新化合物Ⅱ的制作方法

专利名称：：新化合物Ⅱ的制作方法
技术领域：
：本发明涉及游离碱形式的式I新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、含有所述化合物的药物制剂和所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法和其中所使用的新中间体。
背景技术：
：糖原合酶激酶3(GSK3)是由两种同工型(isoform)(a和(3)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这两种同工型由不同基因编码，但在催化域内具有高的同源性。GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3使一些底物磷酸化，这些底物包括t、(3-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(elF2b)。胰岛素和生长因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在丝氨酸9残基上使GSK3磷酸化并使其灭活。阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease,AD)、痴呆和t疾病(taupathy)AD的特征在于认知衰退、胆碱能功能紊乱和神经元死亡、神经原纤维缠结和淀粉状蛋白-(3沉积物所组成的老年斑。AD中这些病情的顺序尚不清楚，但认为它们是相关的。糖原合酶激酶3(3(GSK3p)或Tau(t)磷酸化激酶选择性地使位于AD大脑中高度磷酸化位点的神经元中的微管相关蛋白t磷酸化。高度磷酸化的蛋白t对于微管具有较低的亲和力，并且以配对螺旋丝的形式积聚，所述配对螺旋丝是组成AD大脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线(neuropilthread)的主要組分。这导致微管解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎性营养不良。神经原纤维缠结一贯地在以下疾病中被发现诸如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementiaofGaum)、皮质基质退4匕(corticobasaldegeneration)、拳击员痴呆(dementiapugilistica)和头部创伤、唐氏综合4正(Down，ssyndrome)、月S炎后巾自金才兔综合4正(postencephelaticparkinsonism)、进4亍小生才亥上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)、尼-皮病(Niemann-Pick,sDisease)和皮克病(Pick'sDisease)。将淀斗分状蛋白-卩加至初级海马培养物(primaryhippocampalculture),这通过诱导GSK邓活性而导致T高度磷酸化和配对螺旋丝样状态，接下来导致轴突转运破坏和神经元死亡(ImahoriandUchida,J.Biochem121:179-188,199"。GSK邓优先地标示了神经原纤维缠结，并且已经显示的是，GSK邓在AD大脑的预缠结神经元中具有活性。在AD患者的脑组织中，GSK3蛋白水平也增加50。/。。此外，GSK3(3使丙酮酸脱氢酶(即糖酵解途径中的关键酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A(Hoshietal.,PNAS93:2719-2723,1996)。乙酰辅酶A对于合成乙酰胆碱(即与认知功能相关的神经递质)是关键的。因此，就与阿尔茨海默病和其它上述疾病相关的进展及认知缺陷而言，抑制GSK3(3可能具有有利的效果。慢性和急性神经变性疾病已经显示的是，生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中发挥关键的作用。该途径的活化导致对GSK3(3的抑制。近期的研究(Bhatet.al.,PNAS97:11074-11079，2000)表明，在神经变性(诸如脑缺血)的细胞和动物模型中，或在生长因子丧失之后，GSK3P活性增加。例如，在易受凋亡损伤的神经元中，活性位点磷酸化增加，所述凋亡是一种细胞死亡类型，通常被认为发生在慢性和急性变性疾病中，这些变性疾病诸如为阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson'sDisease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington'sDisease)和HIV痴呆、缺血性卒中和头部创伤。处在抑制GSK3(3剂量的锂在抑制细胞凋亡中并且在大脑中具有神经保护作用。因此，GSK3P抑制剂可用于緩解神经变性疾病的病程。双相性精神障碍(BipolarDisorder,BD)双相性精神障碍的特征在于躁狂性发作和抑郁性发作。基于锂的情绪稳定作用，已经将其用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时可能导致锂中毒的危险。近来发现处在治疗浓度的锂可抑制GSK3，该发现增加了上述酶是锂在脑中作用的关键靶标的可能性(Stambolicetal.,CumBiol.6:1664-1668,1996;Klein和Melton，PNAS93:8455-8459,1996)。因此，就治疗BD及患有情感障碍的AD患者而言，抑制GSK3P可能在治疗上与之相关。精神分裂症在多细胞过程的信号转导级联中，特别是在神经发育期间涉及了GSK3。Kozlovsky等人(AmJPsychiatry2000May;157(5):831-3)发现神经分裂症患者的GSK3P水平比对照受试者低41。/。。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学，并且表明异常的GSK3调节可能在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道的是，在表现出精神分裂的患者中，P-联蛋白水平是下降的(Cotteretal.,Neuroreport9:1379-1383，1998)。糖尿病胰岛素通过脱磷酸化由此活化糖原合酶来刺激骨骼肌中的糖原合成。在静止条件下，GSK3通过脱磷酸化来使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是过度表达的(Nikoulinaetal.，Diabetes2000Feb;49(2):263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通过将葡萄糖转化成糖原来降低葡萄糖水平。因此，就治疗I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病而言，抑制GSK3可能在治疗上与之相关。脱发GSK3使(3-联蛋白磷酸化并且使其降解。(3-联蛋白为角蛋白(keratonin)合成途径的效应器。(3-联蛋白的稳定化可导致毛发发育的增加。由于GSK3磷酸化位点的突变而表达稳定p-联蛋白的小鼠出现类似于重新形成头发的过程(Gatetal.,Cell1998Nov25;95(5):605-14))。新的嚢泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳头，这一般只在胚胎形成时才发生。因此，抑制GSK3可治疗脱发。口服避孕药Vijajaraghavan等人(BiolReprod2000Jun;62(6):1647-54)报导了GSK3在游动的精子中比在不游动的精子中高。免疫细胞化学揭示出GSK3存在于鞭毛和精子头部的前部。这些数据表明GSK3可能是附睾中引发运动和调节成熟精子功能所有赖于的关键元素。GSK3的抑制剂可用作男性避孕药。骨相关疾病已经显示的是，GSK3抑制剂可用于治疗骨相关疾病。例如在Tobiasetal.,Ex/eW0//w'cwo"77zer^pew"c7i3rge&,Feb2002,pp41-56中已纟至只十jt匕进4亍了讨论。
发明内容用度的化合物。因此，本发明提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物R7其中R)选自氢、卣素、CN、N02、Cw烷基、Cw卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRV、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R+C(0)Rj;R2和R4独立地选自氢、面素、CN、N02、Cw烷基、Cw卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRV、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R*C(0)Rj;113和115独立地选自氢、d-3烷基和C^卤代烷基；W和Rj独立地选自氢、C,—6烷基、d—6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述d-6烷基、C"6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或W和R7可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C,—3烷基或d-3卣代烷基，所述d-3烷基或C,-3囟代烷基任选地进一步取代有一个或多个Ri或A;Ra为氢、C,-3烷基或C,.3卣代烷基，所述C,-3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和RC独立地选自氢、C,-6烷基和C,-6卣代烷基，所述C^烷基或C,-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cw烷基或Cw囟代烷基，所述Q.3烷基或Cw囟代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rd和Re独立地选自氢、CL6烷基和Cw卣代烷基，所述d-6烷基或CL6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d_3烷基或C,.3卣代烷基，所述C,.3烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Q.3烷氧基；Rh为氢、Cw烷基或C,.3虔代烷基，所述C,.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；R'为Cw烷基或Cw卣代烷基，所述C,—3烷基或C,-3卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;Ri为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卤素或CN;A为卣素、CN、ORa或NRbR、本发明还涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物其中R'为氢、卤素、CN、N02、d—3烷基、C"3卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R^C(0)RJ;R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、N02、Cw烷基、Cw卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R^C(0)Rj;R3和R5独立地选自氢、Cw烷基和C，—3卤代烷基；RS和R7独立地选自氢、Cw烷基和杂芳基，所述Cw烷基和杂芳基任选地if又代有一个或多个A;Ra为氢、d.3烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或d-3卣代烷基任选地取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、CL6烷基和CL6卣代烷基，所述C,—6烷基或C,-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个面素、C,.3烷基或d—3卣代烷基，所述d.3烷基或d-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rd和Re独立地选自氢、CL6烷基和C,-6卣代烷基，所述C,-6烷基或C,-6由代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cw烷基或Cw面代烷基，所述Cw烷基或C,-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为氢、d.3烷基或d.3卣代烷基，所述C,.3烷基或Q.3囟代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；W为d—3烷基或Cw卣代烷基，所述C,.3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;Ri为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C,.3烷基、ORa、卤素或CN;A为卣素、CN、ORa或NRbR、本发明的一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R为氢、C,.3卣代烷基、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh或S。2Ri;R2和R4独立地选自氢、卣素、CN、N02、C,-3烷基、d-3卣代烷基、ORa、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CHzOR^SOzRi;RS和RS独立地选自氢和d-3卣代烷基；W和R7独立地选自氢、C,-6烷基和杂芳基，所述C^烷基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;Ra为d.3烷基或Cw囟代烷基；Rb和Re独立地选自d-6烷基和C,—6卣代烷基；或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d.3烷基或d-3囟代烷基，所述Cw烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为d.3烷基或Cw卣代烷基；Ri为C,.3烷基或Cw卣代烷基；A为囟素、CN、ORa或NRbR、本发明的另一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'为氢、d.3卣代烷基、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRC或S02Ri;R2和R4独立地选自氢、d.3卣代烷基、CH20Rh和S02Ri;R和R、虫立地选自氢和Cw卣代烷基；116和117独立地选自氢和C,—6烷基，所述d—6烷基任选地取代有一个或多个A;Ra为d.3烷基；Rb和Re独立地为d—6烷基；或Rb和Re可与它们所連接的原子一起形成含有一个或多个选自N或0的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个C,.3烷基；Rh为d.3卣代烷基；R'为C,.3烷基；A为OR3。