专利名称：壳聚糖止血剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种壳聚糖止血剂，特别是涉及一种能快速止血、粘合封闭组织伤口的壳聚糖止血剂，属于医用止血材料领域。
背景技术：
止血一直是困扰医院手术的一大难题。伤口出血是外科手术中最棘手的问题之一，一台手术往往超过一半的时间都是用于止血，尽管医生可以用止血钳止血，烧灼伤口，甚至使用收缩血管的药物，但每年在手术台上仍然有数百万单位的血液白白流失。如果能够迅速止血，输血量将大大减少，与此同时，病人因失血而承担的二次损伤也将减小。
目前，为寻找理想的止血材料，国内外进行了大量的研究。
壳聚糖一般取之于虾蟹类动物的外壳，经脱乙酰化制得，固体壳聚糖呈白色至淡黄色的粉末，不溶于水，但可溶于稀酸溶液中，一般壳聚糖的脱乙酰度越高，壳聚糖的溶解度越大，壳聚糖的分子量越大其溶解度越小，壳聚糖溶解后，就成为一种高聚物溶液，具有一定的粘度。壳聚糖是一种纯天然高分子的多糖类物质，壳聚糖的毒性研究结果表明，每天每千克体重小白鼠可承受18克/千克·天，证明壳聚糖基本无毒，具有良好的安全性，生物相容性好，可以生物降解吸收。美国专利(USP 4,394,373)1983年发表了对壳聚糖体外凝血时间实验，实验中使用1毫升人血，在正常情况下10分钟形成血凝块，而加入1毫升壳聚糖醋酸溶液的凝血时间小于2分钟，说明壳聚糖能起到止血作用。此外，壳聚糖还有抑制多种细菌和真菌生长的作用，所有这些特点都赋予它作为创面止血材料的良好前景。
现有技术已经有多种基于单纯的壳聚糖的止血剂，比如壳聚糖海绵，壳聚糖凝胶，壳聚糖干粉，壳聚糖止血绷带等，并且有一些也获得了应用，但是单纯的壳聚糖止血产品，其作用机理主要通过促进形成血凝块形成作用实现的，由于促进形成血凝块的作用过程通常都需要几分钟，而且较大出血的部位出血压力较大，常会将尚未完全形成牢固血凝块的出血点冲开，所以对于较大出血效果不理想。由于其作用有限，止血时间长，对于较大出血效果不理想，限制了临床上的推广使用。
如何发挥壳聚糖的优势，克服其止血作用弱的缺点，一直是研究的焦点所在，现有技术中描述了两种方法，一种方法是壳聚糖和其他有止血作用的成分复合，如凝血因子、氯化钙等。如中国专利(申请号为02111437.4)公开了一种壳聚糖、胶原和海藻酸钙复合海绵生物敷料；中国专利(申请号为200310121182.X)公开了一种壳聚糖、明胶和聚乙烯醇生物止血敷料，其在兔肝、脾和兔耳的动物出血模型实验中，止血时间均为60秒左右；中国专利(申请号为200480023481.2)公开了一种壳聚糖作为基质复合止血性微孔多糖微球的止血剂；另一种方法是将壳聚糖改性制成水溶性的衍生物，例如水溶性羧甲基壳聚糖止血纱布等，水溶性的壳聚糖初始接触血液溶解后，有物理粘附作用，但粘附作用不强，随着水溶性的壳聚糖接触血液完全溶解后，血液会穿透水溶性的壳聚糖渗出，导致止血效果减弱。现有技术中描述的几种方法使壳聚糖止血性能有些提高，但是止血作用仍然有限，止血时间长，对于较大的出血效果还是不理想.并且凝血因子大多来源于血液，成本较高，同时还存在血液传染病的危险.
