以3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸为连接臂的杂交肽、其制备方法及应用的制作方法

专利名称：：以3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸为连接臂的杂交肽、其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种杂交肽，尤其涉及以3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸为连接臂的杂交肽、其制备方法，本发明还涉及该杂交肽作为及应用溶血栓剂的应用，属于医药领域。
背景技术：
：目前临床使用的治疗急性血栓栓塞性疾病的链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂等药物普遍存在全身出血倾向和免疫原性反应，寻找安全有效的溶血栓药物是新药研究的热点之一。发明人以纤维蛋白降解产物P6A(ARPAK)为先导结构，通过液相合成进行结构修饰，得到了一系列寡肽(发明人彭师奇，赵明，王超，唐朝枢，王银叶；发明名称心血管活性多肽以及它们的合成和在医学中的应用；授权公告号CN1055479C;授权公告日2000年8月16日)。这些寡肽具有明确的溶血栓活性，成为优秀的溶血栓寡肽先导结构。在研究P6A及类似物的代谢时，发明人使用LC/MS跟踪P6A及类似物在小鼠体内的变化，发现P6A在小鼠体内降解为Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-OH和Ala-Arg-Pro-OH四种代谢产物。发明人用液相合成法制备了这四种代谢产物，在大鼠血栓模型上确认了它们作为溶血栓剂的应用前景(彭师奇，赵明，王超，徐友宣，吴艳芬，P6A的代谢产物及其在医学中的应用，专利申请号01136780.6，中华人民共和国知识产权局)。P6A及类似物作为溶血栓寡肽先导结构及P6A的代谢产物作为溶血栓寡肽先导结构都有固有的改进空间，即体内存在的蛋白和多肽给它们的检测造成的困难，以及LC/MS检测造成的技术和经济困难都有待改进。发明人注意到咔啉羧酸具有优秀的抗血小板聚集作用(姚鑫生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)，同时咔啉羧酸的B引哚环母核具有优秀的紫外吸收性质并且作为可食天然产物具有潜在的应用前景。发明人采用化学方法合成了咔啉羧酸，并将咔啉羧酸作为药效团引入到P6A及相关序列中制备拟肽。制得的拟肽包含了PAK序列肽的溶栓活性，还包含了咔啉羧酸的抗血小板聚集活性，以及具有紫外可检测性(发明人彭师奇，赵明，王超，吴艳芬；发明名称含P6A相关序列的咔啉羧酸，它们的合成和在医学中的应用；授权公告号CN1373139;授权公告日2002年10月9日)。血小板聚集在血栓形成中有重要作用。正常的血小板在凝血酶原、二磷酸腺苷或胶原的诱导下被激活，释放花生四烯酸(AA)。AA经环氧化酶催化，生成环内过氧化物(PGH2)。PGH2在异构酶的作用下生成血栓素A2(TXA2),引起血小板聚集和粘附。血小板激活后，表面的糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体暴露，发生构象变化，并与纤维蛋白原结合，导致血栓形成。研究GPIIMIIa受体与纤维蛋白结合的过程中，发现纤维蛋白之中存在的RGD序列是介导它自身与GPI薩IIa结合的关键序列(SamanenJ.，etal.,J.Med.Chem.，1991,34,3114)。发明人采用液相法合成了RGDS，RGDV和RGDF，并证实它们可以抑制血栓形成(赵明，彭师奇，含RGD四肽的合成与功能，药学学报，1997，32，271)。发明人曾报道，含RGD的四肽，例如RGDS，可以把溶血栓药物，例如尿激酶，输送到血栓形成部位，具有明确的耙向性(凌世长，赵明，彭师奇，RGDS修饰的脂质体作为药物载体导向溶栓的研究，北京医科大学学报，1994，26，174)。
发明内容本发明目的之一是提供具有溶血栓剂活性的以3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸为连接臂的的杂交肽。本发明目的之一是通过以下技术方案来实现的下述通式I或通式II的化合物:,COAA2-AA3-Pro-Ala-Lys-OH、AA!-Asp-Gly-Arg-H通式ICO-Arg墨Gly-Asp-AA!-OHLys-Ala-Pro-AA3-AA2-H通式II其中，AA!选自Ser，Val或Phe残基；当AA3为Arg残基时，AA2选自Ala、Gly或Gln残基，或AA2不存在；或者A&和AA:,均不存在。本发明目的之二是提供一种制备通式I或通式II化合物的方法一种制备上述通式I化合物的方法，包括(1)按照常规方法分别制备下述三种四肽Arg隱Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH、Arg-Gly-Asp-Phe-OH;将上述三种四肽的N-端和侧链用保护基进行保护；(2)按照常规方法制备3S-四氢-/5-咔啉-3-羧酸，然后苄基化制备得到3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸苄酯；(3)按照常规方法分别制备C-端和侧链保护的下述5种短肽Gly國Arg-Pro國Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys陽OH、Pro-Ala-Lys-OH;(4)按照常规方法分别将N-端和侧链保护的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH连接到3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸节酯的2位氮上、脱去苄酯基；分别把C-端和侧链保护的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH或Pro-Ala-Lys-OH连接到3S-四氢-iS-咔啉-3-羧酸的3-羧基上、脱去所有保护基，得到通式I化合物。一种制备上述通式II化合物的方法，包括(1)按照常规方法分别制备下述三种四肽Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH、Arg-Gly-Asp-Phe-OH;将上述三种四肽的C-端和侧链用保护基进行保护；(2)按照常规方法制备3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸，然后苄基化制备得到3S-四氢-Z3-咔啉-3-羧酸节酯；(3)按照常规方法分别制备N-端和侧链保护的下述5种短肽Gly隱Arg-Pro-Ala-Lys隱OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Pro-Ala-Lys-OH;(4)按照常规方法先分别将N-端和侧链保护的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH或Pro-Ala-Lys-OH连接到3S-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯的2位氮上、脱去苄酯基；再分别把C-端和侧链保护Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg陽Gly隱Asp-Phe-OH连接到3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸的3-位羧基上、脱去所有保护基，得到通式工I化合物。上述制备方法中，所述的3S-四氢-Z3-咔啉-3-羧酸可由L-色氨酸与甲醛縮合制备得到。本发明采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上分别评价了通式I化合物(Ia-o)和通式II化合物(IIa-o)的溶血栓活性，动物实验结果表明，本发明通式I化合物(Ia-o)和通式II化合物(IIa-o)均具有优秀的溶血栓活性，在临床上可作为溶血栓应用。图l通式I化合物的合成路线图；其中，AA!选自Ser,Val或Phe;当AA3为Arg时，AA2选自Ala、Gly或Gln，或AA2不存在；或者A&和AA3均不存在。