氨基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(+)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(-)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；6’-(4-氟苄基)-4’-羟基-2’-甲基-6’，7’，8’，8a’-四氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-[2，6]二氮杂萘]-3’，5’-二酮；(+)-6’-(4-氟苄基)-4’-羟基-2’-甲基-6’，7’，8’，8a’-四氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-[2，6]二氮杂萘]-3’，5’-二酮；(-)-6’-(4-氟苄基)-4’-羟基-2’-甲基-6’，7’，8’，8a’-四氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-[2，6]二氮杂萘]-3’，5’-二酮；2-(3，4-二氟苄基)-8-羟基-5，5，6-三甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；6’-(4-氟苄基)-4’-羟基-2’-甲基-6’，7’，8’，8a’-四氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-[2，6]二氮杂萘]-3’，5’-二酮；5-[(2-甲基丙基)氨基羰基]-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；5-(叔丁基氨基羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；5-[(2-哌啶基甲基)氨基羰基]-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；5-(嘧啶-2-基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮，和其非对映异构体和对映异构体；2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-环丙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；(+)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-环丙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；和(-)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-环丙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。
12.药物组合物，含有有效量的权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐，和药用可接受的载体。
13.抑制需要治疗的受试者体内HIV整合酶的方法，包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐。
14.用于在需要治疗的受试者体内预防或者治疗HIV感染、或者用于预防、治疗或延迟AIDS发病的方法，包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐。
15.权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐在需要治疗的受试者体内抑制HIV整合酶的用途。
16.权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐在需要治疗的受试者体内预防或者治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发病的用途。
17.权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐在制备用于在需要治疗的受试者体内抑制HIV整合酶的药物中的用途。
18.权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐在制备用于在需要治疗的受试者体内预防或者治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发病的药物中的用途。
19.一种药物组合物，是(i)权利要求1-11任一的化合物或者其单独对映异构体或者非对映异构体或者其药用可接受的盐，和(ii)选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷酸HIV逆转录酶抑制剂和核苷酸HIV逆转录每抑制剂的HIV感染/AIDS抗病毒剂；其中(i)的化合物或其药用可接受的盐和(ii)的HIV感染/AIDS抗病毒剂各自的用量使该组合能有效地抑制HIV整合酶、预防或者治疗HIV感染、或者预防、治疗或者延迟AIDS的发病。
全文摘要
式I的化合物是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂，其中Z、R
文档编号C07D471/04GK101014574SQ200580006996
公开日2007年8月8日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月9日
发明者M·M·莫里塞特, P·D·威廉斯, J·S·维, T·E·费希尔, T·A·利尔 申请人:默克公司