专利名称：3，9－二氧杂四星烷类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类有机化合物及其制备方法，特别是涉及3，9-二氧杂四星烷类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
背景技术：
艾滋病自从1981年被发现以来，已在世界范围内迅速蔓延，成为威胁世界人民健康的一个重大问题。针对HIV-1的重要靶位而产生的药物主要有HIV-1逆转录酶抑制剂、HIV-1蛋白酶抑制剂和HIV-1整合酶抑制剂。其中，HIV-1蛋白酶抑制剂又可以分为拟肽类和非肽类。在拟肽类蛋白酶抑制剂的临床应用中，人们发现其存在着目前难以解决的问题①生物利用度低；②可与血浆蛋白结合，影响在体内的抗HIV-1活性；③有副作用；④极易出现耐药性变异病毒毒株；⑤相对分子质量比较大，单独使用效果不太明显等。基于拟肽类蛋白酶抑制剂存在的问题，研究低分子量、可以和酶上有限的区域结合的肽类或非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂成为当前抗HIV药物的研究热点。
在对HIV-1蛋白酶的三维结构的研究中，Pearl等人(Pearl L.H.，Taylor WR.，Nature，1987，329351)发现它有C2对称轴，其活性中心由两个富含甘氨酸的β发卡结构和由两个单体提供的两个天冬氨醛-苏氨醛-甘氨酸片段两部分组成。根据HIV-1蛋白酶具有C2对称轴的特性，人们开展了能够阻止HIV-1蛋白酶的两个单体聚合或将已聚合的二聚体解聚的化合物的研究。
3，9-二氧杂四星烷是一类具有C2对称轴的化合物，由于其独特的结构特点而得到了人们的关注。分子模拟研究表明，它能与具有C2对称轴的HIV-1蛋白酶很好的结合，从而能够阻止HIV-1蛋白酶的两个单体聚合，具有一定的HIV-1蛋白酶抑制活性。目前，有关该类化合物及其制备方法以及该类化合物在药理方面的研究均未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类3，9-二氧杂四星烷化合物，以及简便、高效地制备该类化合物的方法和该类化合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
本发明所提供的3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]类化合物，具有如下结构通式(I)或(II) 其中，R1、R2代表C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8环烷基，A代表芳基或杂芳基。
上述C1-8烷基是指具有1～8个碳原子直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选具有1～2个碳原子的烷基，如甲基或乙基。
上述C1-8烷氧基是指具有1～8个碳原子直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，特别优选具有1～2个碳原子的烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
上述C3-8环烷基是指具有3～8个碳原子的环状烷基。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选具有3～4个碳原子的环烷基，特别优选环丙基。
上述芳基优选具有1～5个取代基的苯基。例如一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、四取代苯基、五取代苯基。特别优选具有1～3个取代基的苯基。
上述苯基上的取代基为C1-8烷基、被1～3个卤素原子取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8酯基、C2-8酰氨基、卤素、羟基、硝基或氨基。优选C1-4烷基、被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4酯基或C2-4酰氨基。特别优选C1-2烷氧基、C1-2酯基或乙酰氨基，最优选甲氧基或甲酯基。
上述苯基上的取代基为卤素。例如氟、氯、溴、碘。优选氟、氯或溴。
上述杂芳基优选具有1～3个选自N、S、O的杂芳基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或吡喃基。特别优选具有1～2个选自N、O的五元或六元杂芳基，最优选吡啶基或呋喃基。
本发明所提供的3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]类化合物(如通式(I)所示)的制备方法是以芳基或者杂芳基取代的4H-吡喃为反应底物，通过液相或固相合成方式，在光源的照射作用下发生[2+2]光环合反应制得。液相合成方式是把光反应底物溶解在干燥的有机溶剂中，使溶液浓度为0.05～0.2mol/L，反应时间为38～72小时；固相合成方式是把光反应底物溶解在少量的有机溶剂中，均匀涂覆于光反应器的内壁，在距离反应底物5～10cm处放置光源进行照射，反应时间为28～49小时。
所用的有机溶剂选自四氢呋喃、苯或二氯甲烷。
光源选自太阳光、汞灯或紫外灯，优选汞灯或紫外灯，特别优选功率为300～500W的中压汞灯。
本发明所提供的3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]类化合物(如通式(II)所示)的制备方法是以通式(I)化合物为原料，在干燥的有机溶剂中经过还原反应制得。所用的有机溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯或二氯甲烷。所用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钙，优选四氢铝锂。
采用p24抗原检测的方法测定3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]类化合物对HIV-1的抑制作用。
试验采用96孔板，将3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]类化合物以RPMI-1640无血清培养液配制成100μmol/L的溶液，并作2倍系列稀释，每孔100μL，每浓度设4个复孔，另设病毒对照、细胞毒对照和细胞对照孔。另配50万细胞(含1000TCID50病毒液)，于上述96孔板加有药液的孔中，每孔加入100μL。37℃，5％CO2孵育1.5小时，弃去游离的病毒，继续培养5天，其中在第3天换液。第5天取每孔上清，用p24试剂盒测定p24抗原量以表示3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]类化合物对病毒的抑制作用。
试验证明本发明的化合物在体外显示出优异的抗艾滋病病毒(HIV-1)活性，可用于制备治疗艾滋病的药物。
具体实施例方式
实施例1称取4-(4-甲基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用500W中压汞灯照射，光源距反应物5cm，TLC跟踪反应。28小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，然后用无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-甲基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H MR(CDCl3，400MHz)δ＝1.14(t，12H，CH2CH3)，1.68(s，12H，CH3)，2.26(s，6H，Ar-CH3)，3.82～3.97(m，8H，CH2CH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，7.02(d，4H，J＝8Hz，Ar-H)，7.40(d，4H，J＝8Hz，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)2985，2939，1737，1515，1448，1382，1259，1199，1030，862。元素分析计算值C，69.75；H，7.02。实测值C，69.68；H，7.07。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例2称取4-(4-氯苯基)-3，5-二乙酰基-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用500W中压汞灯照射，光源距反应物8cm，TLC跟踪反应。