所以，从发现壳聚糖的止血作用至今，仍然未找到一种理想的壳聚糖止血产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种止血快速、能粘合封闭组织伤口、尤其对较大出血的止血效果好的壳聚糖止血剂。
本发明所采用的技术方案是本发明所述壳聚糖止血剂是由可溶解或溶胀于酸的固体壳聚糖和固体酸制成的固体复合物。
所述固体复合物中所述固体壳聚糖的重量百分比为10～95％、脱乙酰度为50～95％、分子量为2～200万，所述固体酸的重量百分比为5～90％。
优化的方案，所述固体复合物中所述固体壳聚糖的重量百分比为30～90％、脱乙酰度为75～90％、分子量为10～100万，所述固体酸的重量百分比为10～70％。
所述固体壳聚糖可以是一种固体壳聚糖，也可是多种不同脱乙酰度或不同分子量的固体壳聚糖的复合，还可以是固体壳聚糖及其衍生物的复合；所述固体酸可以选用柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸中的一种，也可以选用所述柠檬酸、所述酒石酸、所述苹果酸、所述抗坏血酸中至少两种的复合。
本发明所述壳聚糖止血剂可制成干粉剂。
本发明所述壳聚糖止血剂可制成口服剂，所述口服剂可以是泡腾片或咀嚼片或胶囊或冲剂或滴丸或其他口服剂型。
本发明所述壳聚糖止血剂可制成止血贴或止血绷带。
本发明所述壳聚糖止血剂可制成止血薄膜或止血海绵。
本发明所述壳聚糖止血剂还可用于药物缓释载体。
动物实验发现，高粘度的壳聚糖醋酸凝胶止血效果优于壳聚糖海绵、壳聚糖干粉和水溶性的壳聚糖海绵，通过研究发现，高粘度的壳聚糖醋酸凝胶止血作用主要是通过物理粘附作用实现的，通过物理粘附迅速堵塞出血点而起到止血作用，而不是主要通过促进形成血凝块作用实现的，通过物理粘附堵塞出血点的作用几乎是立刻形成的，并且物理粘附力可以对抗出血部位比较大的出血压力，所以对于较大出血效果迅速有效。但问题是，高粘度的壳聚糖醋酸凝胶日常无法长久保存，壳聚糖醋酸凝胶会迅速降解，粘度会迅速降低，以至于达不到止血的效果。
而本发明所述止血剂是由可溶解或溶胀于酸的固体壳聚糖和固体酸制成的固体复合物，该固体复合物在干燥状态下由于没有水溶液的降解作用，保存非常稳定，所以可以长久方便地保存；使用时，只需直接将壳聚糖复合物喷洒或粘附在创口出血点上，当复合物接触到血液时，血液会立即溶解固体酸，然后局部的酸液会立即溶解壳聚糖，形成高粘度的凝胶，进而粘附堵塞出血点，阻止血液继续渗出而迅速止血，从而保留了壳聚糖醋酸凝胶的高粘附作用，且在动物实验时还发现，该复合物实际的止血效果明显优于高粘度的壳聚糖醋酸凝胶，其牢牢地粘附在创口表面上，形成一种半硬的、不流动的粘性物质，凝胶的总体强度和力度比高粘度的壳聚糖醋酸凝胶明显增加，起到更强的止血和粘合创口的作用；并且由于该复合物相比高粘度的壳聚糖醋酸凝胶更便于加压止血，因此可以对抗出血部位更大的出血压力，可以达到更有效的止血效果，在手术期间能显著减少手术时间。
因分子量和脱乙酰度的不同，壳聚糖的种类很多，本发明所述固体壳聚糖可以是一种固体壳聚糖，也可是多种固体壳聚糖的复合，还可以是固体壳聚糖及其衍生物的复合；所述固体酸选用对人体无毒的固体酸，可以选用柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等中的一种，也可以其中至少两种酸的复合。结构不同、分子量不同、脱乙酰度不同的壳聚糖及其衍生物的生物活性有差异，比如溶于稀酸溶液中的溶解度和粘度差异很大，壳聚糖呈白色至淡黄色的粉末，不溶于水，可溶于抗坏血酸、苹果酸等，在柠檬酸、酒石酸等酸的水溶液中，则是在加热高温时溶解，在温度下降时则只溶胀呈凝胶状。本发明可制成止血粉、止血绷带、喷雾剂等剂型，其性能优于现有快速止血产品，可在第一时间呵护生命安全，可广泛应用于医院手术科室、出差旅游、野外作业、家庭急救等。
动物实验兔耳和肝脏止血试验新西兰大白兔在双侧耳廊(包括割断耳动脉)和肝脏表面切除1cm×1cm的创面，形成出血创面，分别用本发明所述固体复合物干粉和现有技术的壳聚糖明胶海绵敷压创面，记录止血时间。
结果兔耳和肝脏出血止血的平均时间本发明固体复合物干粉20秒，壳聚糖明胶海绵为60秒，在兔耳和肝止血具有良好的效果，而且无毒副作用，具有良好的生物相容性，是良好的医用止血材料。