本发明的又一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氢、d.3烷基、Cw卣代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R*C(0)Rj;R2和R4独立地选自氢、卣素、C,.3烷基、C,-3卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R*C(0)Rj;R和R、虫立地选自氢、Cw烷基和C,-3卣代烷基；116和117独立地选自氢、Cw烷基、d—6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C,-6烷基、d—6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或R"和R7可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cw烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个RJ或A;Ra为氢、C,.3烷基或d.3卣代烷基，所述d.3烷基或CL3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、Q-6烷基和d-6卣代烷基，所述C^烷基或Cu6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cw烷基或C,—3卣代烷基，所述C,.3烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rd和Re独立地选自氢、CL6烷基和CL6卣代烷基，所述d—6烷基或d-6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个囟素、CN3烷基或C,.3卣代烷基，所述Cw烷基或C,-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为氢、d.3烷基或Cw囟代烷基，所述d—3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri为d.3烷基或C,、3卣代烷基，所述C,-3烷基或d-3囟代烷基任选地取代有一个或多个ORa;Ri为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卤素或CN;A为卣素、CN、ORa或NRbR、本发明的另一个实施方案涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氢、d.3闺代烷基、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、S02R*S02RbRc;R2和R4独立地选自氢、卤素、C,.3卤代烷基、ORa、CH2NRbRc、CH2ORh和S02化；113和115独立地选自氢或Cw卣代烷基；116和117独立地选自氢、Cw烷基、d,6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述d.6烷基、Cw烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或R"和I^可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个囟素、Cw烷基或C,-3卣代烷基，所述C,.3烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个R」或A;Ra为Cw烷基；Rb和RC独立地选自氢、CL6烷基和d，6卣代烷基；或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d.3烷基或C,.3卣代烷基，所述d-3烷基或Cw囟代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rh为a3卣代烷基；RJ为C,.3烷基；W为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个Cu3烷基、ORa、卣素或CN;A为卣素、CN或ORa。按照本发明的一个实施方案，R"和RS为氢。本发明的又一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氲、d-3卣代烷基、C(0)NRbRe、CH2NRbRe、S02R^。S02RbRe;R2和R4独立地选自氢、卣素、C,-3卣代烷基、ORa、CH2NRbRc、CH2ORh和S02Ri;116和117独立地选自氢、C,-6烷基、d-6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C,-6烷基、C,—6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或!^和R"可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cu烷基或C,-3卣代烷基，所述d.3烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个RJ或A;Ra为C,.3烷基；Rb和Re独立地选自氬、C!-6烷基和C,—6卣代烷基；或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cw烷基或C,-3卣代烷基，所述d.3烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rh为d.3卣代烷基；Ri为Cw烷基；Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个d.3烷基、ORa、卤素或CN;A为卣素、CN或OR3。本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中W和R7独立地选自氢和C,—6烷基，所述C卜6烷基取代有一个ORa,且Ra为C,.3烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述CL6烷基为丙基，且Ra为甲基。按照本发明的又一个实施方案，所述R"或R"定义中的d—6烷基芳基为Cw烷基芳基。按照本发明的又一个实施方案，所述Cw烷基芳基为曱基苯基。本发明还涉及选自以下的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物AH3-曱氧基丙基)-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3乐咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-[3-(三氟曱基)苯基]-3/f-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-[4-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺W-(3-曱氧基丙基)-2-{3-[(2，2,3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3乐咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3/7-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；#-(3-曱氧基丙基)-2-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6〗吡咬-7-曱酰胺盐酸盐；AH3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3/7-咪唑并[4，5-外比啶-7-曱酰胺盐酸盐；2_[3_氟_4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-AK3-曱氧基丙基)-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2-[3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-1(3-曱氧基丙基)-3//-咪峻并[4,5-6]吡咬-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)-3-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]外匕咬-7-曱酰胺盐酸盐；AL(3-曱氧基丙基)-2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-3/Z-咪唑并[4，5-Z)]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-H-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基H/Z-咪唑并[4,5-6]吡咬-7-曱酰胺盐酸盐；2-{4-[(1,1-二氧硫吗啉-4-基)甲基]苯基}-^-(3-曱氧基丙基)-3//-咪唑并(4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；^-(3-曱氧基丙基)-2-[4-(哌啶-1-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；7V-(3-曱氧基丙基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；,(3-曱氧基丙基)-2-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡咬-7-曱酰胺盐酸盐；2-{4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯基}-琴(3-甲氧基丙基)-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；7V-(3-曱氧基丙基)-2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2—[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-^-吡啶-3-基-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺；|环戊基_8_[4_(吗啉_4-基曱基)苯基]-2,7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3,5,7-四烯-5-曱酰胺；AH3-曱氧基千基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3乐咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺；和3-[4-({2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-基}羰基)哌嗪-1—基]丙腈。本发明还涉及选自以下的化合物7-氯-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3/7-咪唑并[4,5-Z)]吡啶；7-氯-2-[3-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-{3-[(2,2,3,3-四氟丙氧基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；4-(3/f-咪唑并[4，5-Z]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯；7-碘-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；4-(7-氯-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯；4-(7-氯-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯曱酸；7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯—2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-[3-氟-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-[3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-W吡啶；7-氯-2-[4-(吗啉-4-基曱基)-3-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3乐咪唑并[4,5-/>]吡啶；7-氯-2-{4-[(1,1-二氧硫吗啉-4-基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(哌啶-1-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；4-(7-氯-3/Z-咪唑并[4，5-Z]吡啶-2-基)-AyV-二丙基苯磺酰胺；7-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；7-氯-2-[3-(曱基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；和8_[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-2,7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1,3,5,7-四烯-5-羧酸曱酯。下文定义了用于描述本发明而在说明书和权利要求书中使用的各种术语。在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基及环烷基。术语Cw烷基具有l-3个碳原子，且可以为但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。术语C,-6烷基具有l-6个碳原子，且可以为但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、环戊基或环己基。术语"C卜3烷氧基"包括直链和支链碳链。术语"C,.3烷氧基"具有l-3个碳原子，且可以为但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。术语"卣素"指氟、氯、溴和^t术语"卣代烷基"指如上定义的烷基，其中一个或数个氢用囟素替换，其中术语由素如上定义。术语"芳基"指任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或二环烃环系。"芳基"可与C5-7环烷基环稠合成二环烃环系。术语"芳基"的实例和合适的值为但不限于苯基、萘基、茚满基或四氬萘基。术语"C，-6烷基芳基"包括取代和未取代的烷基芳基，其可在烷基和/或芳基上被取代，并且可以为但不限于千基、曱基苯基或乙基苯基。本申请所使用的"杂芳基，，指具有至少一个环杂原子诸如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环环系和多环环系(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基哒。秦基、三嗪基、呋喃基(fliryl)(即呋喃基(furanyl))、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、瘗唑基、。引咮基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并p塞唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酮基、苯并咪唑基、吲咮满基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，而在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约M个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有l至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有l个杂原子。术语"含有一个或多个独立选自N、0或S的杂原子的4、5、6或7元杂环"指单环杂环或二环杂环，其可以是饱和或部分饱和的，且可任选地含有羰基官能团，所述杂环可以为但不限于氮杂环丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌。秦基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、l-曱基-l，4-二氮杂环庚烷、四氢吡喃基或硫吗啉基。就杂环含有选自S或N的杂原子而言，这些原子可任选地为氧化形式，诸如SO或S02。术语"盐酸盐"包括单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐。本发明化合物的合适可药用盐为例如酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适可药用盐为i咸金属盐、碱土金属盐或与提供生理上可接受阳离子的有积J成形成的盐。一些式I化合物可具有立体异构中心(stereogeniccentre)和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并且应该理解的是，本发明涵盖所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及如上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于在药物组合物中使用的盐应该是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变形式。本发明的一个目的在于提供用于治疗用途的式I化合物，尤其是可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的疾病的化合物，特别是表现出对GSK-3选择性亲和力的式I化合物。制备方法