31小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，然后用无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四乙酰基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-氯苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.67(s，12H，CH3)，2.13(s，12H，COCH3)，4.23(s，2H，Ar-CH)，7.22(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.47(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1715，1515，1448，1382，1259，1199，1052，862。元素分析计算值C67.00；H5.62，实测值C67.01；H5.63。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例3称取4-(3，4-二氯苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用400W中压汞灯照射，光源距反应物5cm，TLC跟踪反应。43小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，然后用无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3，4-二氯苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.26(t，12H，CH2CH3，1.63(s，12H，CH3，3.78～3.94(m，8H，CH2CH3)，4.20(s，2H，Ar-CH)，7.08(s，2H，Ar-H)，7.13(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1732，1509，1394，1259，1047。元素分析计算值C，57.16；H，5.05。实测值C，57.14；H，5.06。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例4称取4-(2-呋喃)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用400W中压汞灯照射，光源距反应物10cm，TLC跟踪反应。39小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二呋喃-3，9二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.22(t，12H，CH2CH3)，1.69(s，12H，CH3)，3.88～4.11(m，8H，CH2CH3)，4.27(s，2H，Fur-CH)，5.98～7.12(m，6H，Fur-H)。IR(ATR，cm-1)1743，1524，1221，1098，1054，973。元素分析计算值C，63.74；H，6.29。实测值C，63.72；H，6.28。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例5称取4-(4-乙酰氨基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用400W中压汞灯照射，光源距反应物8cm，TLC跟踪反应。49小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-乙酰氨基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，12H，CH2CH3)，1.73(s，12H，CH3)，2.18(s，6H，NHCOCH3)，3.87～4.01(m，8H，CH2CH3)，4.29(s，2H，Ar-CH)，7.01～7.34(m，8H，Ar-H，7.80(s，2H，NHCOCH3)。IR(ATR，cm-1)2853，1739，1655，1637，1560，1539，1488，1256，1180，1051。元素分析计算值C，65.10；H，6.50；N，3.62。实测值C，65.06；H，6.53；N，3.59。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例6称取4-(4-羟基苯基)-3，5-二羧酸甲酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用400W中压汞灯照射，光源距反应物10cm，TLC跟踪反应。48小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸甲酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-羟基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.75(s，12H，CH3，3.82(s，6H，COOCH3，4.23(s，2H，Ar-CH，5.82(s，2H，OH)，6.98(d，4H，Ar-H，7.14(d，4H，Ar-H。IR(ATR，cm-1)2924，2853，1739，1637，1385，1180，1051。元素分析计算值C，64.14；H，5.70。实测值C，64.15；H，5.69。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例7称取4-(3，4-二氟苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，再把溶剂挥干，用400W中压汞灯照射，光源距反应物5cm，TLC跟踪反应。32小时后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤除去不溶性杂质，浓缩，然后用无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3，4-二氟苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.24(t，12H，CH2CH3)，1.64(s，12H，CH3)，3.76～3.91(m，8H，CH2CH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，7.09(s，2H，Ar-H，7.12(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1728，1501，1298，1214，1044。元素分析计算值C，57.16；H，5.05。实测值C，57.14；H，5.06。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例8称取4-(3-氯苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.73g，溶解在40mL干燥的四氢呋喃中，溶液浓度为0.05mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用500W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。58小时后，反应完全。减压除去溶剂，用无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-氯苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，12H，CH2CH3)，1.68(s，12H，CH3)，3.90～3.99(m，8H，CH2CH3)，4.23(s，2H，Ar-CH)，7.17～7.50(m，8H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)2983，2939，1739，1493，1450，1038。元素分析计算值C，62.55；H，5.80。实测值C，62.59；H，5.78。