动物实验证实，本发明的复合物止血性能优异，对于较大出血效果理想，能在20秒内迅速止血，比一般止血剂快5倍。它并非以现时已知的凝血原理运作——血小板凝血机理(通常血液凝固，最少需要90秒才会开始)，人的止血机制是靠血小板等凝血因子形成血凝块，阻止血液从伤口流出，过程需時最少90秒。而本发明的复合物会自行凝聚成保护性凝胶屏障，未等到血凝块形成已抢先止血，封闭伤口并同时止血。它特别适用于内脏出血和用在战场和交通事故的急救中。这是外科手术革命性的发现，如在肝脏进行的手术，现时利用加热法，一般需要70至80秒止血，但本发明所述壳聚糖止血剂在10多秒内便可以止血。由于能够迅速止血，因此输血量将大大减少，与此同时，病人因失血而承担的二次损伤也将减小。
本发明固体复合物干粉还可以通过内镜导管插入消化道，喷涂到消化道出血和溃疡创面上，能帮助控制消化性溃疡的出血；还可适用于腹腔镜手术中，手术时只需将固体复合物干粉剂通过腹腔镜送入腹腔，覆盖于创口表面，即可发挥良好的止血和防粘连作用；还可作为骨止血剂替代现有技术的骨蜡止血剂，止血效果更好，相容性更好，并且能诱导骨的生长。
本发明可用于肺切面防止漏气和止血，以及大面积肺脏侧胸膜缺损的修补，用于缝合部位的加强修补，适用于肺、支气管、肝、消化管等脆弱组织缝合部位的加强修补，及大面积组织缺损部位的加强修补。
本发明还可以和其他有止血作用的成分复合，如凝血因子、氯化钙等，并可以制成海绵，干粉，止血绷带等不同剂型。
综上所述，本发明具有的效果是，第一、止血快失血极少，止血作用迅速，能在20秒内迅速止血；第二、更便于加压止血，可以止住较大的出血，对抗出血部位更大的出血压力，对较大的出血可以达到更有效的止血效果；第三、可以方便地长久保存，并且非常稳定；第四，与凝血因子等蛋白类止血产品相比，无过敏反应、不感染、无毒、安全性好。因此本发明所述壳聚糖止血剂是一种理想的止血产品。
具体实施例方式
本发明所述壳聚糖止血剂是由脱乙酰度为50～95％、分子量为2～200万、重量百分比为10～95％的、可溶解或溶胀于酸的固体壳聚糖和重量百分比为5～90％的固体酸制成的固体复合物，所述固体壳聚糖的最佳脱乙酰度为30～90％，最佳分子量为10～100万，最佳百分比为30～90％，所述固体酸的最佳百分比为10～70％。所述固体壳聚糖可以是一种固体壳聚糖，也可是多种固体壳聚糖的复合，还可以是或体壳聚糖及其衍生物的复合，所述的壳聚糖衍生物可以是羟丙基甲壳素、羟丙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、琥珀酰甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧甲基甲壳素等中的一种或多种；所述固体酸可以选用柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等到中的一种，也可以选用所述柠檬酸、所述酒石酸、所述苹果酸、所述抗坏血酸中至少两种的复合。
实施例1用固体壳聚糖干粉10克，其脱乙酰度为90％、分子量为30万，和固体抗坏血酸干粉5克直接混匀，灭菌装瓶密封即可制成干粉剂型。
使用时，只需直接将复合物干粉喷洒在创口出血点上或稍用手加压，即可迅速止血。干粉剂型更适合于大面积渗血和不规则出血创面上，有其独到的优点，大面积渗血可以用干粉加气源加压喷洒，使干粉均匀地大面积喷洒在出血创面上，约为每1平方厘米20毫克干粉。
可以在使用之前加入注射用水等溶解液，制成高粘度的壳聚糖凝胶，再直接涂抹到出血部位，优点是壳聚糖凝胶透明不影响手术视野。
实施例2用固体壳聚糖干粉19克，其脱乙酰度为95％、分子量为2万，和固体抗坏血酸干粉1克直接混匀，灭菌装瓶密封即可制成干粉剂型。
其余同实施例1。
实施例3
用固体壳聚糖干粉1克，其脱乙酰度为50％、分子量为200万，和固体柠檬酸干粉9克直接混匀，灭菌装瓶密封即可制成干粉剂型。
其余同实施例1实施例4用固体壳聚糖干粉10克，其脱乙酰度为70％、分子量为100万，和固体苹果酸干粉10克直接混匀，灭菌装瓶密封即可制成干粉剂型。
其余同实施例1。
实施例5取固体壳聚糖干粉5克，其脱乙酰度为90％、分子量为30万，取固体壳聚糖干粉5克，其脱乙酰度为70％、分子量为100万取固体羧甲基壳聚糖干粉5克，取固体抗坏血酸干粉2克，取固体柠檬酸干粉5克，将以上干粉直接混匀，灭菌装瓶密封即可制成干粉剂型。
其余同实施例1。
实施例6本发明壳聚糖止血剂可以制成口服剂型，如片剂，胶囊，冲剂等，用来治疗消化道出血和溃疡。