技术领域：
：本发明的另一个方面提供制备游离碱形式的式I化合物或其可药用盐的方法。在以下描述这些方法的所有段落中，应该理解的是，在合适的情况下，可按有机合成领域技术人员易于理解的方式将合适的保护基加至各种反应物和中间体随后将保护基从反应物和中间体除去。使用这些保护基的常规方法及合适j呆护基的实例参见例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene,RG.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork,1999。应该理解的是，本发明化合物中各种环取代基中的一些可通过标准的芳族取代反应来引入，或在上述方法之前或紧随其后通过常规的官能团修饰来产生，这些也包括在本发明的方法中。这些反应和修饰包括例如取代基的引入(通过芳族取代反应来进行)、取代基的还原、取代基的烷化和取代基的氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸进行的硝基引入；在弗里德尔-克拉夫茨(FriedelCrafts)条件下使用例如酰囟和路易斯酸(Lewisacid)(诸如三氯化铝)进行的酰基引入；在弗里德尔-克拉夫茨条件下使用囟代烷和路易斯酸(诸如三氯化铝)进行的烷基引入；和卣代基的引入。修饰的具体实例包括将硝基还原成氨基的反应(通过例如用镍催化剂进行的催化性氢化或在氯化氢的存在下在加热的情况下用铁处理)；将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。制备中间体的方法制备中间体(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rb和Re如在式I中所定义)的方法包括以下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(ii)(m)(w)(i)使二胺ii与ni型羧酸缩合，得到中间体iv,这种缩合可通过以下方法来进行(a)首先，使II和III在以下条件下反应在合适的催化剂(例如O-苯并三唑-1—基-A^iv，Ar,Ar_四曱基银六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-A^V，WVV'-四曱基银六氟磷酸盐)的存在下，在溶剂(诸如乙腈、二曱基曱酰胺或其混合物)中，进行所述反应。反应中可使用合适的碱，诸如iV方-二异丙基乙胺，反应可在0。C至+20。C来进行；(b)接下来，将所得到的中间体在合适的有机酸(例如乙酸)中利用油浴或微波炉在+150。C至+200。C加热。R5\R4CIr5\r4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IV)(V)(ii)将IV型化合物转化成V型氯化物，这种转化可通过以下方法来进行(a)首先，使IV与合适的氧化剂(例如间氯过氧苯曱酸)在合适的溶剂(例如乙酸)中在+20。C至+30。C反应；(b)接下来，利用油浴或微波炉使所形成的中间体与洁净的磷酰氯在+100°(3至+150°(:反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(Va)(VI)(iii)使Va型酯(V,其中R'为C02R,其中R为曱基)水解成相应的酸VI，这种水解可通过以下方法来进行使Va型酯与合适的碱(诸如氩氧化锂、氢氧化钠、氬氧化钾或碳酸钾)在以下条件下反应在水和合适的共溶剂(例如四氢呋喃或曱醇)的混合物中，利用油浴或微波炉，在+20。C至+120。C,进行所述反应。VR'(vi)(vm)(iv)从相应的酸vi和胺vn制备vin型酰胺，这种制备可通过以下方法来进行使VI和VII在以下条件下反应在合适的催化剂(例如O-苯并三唑-l-基-7V,7V,A^,7V'-四曱基银六氟磷酸盐或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基HV,AyVVV'-四曱基铄六氟磷酸盐)的存在下，在溶剂(诸如乙腈、二曱基曱酰胺或其混合物)中，进行所述反应。反应中可使用合适的碱，诸如7v,;v-二异丙基乙胺，反应可在0。C至+20。C来进行。或者，可使VI在溶剂(诸如二曱基乙酰胺)中的溶液首先与1，1，-羰基二(1//-咪唑)在+80。(至+120°(:反应，然后与胺vn在+ioo。c至+150。C反应(使用油浴或微波炉)。R5\R41R〈R4N—RUN—ir(雨)(IX)使VIII型化合物与合适的还原剂(例如硼烷)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中在o。c至+^。c反应。R5\R4}R5\.R4R'ITRR(V)(X)(a)首先，V型i匕合物在合适的溶剂(诸如乙醚)中用HCl处理，得到盐酸(b)接下来，使所述盐与NaI在合适的溶剂(例如乙腈)中利用油浴或微波炉在+150。C至+l75。C反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(vii)Va型或Xa型化合物可通过以下方法来转化成XII型甲酰胺使Va型或Xa型化合物与胺XI如下反应(其中R为烷基，例如曱基或乙基)(a)在合适的催化剂(例如PdCb(dppf))、合适的胺共试剂(co-reagent)(诸如l,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和咪唑)和六羰基钼的存在下，反应可在合适的溶剂(诸如THF)中通过在微波炉中加热至+125。(^至+1乃。C来进行；(b)在合适的催化剂(例如Pd(OAc)2/l,3-双(二苯基膦基)丙烷或PdCl2(BINAP))的存在下，反应在高压釜(autoclave)中在1-5巴的一氧化碳压力下在合适的溶剂(诸如二噁烷)中在+so。c至十1M。C来进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(viii)使XII型酯水解成相应的酸XIII,这种水解可如以上就Va到VI的转化所描述的那样来进行。制备终产物的方法
技术领域：
：本发明的另一个目的是提供制备通式I化合物(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rb和Re如在式I中所定义)的方法，所述方法包括以下步骤R'H_N(XI)、、6NRJ\R，N-R'(V):Q=CI(X):Q=I(I)(i)V型或X型化合物可如以上就Va或Xa与XI反应从而得到XII所描述的那样与胺XI偶联，得到I型化合物。R,H_"(VII)VR,NR\RCO，HN,0N—RuRRc(XII)(la)(ii)XII型酯可通过以下方法来转化成Ia型化合物(I，A=CONRbRe):(a)首先，将XII型酯与洁净的胺VII利用油浴或微波炉在+180。C至十220。C力口热；(b)接下来，冷却后，添加合适的催化剂(诸如O-苯并三唑-l-基-7V，7V，Ar，Ar_w曱基银六氟磷酸盐或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-7V,AyV'，W'-四曱基铄六氟磷酸盐)，使反应在0。C至+20。C继续进行。R7〇\JRH-N:(VII)R、、'CO，HRRc(la)(iii)xni型羧酸可如以上就从vi和vii制备vin所描述的那样与vn型胺偶联，得到Ia。因此，本发明的一个方面提供制备式I化合物(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rb和Re如在式I中所定义)的方法，所述方法包括以下步骤(i)使用六羰基钼或一氧化碳气体，任选地添加胺共试剂，使V型或X型化合物与胺XI进行金属催化的羰基偶联(carbonylativecoupling)。(ii)使XII型酯与胺VII偶联，得到Ia型化合物(I,A=CONRbRe),这种偶联可通过以下方法来进行首先加热XII与洁净的胺VII,然后添加合适的催化剂，使反应继续进行。(iii)Ia型酰胺还可通过以下方法来制备使XIII型羧酸与VII型胺在合适的催化剂的存在下(任选地添加胺碱)反应。或者，可使酸XIII首先与活化剂反应，然后与胺反应。式I化合物的盐酸盐可通过以下方法从式I化合物来得到式I化合物在合适的溶剂(诸如二氯曱烷、四氢呋喃或二氯曱烷/曱醇混合物)中在0。C至+25。C用盐酸处理。一般方法所使用的所有溶剂都为分析级，商购的无水溶剂按常规用于反应。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。'H、"F和BCNMR语(针对质子以400MHz来记录、针对氟-19以376MHz来记录、针对碳-13以100MHz来记录)在以下仪器上记录配备有带Z-梯度(Z-gradient)的5mmBBO探头的VarianUnity十400NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的60iul双相反式流动才冢头(dualinverseflowprobehead)的BrukerAvance400NMH波i普4义、酉己l有带Z-才弟度的4才亥神笨头(4—nucleusprobehead)的BmkerDPX400NMR波i普4义或配备有带Z-才弟度的5mmBBI才笨头的BmkerAvance600NMR波语仪。除非实施例中另有明确说明，针对质子以400MHz记录波谱，针对氟-19以376MHz记录波语，针对碳-13以100MHz记录波谱。使用了以下参考信号DMSO-^的中线S2.50('H)、539.51(13C);CD30D的中线53.31('H)或S49.15(13C);CDC1357.26(^H)和CDCl3的中线S77.16("C)(除非另有说明)。质谱在WatersLCMS(由Alliance2795(LC)、WatersPDA2996和ZQ单级四才及冲干质i普4义(singlequadrupolemassspectrometer)纟且成)上i己录。戶斤述质i普4义配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压(capillaryvoltage)为3kV，《,电压(conevoltage)为30V。所述质i普4义在m/z100-700之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。在得自ScantecLab的WatersX-TerraMSC8(3.550或100mmx2.1mmi.d.)或ACE3AQ(100mmx2.1mmi.d.)上进行分离。将流速分别调至1.0或0.3mL/min。将柱温i殳为40。C。线性梯度利用中性或酸性流动相体系来施加，以100%A(A:95:50.1MNH40Ac:MeCN或95:58mMHCOOH:MeCN)开始，以100%B(MeCN)结束。或者，质谱在WatersLC-MS系统(SampleManager2777C、1525p二元泵、1500ColumnOven、ZQ、PDA2996和ELS检测器、Sedex85)上记录。使用Zorbax柱(C8，3.0x50mm,3]um)进行分离。使用4分钟的线性梯度，在100%A(A:95:510mMNH4OAc:MeOH)开始，在100。/。B(MeOH)结束。ZQ配备有组合的APPI/APCI离子源，以正模式在m/z120-800之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。将APPIrepeller和APCIcorona分别设为0.86kV和0.80pA。另夕卜，脱溶剂温度(desolvationtemperature)(300。C)、脱;容剂气体(desolvationgas)(400L/Hr)和4偉气体(conegas)(5L/Hr)在APCI和APPI模式下都是恒定的。或者，质i普在WatersLCMS(由Alliance2690SeparationsModule、Waters2487Dual1AbsorbanceDetector(220和254nm)和WatersZQ单级四极杆质谱仪组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压为3kV,锥电压为30V。所述质谱仪扫描m/z97-800，扫描时间为0.3或0.8秒。在ChromolithPerformanceRP-18e(100x4.6mm)上进行分离。施加5分钟的线性梯度，以95。/。A(A:0.1。/。HCOOH(水溶液))开始，以100%B(MeCN)结束。流速为2.0mL/min。微波力口热在Creator或SmithSynthesizer单模微波月空(single-modemicrowavecavity)中进行，以450MHz产生持续的照射。HPLC分析在AgilentHP1000系统(由G1379A微型真空脱气器、二元泵、G1367A孔^反自动采样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列^r测器组成)上进行。柱X-TerraMS,Waters,3.0x100mm,3.5)im。将柱溫设为40。C，将流速设为l.Oml/min。二极管阵列检测器从210nm扫描至300nm，将步长和峰宽分别设为2nm和0.05min。施加4分钟的线性梯度，在100%A(95:510mMNH40Ac:MeCN)开始，在10()o/oB(B:乙腈)结束。反应后的典型处理操作包括用溶剂(诸如乙酸乙S旨)萃取产物，用水洗涤，接下来用MgS04或Na2S04干燥有机相，过滤，然后对溶液进行真空浓缩。薄层色语(TLC)在MerckTLC板(Silicagel60254)上进行，利用UV使斑点显现。快速色i普在CombiFlashCompanionTM上利用RediSepTM正相快速柱来进行。快速色语所使用的典型溶剂为氯仿/曱醇的混合物、二氯曱烷/曱醇的混合物、庚烷/乙酸乙酯的混合物、氯仿/曱醇/氨(水溶液)的混合物和二氯曱烷/曱醇/氨(水溶液)的混合物。SCX离子交换色语在Isolute⑧柱上进行。利用离子交换柱的色谱典型地在溶剂(诸如曱醇或10%氨的曱醇溶液)中进行。制备性色语在Waters自动纯化HPLC(配备有二极管阵列检测器)上进行。柱XTerraMSC8,19x300mm,10nm。使用狭窄梯度(MeCN/(95:50.1MNH4OAc:MeCN))，流速为20ml/min。或者，在半制备性ShimadzuLC-8AHPLC(配备有ShimadzuSPD-10AUV-可见光检测器和WatersSymmetry⑧柱(C18,5)um,100mmx19mm》上进行纯化。使用狭窄梯度(MeCN/0.1Q/。三氟乙酸的MilliQ水溶液)，流速为10ml/min。终产物的盐酸盐典型地通过以下方法来制备将终产物溶解在溶剂或溶剂混合物(诸如乙醚、四氢呋喃、二氯曱烷/曱醇)中，接下来添加1MHC1的乙醚溶液。使用了以下缩写AIBN2,2，-偶氮二(2-曱基丙腈)；aq.水溶液；CH2C12二氯曱烷；BINAP2,2，-双(二苯基膦基)-1，1，-联萘；DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMFA^,7V-二曱基曱酰胺；醚乙醚；Et20乙醚；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇；HBTU0-苯并三唑-l-基-A^A/^'，W-四曱基银六氟磷酸扑JBL，HC1氯化氬；HOAc乙酸；(i-Pr)2NEt7V，A^-二异丙基乙胺；m-CPBA3-氯过氧笨曱酸；MeCN乙腈；MeOH曱醇；MgS04硫酸镁；Mo(CO)6六羧基钼NaHC03碳酸氪钠；Nal碘化钠；Na2S04硫酸钠；Na2S203碌b代-克酸钠；NH4OAc乙酸铵；Pd(OAc)2二乙酸4巴；PdCl2(dppf)*DCM(1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯曱烷加成物；Pd(dppf)Cl21,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II);PdCl2(BINAP)2,2，-双(二苯基膦基)-l,l，-联萘二氯化钯(n);POCl3;粦酰氯；r.t.室温；THF四氬咬喃。所使用的起始原料可通过商业途径来获得，或可按照文献方法来制备，且具有与报道一致的实验数据。