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例9称取4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二乙酰基-4H-吡喃0.72g，溶解在20mL干燥的二氯甲烷中，溶液浓度为0.10mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用300W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。72小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四乙酰基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.69(s，12H，CH3)，2.18(s，12H，COCH3)，3.52(s，18H，OCH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，7.53(s，4H，Ar-H。IR(ATR，cm-1)2978，2915，1718，1450，1043。元素分析计算值C，66.65；H，6.71。实测值C，66.66；H，6.72。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例10称取4-(3-甲酯基-4-氯苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，溶解在20mL干燥的苯中，溶液浓度为0.12mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用400W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。59小时后，反应完全。减压除去溶剂，用无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-甲酯基-4-氯苯基)-3，9二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.21(t，12H，CH2CH3)，1.65(s，12H，CH3)，3.76～3.98(m，8H，CH2CH3)，4.08(s，6H，COOCH3)，4.22(s，2H，Ar-CH)，7.14(s，2H，Ar-H)，7.22(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1728，1521，1286，1206，1048。元素分析计算值C，59.65；H，5.48。实测值C，59.64；H，5.46。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例11称取4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，5-二乙酰基-4H-吡喃0.75g，溶解在20mL干燥的二氯甲烷中，溶液浓度为0.10mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用400W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。62小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四乙酰基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.61(s，12H，CH3)，2.13(s，12H，COCH3)，4.24(s，2H，Ar-CH，7.09(s，2H，Ar-H)，7.18(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1716，1512，1276，1216，1043。元素分析计算值C，58.00；H，4.33。实测值C，57.98；H，4.32。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例12称取4-(4-甲氧基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.6g，溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，溶液浓度为0.083mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用400W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。59小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-甲氧基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，12H，CH2CH3)，1.68(s，12H，CH3)，3.49(s，6H，OCH3)，3.84～3.98(m，8H，CH2CH3)，4.20(s，2H，Ar-CH)，6.75(d，4H，Ar-H)，7.44(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1739，1612，1514，1449，1382，1043。元素分析计算值C，66.65；H，6.71。实测值C，66.69；H，6.68。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例13称取4-(4-三氟甲基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.8g，溶解在15mL干燥的四氢呋喃中，溶液浓度为0.13mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用500W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。49小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.16(t，12H，CH2CH3)，1.65(s，12H，CH3)，3.80～3.99(m，8H，CH2CH3)，4.25(s，2H，Ar-CH)，7.06(d，4H，Ar-H)，7.42(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1742，1518，1394，1238，1046。元素分析计算值C，60.30；H，5.31。实测值C，60.32；H，5.32。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例14称取4-(4-氨基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.77g，溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，溶液浓度为0.10mol/L，转入至光反应器中，通入氮气，用500W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。45小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物得到1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-氨基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.14(t，12H，CH2CH3)，1.64(s，12H，CH3)，3.76～3.98(m，8H，CH2CH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，4.38(s，4H，NH2)，7.12(d，4H，Ar-H)，7.48(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1732，1521，1379，1186，1042。元素分析计算值C，66.07；H，6.71；N，4.06。实测值C，66.05；H，6.72；N，4.08。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例15称取4-(4-溴苯基)-3，5-二乙酰基-4H-吡喃1.05g，溶解在20mL干燥的苯中，转入至光反应器中，溶液浓度为0.15mol/L，通入氮气，用500W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。