口服进入消化道以后，在消化道内形成凝胶，封闭出血和溃疡创面，达到止血和促进愈合的目的，在救治肠胃出血病人时有良好的应用前景，也将是我们能使用的最简单的止血新方法，病人可以非常方便的自己服用。还可以添加其他消化道出血和溃疡治疗剂如抗生素、生长因子等，考虑到十二指肠溃疡发病率很高，还可以制成肠溶型胶囊。
实施例7本发明壳聚糖止血剂可以制成类似创可贴的止血贴或止血绷带。
把这种绷带中直接在流血处进行按压，即可形成胶状堵塞物，从而快速止血，全过程只需20秒左右，可用于较大出血的止血包扎，其止血和治疗效果将远远高于目前所使用的创可贴，广泛适用于家庭常备、野外作业、出差旅游、车辆配带等。对于突发事故、意外事故，可以在第一时间救治，避免了因失血过多过快而无法救治的危险。
实施例8本发明壳聚糖止血剂可以制成薄膜或海绵状，或者将壳聚糖复合物与胶原海绵，壳聚糖海绵等其他薄膜或海绵基质复合使用，或者配合胶原海绵，纤维蛋白海绵等材料按压使用。
本发明可直接制成所需形状和大小，例如圆锥体、椭圆形或其他所需形状和大小。例如在牙科使用时填塞拔牙止血，可制成牙洞的形状和大小，如1厘米长的圆锥形；在鼻出血时填塞止血，可制成鼻孔的形状和大小；妇科出血时填塞止血，可制成药栓的形状和大小。本发明也可先制成一定的统一形状和大小，使用时再根据具体情况裁剪成所需形状和大小。
实施例9本发明壳聚糖止血剂还可以作为局部药物缓释载体，具有良好的缓释药物的特性，例如加入药物抗肿瘤药，抗菌药，止痛药等植入患部，可以在患部局部保持长时间的药物浓度，避免全身性的大剂量用药，增加疗效降低副作用.在磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)的体外释放试验表明，降低了释药速度、延长了释药时间，用载药微球代替游离药物可进一步延缓药物释放。
权利要求
1.一种壳聚糖止血剂，其特征在于它是由可溶解或溶胀于酸的固体壳聚糖和固体酸制成的固体复合物。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖止血剂，其特征在于所述固体复合物中所述固体壳聚糖的重量百分比为10～95％、脱乙酰度为50～95％、分子量为2～200万，所述固体酸的重量百分比为5～90％。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖止血剂，其特征在于所述固体复合物中所述固体壳聚糖的重量百分比为30～90％、脱乙酰度为75～90％、分子量为10～100万，所述固体酸的重量百分比为10～70％。
4.根据权利要求1或2或3所述的壳聚糖止血剂，其特征在于所述固体壳聚糖可以是一种固体壳聚糖，也可是多种不同脱乙酰度或不同分子量的固体壳聚糖的复合，还可以是固体壳聚糖及其衍生物的复合；所述固体酸可以选用柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸中的一种，也可以选用所述柠檬酸、所述酒石酸、所述苹果酸、所述抗坏血酸中至少两种的复合。
5.根据权利要求4所述的壳聚糖止血剂，其特征在于它可制成干粉剂。
6.根据权利要求4所述的壳聚糖止血剂，其特征在于它可制成口服剂，所述口服剂可以是泡腾片或咀嚼片或胶囊或冲剂或其他口服剂型。
7.根据权利要求4所述的壳聚糖止血剂，其特征在于它可制成止血贴或止血绷带。
8.根据权利要求4所述的壳聚糖止血剂，其特征在于它可制成止血薄膜或止血海绵或止血纱布。
9.根据权利要求4所述的壳聚糖止血剂，其特征在于它可用于药物缓释载体。
全文摘要
本发明公开了止血快速、能粘合封闭组织伤口、尤其对较大出血的止血效果好的壳聚糖止血剂。该壳聚糖止血剂是由可溶解或溶胀于酸的固体壳聚糖和固体酸制成的固体复合物；所述固体壳聚糖可以是一种固体壳聚糖，也可是不同脱乙酰度或不同分子量的多种固体壳聚糖的复合，还可以是固体壳聚糖及其衍生物的复合；所述固体酸可以选用柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸中的一种，也可以选用所述柠檬酸、所述酒石酸、所述苹果酸、所述抗坏血酸中至少两种的复合。本发明壳聚糖止血剂可制成干粉剂、口服剂、止血贴或止血绷带、止血薄膜或止血海绵以适应不同创伤面及人体不同部位的止血，本发明还可用于药物缓释载体。
文档编号A61L15/16GK101081308SQ20071002800
公开日2007年12月5日 申请日期2007年5月14日 优先权日2007年5月14日
发明者罗晓浔 申请人:罗晓浔