以下是所制备的起始原料的实例2陽(千氧基)-4-氯-3-硝基吡咬Arvanitis，A.G"etal,&jWWc/wa/C7em&fr少2003,/_5，125-128。化合物利用8.08片反的ACD/Name專欠件(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.(ACD/Labs),TorontoON,Canada,www.acdlabs.com，2004)或利用1.4版的Openeyelexichem(Copyright1997-2006OpenEyeScientificSoftware,SantaFe,NewMexico)来命名，得到IUPAC名称。在以下一般方法A-F中，基团R1、112和113独立地用于表示每种结构中取代的多样性。根据各具体实施例的起始原料和中间体，R1、112和113的取值对于本领域技术人员应该是清楚的。例如，在涉及一般方法B的实施例1中，B1为7-氯-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶，因而R1为2-三氟曱基-;B2为7-碘-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶，B3为3-曱氧基丙胺，因而R"为氢，W为3-曱氧基丙基-。一般方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将酸A2(l.O当量)和HBTU(1.0当量)在氩气下溶解在MeCN/DMF(8:2)的混合物中。逐滴添加(i-Pr)2NEt(3.0当量)，然后添加2,3-二氨基吡啶Al(l.O当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物倾到NaHC03饱和溶液上，然后产物用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHC03(水溶液)、水和饱和氯化铵(水溶液)洗涤。对有机层进行干燥(Na2S04),过滤，然后真空蒸发，得到了粗产物，将其稀释在HOAc中。将溶液在微波反应器中在+180。C搅拌10分钟。使反应混合物冷却至室温，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。将m-CPBA(4.0当量)力口至咪唑并吡啶A3的乙酸溶液，将所得到的混合物在室温搅拌过夜。对溶液进行真空蒸发，然后添加Et20。将混合物过滤，然后所沉淀的iV-氧化物用Et20洗涤。然后将固体在+40。C真空干燥过夜。将固体的P0C13混悬液在微波反应器中在+120。C加热10分钟。对溶液进行真空浓缩，然后用饱和NaHC03(水溶液)碱化。水层用EtOAc萃取，然后对有机层进行干燥(Na2S04)，过滤，然后真空蒸发，得到了粗固体，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。一般方法B将咪唑并吡啶B1(l.O当量)混悬在THF中，然后緩慢添加1MHC1的乙醚溶液。真空除去溶剂，然后将所得到的盐在+60。C真空干燥。将盐与碘化钠(IO当量)混合，然后添加乙腈。将反应混合物在微波反应器中在+160。C搅拌IO分钟。冷却至室温后，将混合物倾到Na2S2(33(10。/())和饱和NaHC03(水溶液)的溶液上。产物用EtOAc萃取。对有机层进行干燥(Na2S04),过滤，然后真空浓缩，得到了碘咪唑并吡啶B2，为粗产物。将碘咪唑并吡咬B2(1.0当量)与胺B3(4.0当量)、DBU(3.0当量)、咪唑(0.5当量)、Mo(CO)6(1.0当量)和PdCl2(dppf^DCM(0.1当量)在THF中混合。35将反应混合物在微波反应器中在+150。C加热15分钟。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将粗产物稀释在MeOH中，然后用SCX柱(离子交换树脂)预纯化，接下来经制备性HPLC纯化。用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)，然后过滤，之后真空蒸发溶剂，得到了固体。将此固体溶解在THF中，然后添加1MHC1的乙醚溶液。真空蒸发溶剂后，得到了产物盐酸盐。一般方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将(i-Pr)2NEt(3.0当量)加至苯曱酸Cl(l.O当量)、胺C2(1.2当量)和HBTU(1.2当量)的MeCN(5mL)混悬液，将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加饱和NaHC03(水溶液)，然后过滤收集所沉淀的产物，用水洗涤，然后干燥。产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。一般方法D将酸D1(1当量)的CCU(30mL)溶液在+80。C搅拌。添加AIBN(50mg)。逐滴添加溴(l当量)，历时5小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，得到了粗制溴代物质D2。将吗啉(2.0mL)加至粗产物D2的THF(100mL)混悬液，将混合物回流搅拌2小时。使溶液冷却至室温，然后真空蒸发溶剂。将所得到的固体溶解在NaOH1N水溶液(50mL)中，然后此溶液用CHCl3萃取三次。水层用浓HC1水溶液酸化至pHl。将此溶液真空浓缩至15mL,然后过滤。将所得到的盐D3真空干燥15小时。一般方法E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>将2,3-二氨基-4-氯吡啶El(按照EP0420237来制备)(143mg,1.0mmol)和酸E2a-i(1.0-1.1mmol)在20mL微波管中溶解在POCl3(15mL)中。将反应混合物在微波反应器中在+150。C搅拌30分钟。冷却后，真空除去溶剂。添加NaHC03饱和溶液，然后此溶液用EtOAc萃取。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空蒸发，得到了E3a-i，为粗产物。酰胺化的一4义方法将咪唑并吡啶E3a-i(l.O当量)混悬在THF中，然后緩慢添加1NHC1的乙醚溶液。真空除去溶剂，然后将所得到的盐在+60。C真空干燥。将盐与Nal(10当量)混合，然后添加MeCN。将反应混合物在微波反应器中在+160。C搅拌10分钟。冷却至室温后，将混合物倾到Na2S203(10。/。)和饱和NaHC03(水溶液)的溶液上。产物用EtOAc萃取。对有机层进行干燥(Na2S04)，过滤，然后真空浓缩，得到了硪咪唑并吡。定E4a-i,为粗产物。将此碘咪唑并吡啶E4a-i(1.0当量)与3-曱氧基丙胺(4.0当量)、DBU(3.0当量)、咪哇(0.5当量)、Mo(CO)6(1.0当量)和Pd(dppf)Cl2(O.l当量)在THF中混合。将反应混合物在微波反应器中在+150。C加热15分钟。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将粗产物稀释在MeOH中，然后用SCX柱(离子交换树脂)预纯化，接下来经制备性HPLC纯化。用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)，然后过滤，之后真空蒸发溶剂，得到了固体。将此固体溶解在THF中，然后添加1NHC1的乙醚溶液。真空蒸发溶剂后，得到了标题化合物E5a-i。一般方法F将咪唑并吡啶F1(l.O当量)混悬在THF中，然后緩慢添力口1NHC1的乙醚溶液。真空除去溶剂，然后将所得到的盐在+60。C真空干燥。将盐与NaI(lO当量)混合，然后添加CHgCN。将反应混合物在微波反应器中在+160。C搅拌IO分钟。冷却至室温后，将混合物倾到Na2S203(10。/。)和饱和NaHC03(水溶液)的>容液上。产物用EtOAc萃取。对有机层进行干燥(Na2S04)，过滤，然后真空浓缩，得到了^典咪唑并吡啶F2,为粗产物。将碘咪唑并吡啶F2(1.0当量)与3-甲氧基丙胺(4.0当量)、DBU(3,0当量)、咪。坐(0.5当量)、Mo(CO)6(1.0当量)和Pd(dppf)Cl2(O.l当量)在THF中混合。将反应混合物在微波反应器中在+150。C加热15分钟。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将粗产物稀释在MeOH中，然后用SCX柱(离子交换树脂)预纯化，接下来经制备性HPLC纯化。用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)，然后过滤，之后真空蒸发溶剂，得到了固体。将此固体溶解在THF中，然后添加1NHC1的乙醚溶液。真空蒸发溶剂后，得到了标题化合物。实施例以下是本发明化合物的多个非限制性实施例。实施例l7V-(3-曱氧基丙基)-2-2-(三氟甲基)苯基-3H-咪唑并4，5-61吡啶-7-曱酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>标题化合物按照一般方法B使用7-氯-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]p比咬(45mg,0.15mmol,得自实施例1(a))和3-曱氧基丙胺(55mg,0.62mmol)来制备，得到了19mg(30%)的标题化合物。丽R(CD3OD)5ppm8.82(d,戶5.8Hz，1H)，8.09-8.00(m,2H),7.98-7.87(m，3H),3.63-3.56(m，2H)，3.53(t,/=6.1Hz,2H)，3.35(s，3H)，1.98-1.92(m,2H);19FNMR(376MHz,CD3OD)5ppm-60.21(s，3F);MS(ESI)/w/z379(M+l)。实施例l(a)7-氯-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶标题化合物按照一般方法A使用2,3-二氨基吡啶(0.272g,2.5mmol)和2-(三氟曱基)苯曱酸(0.475g，2.5mmol)来制备。通过制备性HPLC纯化后，得到了0.545g(产率为73。/。)的标题化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>7V-(3-曱氧基丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基卜3仏咪唑并4，5^吡啶-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法B使用7-氯-2-[3-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(80mg,0.27mmol,得自实施例2(a))和3-曱氧基丙胺(65mg，0.73mmol)来制备，得到了8mg(7%)的标题化合物。'H函R(CD3OD)Sppm8.68(s，1H),8.66(d，J二5.6Hz,1H),8.59(d，J=7.8Hz，1H)，7.99(d,/=7.8Hz,1H),7.93(d,7=5.6Hz，1H)，7.87(t，J=7.8Hz,1H),3.65(t，J=6.8Hz,2H),3.58(t，J=6.1Hz,2H)，3.37(s,3H)，2.02-1.96(m,2H);19FNMR(376MHz，CD3OD)Sppm-64.82(s,3F);MS(ESI)w/z379实施例2(M+l)。实施例2(a)7-氯-2-[3-(三氟曱基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶标题化合物按照一般方法A使用2，3-二氨基吡啶(0.272g，2.5mmol)和3-(三氟曱基)苯甲酸(0.475g,2.5mmol)来制备，得到了0.545g(产率为73%)的粗产物。MS(ESI)m/z298(M+l)。7V-(3-曱氧基丙基)-2-4-(三氟曱基)苯基]-3仏咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法B使用7-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(80mg,0.27mmol，得自实施例3(a》和3-曱氧基丙胺(61mg，0.68mmol)来制备，得到了14mg(20%)的标题化合物。'HNMR(CD3OD)5ppm8.70(d,J=5.8Hz,1H),8.51(d，/=8.3Hz,2H)，7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.95(d，^8.3Hz，1H),3.64(t,J=6.9Hz，2H),3.57(t，>/=6.1Hz,2H)，3.37(s,3H),2.12-1.82(m,2H);19F丽R(376MHz,CD3OD)3ppm-65.09(s,3F);MS(ESI)379(M十l)。实施例3(a)7-氯-2-[4-(三氟曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶标题化合物按照一般方法A使用2,3-二氨基吡啶(0.272g，2.5mmol)和4-(三氟曱基)苯曱酸(0.475g,2.5mmol)来制备，得到了0.514g(产率为69%)的粗产物。实施例3MS(ESI)m/z298(M+l)。实施例4A43-甲氧基丙基)-2-{3-[(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3好-咪唑并[4，5-6]吡咬-7-甲酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法B使用7-氯-2-{3-[(2,2,3，3-四氟丙氧基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(0.103g,0.27mmol，得自实施例4(a))和3-曱氧基丙胺(82mg,0.912mmol)来制备，得到了30mg(20%)的标题化合物。'HNMR(CD3OD)Sppm8.71(d,/=5.8Hz，1H),8.32(s,1H),8.26(d,7=7.6Hz,1H)，7.93(d，J二5.8Hz,1H),7.78-7.67(m，2H),6.45-5.98(m,1H)，4.82(s,2H),4.10-3.89(m，2H),3.68-3.59(m,2H)，3.58-3.51(m,2H),3.37(s,3H),2.05-1.87(m,2H);19F丽R(376MHz,CD3OD)5ppm-127.23~-128.61(m,2F),-142.10(d,/=52.8Hz，2F);MS(ESI)m/z374(M+l)。实施例4(a)7-氯-2-{3-[(2，2,3,3-四氟丙氧基)曱基]苯基！JH-咪唑并[4,5-b]吡啶标题化合物按照一般方法A使用2,3-二氨基吡啶(0.272g，2.5mmol)和3-[2，2,3,3-四氟丙氧基)曱基]苯曱酸(0.665g,2.5mmol)来制备。通过制备性HPLC纯化后，得到了0.217g(产率为23%)的标题化合物。MS(ESI)w/z374(M+l)。^-(3-曱氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基-3//-咪唑并[4，5-^吡啶-7-甲酰胺盐酸盐实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将获自7-械-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-6]吡啶(0.366mmol,得自实施例5(f))制备的产物混合物与3-曱氧基丙-l-胺(5mL)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(9mg，0.022mmol)和Pd(OAc)2(4mg,0.018mmol)在1,4-二噁烷中在高压釜中混合，用氮气吹洗，接下来用一氧化碳(气态)吹洗。将容器用一氧化碳(气态)加压至5巴，加热至+100。C，保持2小时。使反应混合物冷却至室温，过滤经过硅藻土，然后真空蒸发溶剂。残余物经制备性HPLC纯化，得到了碱形式的产物。盐酸盐通过以下方法来制备将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(9:1)中，然后添力口1MHCl的Et20溶液，直至形成沉淀。过滤收集盐酸盐，然后干燥，得到了69mg(37。/。)的标题化合物。'