53小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物得到1，5，7，11-四乙酰基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-溴苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.65(s，12H，CH3)，2.14(s，12H，COCH3)，4.25(s，2H，Ar-CH)，7.23(d，4H，Ar-H)，7.49(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1730，1512，1398，1261，1045。元素分析计算值C，58.47；H，4.91，实测值C，58.45；H，4.92。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例16称取4-(4-吡啶)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.66g，溶解在20mL干燥的苯中，转入至光反应器中，溶液浓度为0.10mol/L，通入氮气，用500W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。51小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二吡啶-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.24(t，12H，CH2CH3，1.75(s，12H，CH3)，3.88～4.12(m，8H，CH2CH3)，4.19(s，2H，Py-CH)，7.30～8.58(d，8H，Py-H)。IR(ATR，cm-1)1732，1512，1453，1369，1187，1045。元素分析计算值C，65.24；H，6.39；N，4.23，实测值C，65.25；H，6.37；N，4.22。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例17称取4-(3-吡啶)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1.32g，溶解在20mL干燥的苯中，转入至光反应器中，溶液浓度为0.20mol/L，通入氮气，用400W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。38小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-吡啶)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.26(t，12H，CH2CH3，1.69(s，12H，CH3)，3.78～3.99(m，8H，CH2CH3)，4.16(s，2H，Py-CH)，7.39～8.55(m，8H，Py-H)。IR(ATR，cm-1)1728，1536，1447，1365，1248，1039。元素分析计算值C，65.24；H，6.39；N，4.23，实测值C，65.25；H，6.37；N，4.22。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例18称取4-(4-氯苯基)-3，5-二羧酸环丙酯-4H-吡喃1.56g，溶解在20mL干燥的苯中，转入至光反应器中，溶液浓度为0.20mol/L，通入氮气，用300W中压汞灯照射，TLC跟踪反应。46小时后，反应完全。减压除去溶剂，柱层析，得到目标产物1，5，7，11-四羧酸环丙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-氯苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.21～1.36(m，16H，cyclopropyl 2×CH2)，1.74(s，12H，CH3)，3.36～3.72(m，4H，O-CH)，7.26(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.44(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1736，1525，1446，1379，1199，1049，864。元素分析计算值C，64.87；H，5.44，实测值C，64.86；H，5.43。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
实施例19称取实施例1得到的目标产物0.5g，置于100mL圆底烧瓶内，加入50mL干燥四氢呋喃溶解，加入四氢铝锂0.05g，加热回流。TLC跟踪反应。7小时后反应完全。冰浴冷却下，加入乙醇至没有气泡产生，再加入水，用稀HCl调pH＝5～6，用二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，浓缩，用二氯甲烷和甲醇重结晶，得到目标产物1，5，7，11-四羟基甲基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-甲基苯基)-3，9-二氧杂四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ＝1.22(s，12H，CH3，2.13(s，6H，Ar-CH3)，3.03～3.55(m，8H，CH2OH)，3.71(s，4H，Ar-CH，4.15(t，2H，CH2OH)，6.85(d，4H，Ar-H，7.20(d，4H，Ar-H。IR(ATR，cm-1)3443，2983，2941，1604，1509，1447，1276，1228，1200，1038。元素分析计算值C，73.82；H，7.74，实测值C，73.83；H，7.72。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性见表1。
表1 3，9-二氧杂四星烷类化合物对HIV-1感染MT4细胞的抑制作用
权利要求
1.3，9-二氧杂四星烷类化合物，具有如下结构通式(I)或(II)。 其中，R1、R2代表C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8环烷基，A代表芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-4环烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中A代表具有1～5个取代基的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中A代表具有1～3个取代基的苯基。
5.根据权利要求3或4的化合物，其中所述的取代基为C1-8烷基、被1～3个卤素原子取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8酯基、C2-8酰氨基、卤素、羟基、硝基或氨基。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述的取代基为C1-4烷基、被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4酯基或C2-4酰氨基。
7.根据权利要求3的化合物，其中A代表具有1～3个选自N、S、O的杂芳基。
8.根据权利要求7的化合物，其中A代表具有1～2个选自N、O的五元或六元杂芳基。
9.3，9-二氧杂四星烷类化合物的制备方法，以芳基或者杂芳基取代的4H-吡喃为反应底物，通过液相或固相合成方式，在光源的照射作用下发生光环合反应制得，其特征在于所述的液相合成方式是把光反应底物溶解在干燥的有机溶剂中，使溶液浓度为0.05～0.2mol/L，反应时间为38～72小时；所述的固相合成方式是把光反应底物溶解在少量的有机溶剂中，均匀涂覆于光反应器的内壁，在距离反应底物5～10cm处放置光源进行照射，反应时间为28～49小时。
10.3，9-二氧杂四星烷类化合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及3，9－二氧杂四星烷类化合物及其制备方法以及该类化合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。本发明的化合物具有结构通式(I)或(II)，其中，R
文档编号A61K31/35GK101041662SQ20071009880
公开日2007年9月26日 申请日期2007年4月27日 优先权日2007年4月27日
发明者闫红, 倪成良, 王惠琴, 温瑞兴, 钟儒刚, 李泽琳, 曾毅 申请人:北京工业大学