HNMR(DMSO-^)Sppm11.85(m,1H)，8.51(d,J=5.1Hz，1H)，8.42(d，J=8.6Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz，2H),7.75(d,J=5.1Hz,1H)，4.43(d，声4.5Hz,2H)，4.01-3.75(m,4H),3.61-3.45(m,4H)，3.28(s,3H),3.27-3.23(m,2H)，3.16(s,1H),3-15-3.09(m，2H),1.97-1.78(m,2H);MS(APPI)w/z410(M+l)。实施例5(a)4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将(i-Pr)2NEt(24mL,138mmol)加至吡啶-2,3-二胺(5.0g,45.9mmol)、对苯二曱酸单曱酯(8.26g，45.9mmol)和HBTU(20.9g，55.0mmol)的MeCN(200mL)混悬液，将反应混合物在室温搅拌l小时。收集所形成的沉淀，然后用MeCN洗涤。将固体与HOAc(4mL)—起分装到微波管中，然后加热至十200。C，保持5分钟。将在室温沉淀的产物过滤，用HOAc和MeCN洗涤，然后干燥，得到了9.6g(产率为83。/。)的标题化合物。MS(ESI)m/z254(M+l)。实施例5(b)4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将4-(377-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯(8.3g，32.8mmol,得自实施例5(a))和m-CPBA(70。/。，22g,98.4mmol)的HOAc溶液在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂，然后使残余物在EtOH中结晶。将固体与POCl3混合，然后在微波反应器中在+120。C加热5分钟。冷却至室温后，将混合物倾到冰/水混合物中，收集所形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到了8.0g(产率为85。/。)的标题化合物。'H画R(DMSO-^)5ppm8.46-8.39(m,2H),8.34(d,7=5.3Hz,1H)，8.17-8.10(m,2H)，7.46(d,声5.3Hz，1H),3.卯(d,3H);MS(ESI)m/z288(M+l)。实施例5(c)4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸将4-(7-氯-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯甲酸曱酯(7.7g,26.8mmol，得自实施例5(b))和氢氧化锂(6.0g,250mmol)在THF/水(9:l)中的混合物在微波反应器中在+120。C加热10分钟。冷却至室温后，混合物利用2MHC1(水溶液)来调至中性。将沉淀过滤，用水洗涤，然后千燥，得到了7.0g(产率为96。/0)的标题化合物。'HNMR(DMSO-A)5ppm8.28(d,</=8.3Hz，2H)，8.23(d,J=5.3Hz，1H)，8.07(d，卢8.1Hz，2H)，7.34(d，J=5.3Hz，1H);MS(APPI)m/z274(M+l)。实施例5(d)7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶标题化合物按照一般方法C使用4-(7-氯-3/Z-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯曱酸(1.0g，3.66mmol,得自实施例5(c))和吗啉(0.38g,4.39mmol)来制备,得到了1.67g的粗产物。产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。NMR(DMS0-4)5ppm8.33(d,/=8.1Hz,2H)，8.30(d，>/=5.1Hz,1H),7.62(d，/=8.3Hz,2H),7.42(d,7=5.3Hz，1H),3.80-3.20(m,8H);MS(APPI)m/z343(M+l)。实施例5(e)7-氯-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]p比啶CI将硼烷-THF络合物(lM，20mL)在室温加至7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶(1.7g，4.9mmo1，得自实施例5(d》。在室温搅拌45分钟后，将MeOH(200mL)逐滴加至反应混合物，将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到了1.0g(产率为67。/。)的标题化合物粗产物。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(APPI)m/z329(M+l)。实施例5(f)7-碘-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶将7-氯-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶(0.120g，0.366mmol，得自实施例5(e))溶解在CH2CVMeOH(9:1，5mL)中，然后添加HC1(1M的Et20溶液，2mL)，接下来添加Et20，直至形成沉淀。过滤收集固体，然后干燥。将盐酸盐与碘化钠(0.549g,3.66mmol)和MeCN(10mL)混合，在微波反应器中在+160。C加热10分钟。混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，然后用Na2S203(10%水溶液)和盐水洗涤。对有机相进行干燥(Na2S04),过滤，然后真空蒸发。残余物为标题化合物和起始原料的混合物。混合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(APPI)m/z421(M+l)。^-(3-曱氧基丙基)-2-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3仏咪唑并[4，5-6]吡咬-7-曱酰胺盐酸盐实施例6H标题化合物的碱按照一般方法C来制备，不同的是，反应混合物在萃取前用CHbCl2(50mL)稀释。使用4-(7-{[(3-曱氧基丙基)氨基]羰基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基)苯曱酸(50mg,0.141mmol,得自实施例6(a))和AA-曱基哌。秦(17mg，0.169mmo1),得到了标题化合物的碱，然后通过制备性HPLC进行纯化。盐酸盐通过以下方法来制备将所述碱溶解在CH2Cl2/MeOH(9:l)中，然后添加lMHCl的Et20溶液，直至形成沉淀。过滤收集盐酸盐，然后干燥，得到了18mg(25%)的标题化合物。'HNMR(CD3OD)5ppm8.66(d，乒5.3Hz,1H),8.44(d，/=8.1Hz，2H)，7.92(d,/=5.6Hz，1H),7.78(d，/=8.1Hz,2H),3.64(t,/=6.8Hz,2H)，3.80-3.39(m，8H),3.37(s，3H)，3.20(m，2H)，2.98(s,3H),2.10-1.88(m,2H)。MS(ESI)m/z437(M+l)。实施例6(a)4-(7-([(3-曱氧基丙基)氨基]羰基卜3H-咪唑并[4，5-b]口比啶-2-基)苯曱酸将4-(7-氯-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯(得自实施例5(b))(0.200g，0.697mmol)、尺^(BINAP)PdCb(0.084g，0.105mmol)、3-曱氧基丙-l-胺(10mL)和l，4-二。恶烷(50mL)在高压釜中混合，用氮气吹洗，接下来用一氧化碳(气态)吹洗。将容器用一氧化碳(气态)加压至5巴，加热至+100。C'保持48小时。使反应混合物冷却至室温，过滤经过硅藻土，然后真空蒸发溶剂。将粗产物和氢氧化锂(0.200g,8.3mmol)在THF/水(9:1，4mL)中混合，然后在微波反应器中在+120。C加热10分钟。冷却至室温后，反应混合物用之MHC1调至中性。过滤收集所沉淀的固体，得到了0.157g(63。/。)的标题化合物。MS(ESI)m/z355(M+l)。7V-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1&-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>实施例7标题化合物的碱按照一般方法C使用4-(7-([(3-曱氧基丙基)氨基]羰基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基)苯曱酸(得自实施例6(a))(50mg，0.141mmol)和吗啉(15mg,0.169mmol)来制备。碱产物经制备性HPLC纯化，然后盐酸盐通过以下方法来制备将所述碱溶解在CH2CVMeOH(9:l)中，然后添加lMHCl的Et20溶液，直至形成沉淀。过滤收集盐酸盐，然后干燥，得到了17mg(24%)的标题化合物。'HNMR(CD3OD)5ppm8.57(d,7=5,3Hz,1H)，8.37(d，/=8.3Hz，2H),7.91(d,J=5.6Hz，1H),7.65(d,/=8.3Hz,2H),3.65(t，J=6.8Hz,2H)，3.89-3.60(m，6H),3.57(q,/=5.9Hz,2H),3.49(m，2H),3.37(s，3H)，2.08-1.91(m,2H);MS(ESI)Wz424(M+l)。实施例82-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基-^-(3-甲氧基丙基)-3仏咪唑并4，5-6吡咬-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-[3-氟-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例8(b》(262mg,0.60mmol)来制备，得到了27mg(产率为9%)的标题化合物。*HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm11.44(s，1H),9.50(s,1H),8.53(d,1H)，8.30(t,2H),8.13-7.90(m，1H)，7.75(d,1H),4.48(s，2H),3.94(s,2H),3.83(s,2H),3.29(s，3H),2.03-1.76(m,2H);'9FNMR(376顧z,DMSO画^)5ppm-113.48(s，1F);MS(ESI)m/z428(M+1)。实施例8(a)3-氟-4-(吗啉-4-基曱基)苯曱酸盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>标题化合物按照一般方法D使用3-氟-4-甲基苯甲酸(2.31g，15.0mmol)来制备，得到了2.5g(产率为60%)的标题化合物。MS(APPI)m/z240(M+1)。实施例8(b)7-氯-2-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>标题化合物按照一般方法E使用3-氟-4-(吗啉-4-基曱基)苯甲酸盐酸盐(得自实施例8(a))(302mg，1.1mmol)来制备，得到了220mg(产率为63%)的标题化合物。MS(ESI)m/z347(M+l)。实施例92-[3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基-iV-(3-甲氧基丙基)-3好-咪唑并[4，5^吡咬-7-甲酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-[3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例9(b》(150mg,0.33mmol)来制备，得到了20mg(产率为l"/。)的标题化合物。NMR(400MHz，MeOH)5ppm8.68(d，1H)，8.10(s,1H),8.03(d，1H),7.93(d,1H),7.79(d,1H)，7.75-7.54(m,1H),4.51(s，2H),4.12(s，3H),4.06(d，2H),3.85(t，2H),3.64(t，2H)，3.57(t,2H)，3.47(d，2H),3.36(s,3H)，1.99(m,2H);MS(ESI)m/z440(M+1)。实施例9(a)3-甲氧基—4-(吗啉-4-基曱基)苯曱酸盐酸盐0/OH标题化合物按照WO9725033Al中所披露的方法从3-曱氧基-4-溴曱基苯曱酸曱基酯来制备。实施例9(b)7-氯-2-[3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬标题化合物按照一般方法E使用3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯曱酸盐酸盐(得自实施例9(a))(288mg，1.0mmol)来制备，得到了256mg(产率为71%)的标题化合物。MS(ESI)m/z359(M+l)。实施例10曱氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟曱基)苯基-3i7-咪唑并[4，5-^他咬-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟曱基)苯基]-3/f-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例10(b))(195mg，0.40mmol)来制备，得到了22mg(产率为10%)的标题化合物。NMR(400MHz，MeOH)5ppm8.84(s,1H),8.72(d，1H)，8.65(d,1H)，8.39(d,1H)，7.93(d,1H)，4.72(s，2H),4.17-3.83(m,4H)，3.65(t，2H),3.59(t，2H),3.51(s,4H),3.37(s，3H),2.10-1.85(m，2H)。MS(ESI)m/z478(M+l)。实施例10(a)4-(吗啉-4-基曱基)-3-(三氟曱基)苯曱酸盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>标题化合物按照一般方法D使用4-曱基-3-三氟曱基苯曱酸(3.49g,14.54mmol)来制备，得到了2.5g(产率为54%)的标题化合物。MS(ESI)m/z290(M+l)。实施例10(b)7-氯-2-[4-(吗啉-4-基曱基)-3-(三氟曱基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]p比啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>标题化合物按照一般方法E使用3-三氟曱基—4-(吗啉-4-基曱基)苯曱酸盐酸盐(得自实施例10(a))(358mg，1.1mmol)来制备，得到了301mg(产率为76%)的标题化合物。MS(ESI)m/z397(M+l)。iV-(3-曱氧基丙基)-2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-3好-咪唑并[4，5-W吡咬-7-曱酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-377-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例ll(a))(66mg,0.145mmol)来制备，得实施例ll到了6mg(产率为9%)的标题化合物。'H画R(400MHz,DMSO-t4)5ppm14.32(s，1H),9.53(s，1H)，8.83-8.30(m,3H)，8.03(d，2H)，7.85-7.68(m,1H),3.76-3.42(m,4H)，3.22(t,2H),2.14-1.78(m，2H),1.74-1.57(m,4H)，1.26(d，2H);MS(ESI)m/z444(M+1)。实施例ll(a)7-氯-2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶标题化合物按照一般方法E使用4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯甲酸(255mg,1.0mmol)来制备，得到了65mg(产率为18%)的标题化合物。MS(ESI)m/z363(M+l)。A43-曱氧基丙基)-2-H-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基I苯基W仏咪唑并[4,5-6吡咬-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-(4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例12(a》(110mg，0.23mmol)来制备，得到了13mg(产率为10%)的标题化合物。)HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm10.83(s，1H),9.48(t，1H),8.64(d,2H),8.55(d,1H),8.02(d,2H),7.76(d，1H),3.85(d,2H)，3.28(s,3H)，3.17(d，2H),2.87-2.68(m,6H),1.90(m,2H);MS(ESI)m/z473(M+1)。实施例U(a)7-氯-2-{4-[(4_甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b;i吡啶实施例12标题化合物按照一般方法E使用4-[(4-曱基哌噢-l-基)磺酰基]苯曱酸(284mg，1.0mmol)来制备，得到了195mg(产率为50。/。)的标题化合物。MS(ESI)m/z392(M+l)。实施例132-{4-[(1，1-二氧硫吗啉-4-基)曱基]苯基}-^-(3-曱氧基丙基)-3好-咪唑并4,5-6吡咬-7-甲酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-{4-[(1,1-二氧硫吗啉-4-基)甲基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例13(a))(120mg,0.25mmol)来制备，得到了3mg(产率为2%)的标题化合物。NMR(400MHz，DMSCM6)5ppm9.58(s,1H)，8.46(d，1H),8.32(d,2H)，7.76-7.64(m,2H),7.61(d，2H),3.88(s,2H)，3.62-3.44(m,2H)，3.28(s,3H),3.20(brs,4H)，3.12-2.69(brs,4H)，2.00-1.72(m,2H);MS(ESI)m/z458(M+l)。实施例13(a)7-氯-2-(4-[(U-二氧疏吗啉-4-基)甲基]苯基^3H-咪唑并[4，5-b]吡啶标题化合物按照一般方法E使用4-[(l，l-二氧硫吗啉-4-基)曱基]苯曱酸(269mg,1.0mmol)来制备，得到了235mg(产率为62。/。)的标题化合物。MS(ESI)m/z377(M+l)。实施例14^-(3-曱氧基丙基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基-3〃-咪唑并[4,5-61吡啶-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法￡使用7-氯-2-[4-(哌。定-1-基甲基)苯基]-3//-咪唑并[4，54]吡啶(得自实施例14(a))(120mg，0.29mmol)来制备，得到了14mg(产率为10%)的标题化合物。'H画R(400MHz,DMSO-4)Sppm10.51(s,1H)，9.55(s,1H)，8.51(d，1H)，8.41(d，2H)，7.84(d，2H),7.74(d,1H),4.36(d，2H),3.37-3.30(m,4H),3.29(s,3H),2.88(s，2H),1.97-1.83(m，2H)，1.83-1.75(m，4H)，1.74-1.61(m，2H);MS(ESI)m/z408(M+1)。实施例14(a)7-氯-2-[4-(哌啶-l-基曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶标题化合物按照一般方法E使用4-(哌啶-I-基甲基)苯曱酸(220mg,1.0mmol)来制备，得到了239mg(产率为73。/。)的标题化合物。MS(ESI)m/z327(M+l)。AK3-曱氧基丙基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基〗-3iZ-咪唑并[4，5-/吡啶-7-曱酰胺盐酸盐实施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-[3-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3/f-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例15a)(120mg,0.28mmol)来制备，得到了19mg(产率为14%)的标题化合物。'HNMR(400MHz,MeOH)Sppm8.61(d,1H),8.53(s,1H)，8.41(d，1H)，7.88(t,2H)，7.78(t,1H),4.55(s,2H)，4.15-3.94(m,2H),3.94-3.75(m，2H),3.65(t,2H)，3.57(t,2H),3.48(d，2H)，3.38(s,3H),2.11-1.86(m，2H);MS(ESI)m/z410(M+l)。实施例15(a)7-氯-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>标题化合物按照一般方法E使用3-(吗啉-4-基甲基)苯曱酸(232mg,1.05mmol)来制备，得到了180mg(产率为55%)的标题化合物。MS(APPI)m/z329(M+1)。AH3-曱氧基丙基)-2-{3-[(4-曱基哌溱-1-基)甲基j苯基}-3i7-咪唑并[4,5-6]吡咬-7-曱酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>标题化合物按照一般方法E使用7-氯-2-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]苯基}-37/-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例16(a))(100mg，0.23mmol)来制备，得到了10mg(产率为8。/。)的标题化合物。'H画R(400MHz，DMSO-^)5ppm9.54(s,1H)，8.55(s,1H),8.50(d,1H),8.34(d,1H),7.86-7.57(m,3H),3.29(s，3H),2,82(s，4H),2.02-1.76(m,实施例162H);MS(ESI)m/z421(M+1)。实施例16(a)7-氯-2-(3-[(4-曱基哌嗪-l-基)曱基]苯基^3H-咪唑并[4,5-b]吡口定标题化合物按照一般方法E使用3-[(4-曱基哌。秦-l-基)甲基]苯曱酸(234mg,l.Ommol)来制备，得到了215mg(产率为63。/。)的标题化合物。MS(ESI)m/z342(M+l)。2-(4-[(二丙基^t^)磺酰基苯基卜7V-(3-甲氧基丙基)-3好-咪唑并4，5-6吡咬-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法F使用4-(7-氯-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基)-7V,AZ-二丙基苯磺酰胺(得自实施例17(a))(220mg，0.56mmol)来制备，得到了34mg(产率为12。/。)的标题化合物。'HNMR(400MHz，DMSO-t/6)5ppm14.31(s，1H)，9.53(s，1H),8.70-8.34(m,3H)，8.03(d,2H),7.76(d,1H),3.73-3.38(m，4H),3.28(s，3H),3.21-2.94(m，4H)，2.01-1.71(m,2H)，1.61-1.29(m，4H)，0.83(t，6H);MS(ESI)m/z474(M+1)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>实施例17(a)4-(7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N,N-二丙基笨磺酰胺标题化合物按照一般方法A使用2,3-二氨基吡啶(272mg,10.0mmol)和4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯曱酸(2.85g,10.0mmol)来制备，得到了1.83g(46%)的标题化合物。实施例17MS(APPI)m/z393(M+1)。实施例18AK3-甲氧基丙基)-2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-3好-咪唑并[4，5-Al吡啶-7-曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法F使用7-氯-2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶(得自实施例18(a))(220mg,0.56mmol)来制备，得到了16mg(产率为4%)的标题化合物。'HNMR(400MHz,DMSO-^4)Sppm9.49(s,1H),8.59(d，2H)，8.55(d,1H),8.16(d,2H),7.76(d，1H)，3.71-3.46(m,4H),3.34-3.30(m,3H),3.31-3.25(m,3H)，1.99-1.74(m,2H);MS(AP)m/z389(M+l)。实施例18(a)7-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶标题化合物按照一般方法A使用2,3-二氨基吡啶(1.09g,10.0mmol)和4-(曱基磺酰基)苯曱酸(2.0g，10.0mmol)来制备，得到了568mg(18o/。)的标题化合物。MS(APPI)m/z308(M+1)。,(3-曱氧基丙基)-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-W吡啶-7-曱酰胺盐酸盐实施例19标题化合物按照一般方法F使用7-氯-2-[3-(曱基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(得自实施例19(a))(180mg,0.58mmol)来制备，得到了25mg(产率为8.5。/。)的标题化合物(三氟曱磺酸盐(triflatesalt))。'H薩R(400MHz，DMSO画4)5ppm14.34(s,1H),9.52(s，1H)，8.86(s，1H)，8.67(d，1H)，8.53(d,1H)，8.14(d,1H)，7.92(t,1H),7.75(d,1H),3.82-3.43(m,4H)，3.34(s，3H)，3.28(s，3H),2.13-1.51(m,2H);19F固R(376MHz,DMSO-^)5ppm-74.03(s,3F);MS(AP)m/z389(M+1)。实施例19(a)7-氯-2-[3-(曱基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶标题化合物按照一般方法A使用2,3-二氨基吡啶(1.09g，10.0mmol)和3-(曱基磺酰基)苯曱酸(2.0g,10.0mmol)来制备，得到了921mg(30。/。)的标题化合物。MS(APPI)m/z308(M+l)。实施例202-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-^-吡咬-3-基-3^-咪唑并[4，5-6吡啶-7-曱酰胺将8_[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-2，7,9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5,7-四烯-5-羧酸曱酯(得自实施例20(a))(0.12mmol)和氢氧化锂(0.62mmol)在3mLTHF:水(9:1)中混合在一起，在微波反应器中在+120。C搅拌10分钟。对混合物进行蒸发，与甲苯共蒸发，然后真空干燥4小时。将粗制混合物分成两份，然后将一半物质与O-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N,-四甲基铄六氟磷酸盐(0.15mmol)和(i-Pr)2NEt(0.26mmol)在2mL无水DMF中混合。搅拌30分钟后，添加3-氨基吡啶(0.14mmol)，在室温继续搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后经制备性HPLC纯化。将含有产物的级分合并，然后用乙酸乙酯萃取。对有机层进行干燥，过滤，然后蒸发，得到了4mg(16。/。)的标题产物。)HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm9.04(d,J=1.77Hz,1H)8.54(d，>5.05Hz,1H)8.31-8.45(m,4H)7.80(d，《/=4.80Hz，1H)7.58(d，《/=8.34Hz,2H)7.50(dd，7=8.21，4.67Hz，1H)3.60(s,6H)2.35-2.46(m，4H);MS(ESI)附/"13(M-l)。实施例20(a)8-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-2，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1,3,5,7-四烯-5-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>将7-碘-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(2.3mmol，得自实施例5(f))与l,3-双(二苯基膦基)丙烷(95mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(26mg,O.llmmol)和三乙胺(5.75mmol)在甲醇中在高压釜中混合，用氮气吹洗，接下来用一氧化碳(气态)吹洗。将容器用一氧化碳(气态)力口压至5巴，加热至十100。C过夜。再添加0.12mmol的l,3-双(二苯基膦基)丙烷，使反应如上再继续进行一夜。使反应混合物冷却至室温，过滤，并真空蒸发溶剂。残余物经制备性HPLC纯化，得到了碱形式的产物即45mg(6。/。)的标题化合物。H雇R(400MHz，DMSO-^)5ppm8,49(d，/=4.98Hz,1H)8.29(d，7=8.20Hz，1H)7.63(d,/=4.98Hz，1H)7.52(d,风20Hz,2H)4.00(s,3H)3.60(s，4H)3.57(s,2H)2.37-2.44(m,4H)MS(ESI)m/z353(M+l).^-环戊基-8-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2，7，9-三氮杂二环[4.3.01壬-1，3，5，7-四烯-5-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>标题化合物以与实施例20类似的方式使用实施例20中所制备的8-[4-(吗实施例21啉-4-基曱基)苯基]-2,7,9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1,3,5,7-四烯-5-羧酸中的一半来合成，不同的是，使用环戊基胺(0.13mmoI)代替3-氨基吡。定。反应得到了4mg(16。/。)的产物。'H画R(400MHz,氯仿-力5ppm9.84(d,/=7.33Hz,1H)8.56(d，7=5.05Hz，1H)8.23(d,/=8.34Hz,2H)8.09(d,7=5.05Hz,1H)7.65(d，J=8.08Hz，2H)4.54-4.63(m，1H)3.73-3,81(m,4H)3.66(s,2H)2.48-2,58(m,4H)2.12-2.22(m，2H)1.85-1.96(m,2H)1.73-1.83(m，4H);MS(ESI)w/z顿(M-1)。实施例227\43-甲氧基千基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基卜3〃-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺将三乙胺(45mg,0.44mmol)、TSTU(56mg，0.1811111101)和8-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2，7,9-三氮杂二环[4.3.0]壬-1,3,5，7-四烯-5-羧酸(50mg，0.15mmol,得自实施例20)溶解在DMF(2mL)中，在室温搅拌15分钟。添加l-(3-曱氧基笨基)曱胺(26mg，0.19mmol)，将混合物搅拌3小时。粗产物经制备性HPLC纯化，得到了35mg(51%)的标题化合物。'HNMR(DMS0-4)5ppm14.07(brs,1H),10.01(brs,1H),8.52-8.45(m,1H),8.31-8.21(m,2H),7.77-7.72(m，1H),7.57匿7.48(m,2H),7.35-7.28(m,1H)，7.10-7.00(m,2H),6.92-6.85(m，1H)，4.75-4.66(m，2H)，3.75(s,3H),3.65-3.51(m,6H)，2.45-2.35(m,4H);MS(ESI)w/z458(M+l)。实施例233-[4-({2-14-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3好-咪唑并14，5^]吡啶-7-基}羰基)旅溱-l-基丙腈将三乙胺(36mg，0.35mmol)、TSTU(44mg，0.15瓜11101)和8-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-l,3,5，7-四烯-5-羧酸(40mg，0.12mmol,得自实施例20)溶解在DMF(2mL)中，在室温搅拌15分钟。添加3-哌嗪-1-基丙腈(21mg,0.15mmol)，将混合物撹拌1.5小时。粗产物经制备性HPLC纯化，得到了28mg(51。/。)的标题化合物。'HNMR(DMSO-4s)Sppm13.76(brs，1H),8.36(d,1H)，8.23-8.18(m，2H),7.53-7.48(m，2H),7.21(d，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.64-3.52(m,6H)，3.30-3.18(m，2H),2.73-2.56(m,6H)，2.47-2.31(m，6H);MS(ESI)w/z460(M+l)。药物组合物本发明的一个方面提供用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。所述组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂；适于非胃肠道注射的形式，例如为无菌溶液或混悬液。一般来说，上述組合物可按常规方式使用药用载体或稀释剂来制备。式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适每曰剂量在口服给药的情况下为约0.01-250mg/kg体重，在非胃肠道给药的情况下为约0.001-250mg/kg体重。活性成分的典型每日剂量在宽的范围内变化，其取决于多种因素，诸如相关适应征、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并且可由医生来确定。式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式I化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。基于给药模式，药物组合物可包括0.05-99。/ow(重量百分比)例如0.10-50Q/。w的活性成分，所有重量百分比都基于总的组合物。赋形剂、稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖(诸如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、微晶纤维素、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠或可可脂。本发明的组合物可以是片剂或注射剂。片剂还可包括崩解剂，和/或可被包衣(例如包肠溶衣或用包衣剂(诸如羟丙基曱基纤维素)包衣)。本发明进一步提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将如上所述的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。本发明药物组合物的实例为注射液，其含有如上所述的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物和无菌水，如果必要，还可含有氢氧化钠或盐酸以便将最终组合物的pH达到约pH5，并且任选地含有辅助溶解的表面活性剂。医药用途令人意外的是，已经发现游离碱形式的本发明化合物或其可药用盐十分适于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性相关的疾病，即所述化合物可用于在有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物(包括人)中抑制GSK3。GSK3在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物十分适于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中的糖原合酶激酶-3相关的疾病。具体地，预期本发明的化合物适于预防和/或治疗尤其是与下列疾病相关的病症痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(FrontotemporaldementiaParkinson'sType)、关岛震實贞麻痹痴呆综合征(ParkinsondementiacomplexofGuam)、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆。其它疾病选自肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍(BipolarDisease)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法(contraceptivemedication)。其它疾病选自痴呆前状态(predementedstates)、轻度认知缺损(MildCognitiveImpairment)、年龄相关记忆缺损(Age-AssociatedMemoryImpairment),年龄相关认知衰退(Age-RelatedCognitiveDecline),非痴呆型认夕、口在夹4员(CognitiveImpairementNoDementia)、车至度i人杀p衰退(mildcognitivedecline)、轻度神经i人知衰退(mildneurocognitivedecline)、生命后期#:忘(Late-LifeForgetfUlness)、"i己忆缺4员(memoryimpairment)和i人岁口缺才员、血管'l"生痴呆(vasculardementia)、卢Y尹体痴呆(dementiawithLewybodies)、额颞痴呆(Frontotemporaldementia)牙口名1^敫素寸生脱发(androgeneticalopecia)及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症。本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默病。本发明的另一个实施方案涉及预防和/或治疗骨相关疾病。治疗性或预防性处置具体疾病所需要的剂量必然随所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。本发明还涉及如上所述的式I化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的用途。在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语"治疗"还包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"应该相应地解释。本发明还提供治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，其包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所述的式I化合物。非医药用途游离碱形式的式I化合物或其可药用盐除了在治疗药物中的用途外，它们还可用作对用于评价GSK3相关活性的抑制剂在实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内测试系统进行研发和标准化的药理学工具，所述药理学工具作为寻找新治疗剂的部分。药理学以GSK3卩闪烁亲近测定法测定ATP竟争GSK3p闪烁亲近测定法竟争实验在底部透明的微量滴定板(Wallac,Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行。添加生物素化的肽底物，即生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca,Lund)，使其在测定緩冲液中的最终浓度为lpM，所述测定緩沖液含有lmU重组人GSK3(3(DundeeUniversity,UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0,0.3mMEDTA、0.01%卩-巯基乙醇、0.004%Brij35(—种天然去污剂)、0.5%甘油和0.5pgBSA/25|il。反应通过添加0.04nCi[y-33P]ATP(Amersham,UK)和最终浓度为1HM的未标记ATP来启动，测定体积为25pl。在室温温育20分钟后，各反应通过添加25pl停止溶液来终止，所述停止溶液含有5mMEDTA、5(VMATP、0.1%TritonX-100和0.25mg链霉亲合素包被的闪烁亲近测定(SPA)小珠(Amersham，UK)。6小日于后，在液体闪烁计数器(1450MicroBetaTrilux,Wallac)中测定放射性。抑制曲线通过非线性回归利用GraphPadPrism，USA来分析。就GSK3(3而言，用于计算各化合物抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20(iM。使用下列缩写MOPS吗啉丙》黄酸EDTA乙二胺四乙酉臾BSA牛血清白蛋白ATP三磷酸腺苷SPA闪烁亲近测定法GSK3糖原合酶激酶3结果本发明化合物的典型IQ值为约0.001-约10,000nM。其它Ki值为约0.001-约1000nM。Ki的其它值为约0.001-约300nM。表l:样本的测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>权利要求1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物其中R1选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A；或R6和R7任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个Rj或A；Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-SO2-；Rd和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或Rd和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN；A为卤素、CN、ORa或NRbRc。2.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物R'为氢、卤素、CN、N02、Cw烷基、C,—3卣代烷基、ORa、S。2NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R^C(0)RJ;R2和R4独立地选自氬、卤素、CN、N02、C,-3烷基、Cw卣代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R*C(0)RJ;R和RS独立地选自氢、Cw烷基和d-3卣代烷基；116和117独立地选自氩、C,-6烷基和杂芳基，所述CL6烷基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;Ra为氢、C,-3烷基或Cw囟代烷基，所述Cw烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个C,—3烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、C,—6烷基和d-6卣代烷基，所述d-6烷基或C,—6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个面素、其中C,.3烷基或d.3卣代烷基，所述C,.3烷基或C,.3面代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rd和Re独立地选自氢、C,.6烷基和C,.6卣代烷基，所述C!—6烷基或d—6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,.3烷基或C,-3卣代烷基，所述d.3烷基或d-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rh为氢、C,.3烷基或d.3卣代烷基，所述C,.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri为C,-3烷基或Cw囟代烷基，所述Cw烷基或d.3卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;Ri为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个C,.3烷基、ORa、卣素或CN;A为卣素、CN、ORa或NRbRe。3.权利要求1或2的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'为氢、Cw卤代烷基、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh或S02化；R2和R4独立地选自氫、卤素、CN、N02、d-3烷基、d.3卣代烷基、ORa、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CHsOR^SCbRi;R和rS独立地逸自氢和d.3卣代烷基；116和117独立地选自氢、C"6烷基和杂芳基，所述C,—6烷基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;Ra为Cw烷基或C,.3卣代烷基；Rb和Re独立地选自CL6烷基和Q—6卣代烷基；或Rb和RM壬选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d.3烷基或C,—3囟代烷基，所述d-3烷基或d.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为C,.3烷基或Cw卣代烷基；Ri为Cw烷基或Cw卣代烷基；A为卣素、CN、ORa或NRbRe。4.权利要求l-3中任一项的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'为氢、Cw囟代烷基、S02NRbRe、C(0)NRbRc、CH2NRbRC或S02Ri;R2和R4独立地选自氢、Cw卣代烷基、CH20Rh和S02RJ;R和RS独立地选自氢和Cw卣代烷基；116和尺7独立地选自氢和C,-6烷基，所述C,-6烷基任选地取代有一个或多个A;Ra为Cw烷基；Rb和Re独立地为d—6烷基；或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个d—3烷基；Rh为C,.3卤代烷基；Ri为d.3烷基；A为OR5.权利要求l的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氢、Cw烷基、Cw卣代烷基、ORa、S02NRbRe、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R*C(0)Rj;R2和R4独立地选自氢、卣素、C,.3烷基、Cw卣代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R*C(0)Rj;113和115独立地选自氢、C,-3烷基和d-3卣代烷基；W和I^独立地选自氢、C,—6烷基、C,—6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述Q.6烷基、Q-6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或RS和R、壬选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,-3烷基或d.3卣代烷基，所述C,-3烷基或d-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个R」或A;Ra为氢、C,.3烷基或C,-3卣代烷基，所述Cu3烷基或C^卣代烷基任选地取代有一个或多个d.3烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、CL6烷基和C,-6卣代烷基，所述d.6烷基或C,.6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d-3烷基或d.3卣代烷基，所述C,.3烷基或Q-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rd和Re独立地选自氢、d-6烷基和CL6卣代烷基，所述d-6烷基或C,-6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,-3烷基或C,-3卣代烷基，所述C,.3烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为氢、C,—3烷基或C,.3卣代烷基，所述d.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个C,.3烷氧基；Ri为C,.3烷基或Cw卣代烷基，所述C,.3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;Rj为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个d—3烷基、ORa、卣素或CN;A为卣素、CN、ORa或NRbR、6.权利要求1或5的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中Ri选自氢、C,—3卣代烷基、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、S02RJ和S02RbRC;R2和R4独立地选自氬、卣素、Cw卣代烷基、ORa、CH2NRbRc、CH2ORh和SO;zRi;RS和RS独立地选自氬或C,—3卣代烷基；W和l^独立地选自氢、C,-6烷基、C,-6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C,.6烷基、C"6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或1^和R"任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,—3烷基或Cw卣代烷基，所述C,—3烷基或C,-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个RJ或A;Ra为Cw烷基；Rb和Re独立地选自氢、d-6烷基和C,—6卣代烷基；或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C,.3烷基或C,.3卣代烷基，所述Cw烷基或d.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rh为C,.3卣代烷基；Ri为Cw烷基；R」为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卤素或CN;A为卣素、CN或OR7.一又利要求1或2的化合物，其中112和113为氯。8.权利要求5的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氢、C,-3卤代烷基、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、S02R*S02RbRc;R2和R4独立地选自氢、卤素、d-3卤代烷基、ORa、CH2NRbRc、CH2ORh和S02RJ;116和117独立地选自氢、C，-6烷基、C,-6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C,.6烷基、C,-6烷基芳基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个A;或R"和R"任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、Cw烷基或C,-3卣代烷基，所述d-3烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个RJ或A;Ra为C,.3烷基；.Rb和RC独立地选自氢、C,-6烷基和C,—6卣代烷基；或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C卜3烷基或C,-3卣代烷基，所述Cw烷基或d-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基，且其中任意硫原子任选地被氧化成-S02-;Rh为C,-3囟代烷基；Ri为C卜3烷基；RJ为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卤素或CN;A为卣素、CN或ORa。9.权利要求8的化合物，其中I^和R7独立地选自氢和C^6烷基，所述C卜6烷基取代有一个OR3,且Ra为Cw烷基。10.权利要求9的化合物，其中所述CL6烷基为丙基，且Ra为曱基。11.权利要求8的化合物，其中所述W或I^定义中的C,.6烷基芳基为d.3烷基芳基。12.权利要求1的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自AM>曱氧基丙基)-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AM>曱氧基丙基)-2-[3-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；甲氧基丙基)-2-[4-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；甲氧基丙基)-2-{3-[(2,2，3,3-四氟丙氧基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[AS-Z^H:1^--曱酰胺盐酸盐；AH3-曱氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3/7-咪唑并[4，5-W吡口定-7-曱酰胺盐酸盐；1(3-曱氧基丙基)-2-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐；AK3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3/7-咪唑并[4，5-W吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2-[3-氟-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-^-(3-曱氧基丙基)-3/7-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2-[3-曱氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-#-(3-曱氧基丙基)-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；#-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)-3-(三氟曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-/^比咬-7-曱酰胺盐酸盐；AH3-曱氧基丙基)-2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-W吡啶,0曱氧基丙基)-2-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2-{4-[(1，1-二氧硫吗啉-4-基)曱基]苯基卜1(3-曱氧基丙基)-3//-咪唑并[4，5-6]。比咬-7-曱酰胺盐酸盐；AK3-曱氧基丙基)-2-[4-(哌啶-l-基曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；^-(3-曱氧基丙基)-2-[3-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；AM>曱氧基丙基)-2-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2-{4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯基}-,(3-甲氧基丙基)-3仏咪唑并[4，5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；券(3-曱氧基丙基)-2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐；#-(3-曱氧基丙基)-2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺盐酸盐；2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-^吡啶-3-基-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺；iy-环戊基-8-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-2,7,9-三氮杂二环[4.3.0]壬-l，3,5,7-四烯-5-甲酰胺；AK3-曱氧基苄基)-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3乐咪唑并[4,5-6]吡啶-7-曱酰胺；和3-[4-({2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-7-基}羰基)哌嗪-l-基]丙腈。13.—种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物与可药用赋形剂、载体或稀释剂。14.权利要求1-12中任一项的化合物，其用于治疗。15.权利要求l-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途。16.权利要求15的化合物的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默病。17.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法的药物中的用途。18.权利要求l-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆前状态、轻度认知缺损、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症的药物中的用途。19.权利要求l-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗骨相关疾病的药物中的用途。20.预防和/或治疗以下疾病的方法痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求l-12中任一项的式I化合物。21.权利要求20的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。22.预防和/或治疗以下疾病的方法肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的式I化合物。23.预防和/或治疗以下疾病的方法痴呆前状态、轻度i人知缺损、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的式I化合物。24.预防和/或治疗骨相关疾病的方法，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的式I化合物。25.制备式I化合物的方法，其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rb和RC如在式I中所定义，所述方法包括(i)使V型或X型化合物与胺XI进行金属催化的偶联，得到I型化合物；H一N(XI)CV):X=C1(X):X=I(I)(ii)XII型酯通过以下方法来转化成Ia型化合物(I,A=CONRbRc):(a)首先，将所述XII型酯与洁净的胺VII在+180。C至+220。C加热；(b)接下来，冷却后，添加合适的催化剂，使反应在0。C至+20。C继续进付；ITH-N'(VII)VCO，HN—IT(XIl)(la)(iii)使XIII型羧酸与VII型胺偶联，得到Ia型产物。R7<RRRcITH-(VII)C02HRRN—R"(la)(X川)26.—种化合物，其选自7-氯-2-[2-(三氟曱基)苯基]-3乐咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-[3-(三氟曱基)苯基]-3/7-咪唑并[4，5-Z]吡啶；7-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-{3-[(2,2,3,3-四氟丙氧基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶;4-(3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯；7-碘-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；4-(7-氯-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基)苯曱酸曱酯；4-(7-氯-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯曱酸；7-氯-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3/f-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3//-咪唑并[4，54]吡啶；7-氯-2-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(吗啉-4-基曱基)-3-(三氟甲基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磧酰基]笨基}-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7_氯_2_{4_[(1,1_二氧硫吗啉_4-基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡咬；7-氯-2-[3-(吗啉-4-基曱基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；7-氯-2-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]苯基}-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶；4-(7-氯-3/Z-咪唑并[4,5-Z)]吡啶-2-基)-AgV-二丙基苯磺酰胺；7-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；7-氯-2-[3-(曱基磺酰基)苯基]-3//-咪唑并[4，5-6]吡啶；和8-[4-(吗啉-4_基曱基)苯基]-2，7,9-三氮杂二环[4.3,0]壬-1，3，5，7-四烯-5-羧酸曱酯。27.权利要求26的化合物在制备权利要求1-12中任一项的化合物的方法中作为中间体的用途。全文摘要本发明涉及游离碱形式的式(I)新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、制备它们的方法及其中所使用的新中间体、含有所述治疗活性化合物的药物制剂和所述活性化合物在治疗中的用途。文档编号A61K31/437GK101321754SQ200680045325公开日2008年12月10日申请日期2006年10月2日优先权日2005年10月3日发明者彼得·索德曼,托拜厄斯·赖因,杰里米·伯罗斯,欧万·阿泽尔,海伦娜·吉贝克,珀·阿维森一世,迪迪尔·罗蒂希申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司