图2通式II化合物的合成路线图；其中，AA,选自Ser，Val或Phe;当AA3为Arg时，AA2选自Ala、Gly或Gln，或AAs不存在；或者AA2和AA3均不存在。具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步说明。应当指出，这些实施例仅仅是本发明的例证，不应理解为对本发明的限制。实施例1Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBz的制备1)制备Boc画Ala-Lys(Z)-Obzl将473mg(2.5mmol)Boc-Ala-OH溶于10ml无水四氢呋喃(THF)，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)N-羟基苯并三唑(HOBt)禾B619mg(3mmo1)二环己基羰二亚胺(DCC)的无水四氢呋喃(THF)溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将936mg(2.3mmol)HCl-Lys(Z)-OBzl禾卩232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示HC1-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液3/C减压浓縮，得1.204g(97%)标题化合物。为白色固体。2)制备HC1'Ala-Lys(Z)-OBzl将1.354g(2.5mmol)Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=20:1)显示Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。3)制备Boc墨Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将538mg(2.5mmol)Boc-Pro-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.099g(2.3mmo1)HCl.Ala-Lys(Z)画OBzl禾卩232mg(2.3匪o1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示HCl.Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得2.847g(98%)标题化合物。为无色固体。实施例2Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备1)制备HC1'Pro-Ala-Lys(Z)隱OBzl将L596g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将798mg(2'5mmo1)Boc-Arg(N02)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgGmmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.322g(2,3醒o1)HC1'Pro画Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3匪o1)N陽甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.642g(85%)标题化合物。为无色固体。Mp8788°C[a]D=-13.0(00.8，CHC13);ESI画MS(m/e)864[M+Na]+。实施例3Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备1)制备HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将2.099g(2.5mmol)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备将473mg(2.5rnrno1)Boc-Ala-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.784g(2.3mmol)HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。/^硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.884g(90%)标题化合物。为无色固体。Mp9798。C[a]D=-23.0(00.8，CHC13)ESI-MS(m/e)911[M+H]+。实施例4Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgGmmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.784g(2.3mmol)HClArg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾口232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HClArg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.855g(90%)标题化合物。为无色固体。Mp9192。C[a]D=-14.0(C=0.8，CHC13);ESI陽MS(m/e)897[M+H]+。实施例5Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备将615mg(2.5rnmo1)Boc-Gln-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.784g(2.3匪o1)HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HClArg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得2.002g(90。％)标题化合物。为无色固体。Mp8385。C[a]D=-18.0(C=0.8，CHC13);ESI-MS(m/e)968[M+H]+。实施例6Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备1)制备Boc-Ser(Bzl)-OBzl738mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OH溶于10ml无水乙醇，加入407mg(1.25mmol)Cs2C03，室温反应15分钟，TLC显示原料点消失。减压浓縮除去溶剂，得对应的铯盐。将得到的铯盐先溶于2ml无水DMF，再往里加0.3ml(2.5mmol)溴节。反应混合物于50-55°C搅拌16h，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Ser(Bzl)-OH的铯盐消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得到874mg(90.7%)标题化合物，为无色油状物。2)制备HClSer(Bzl)-OBzl将963mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开齐IJCHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。3)制备Boc画Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将808mg(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将740mg(2.3mmol)HC1.Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3讓o1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH二20:1)显示Boc-Asp(OBzl)-OH消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.29g(95%)标题化合物，为无色油状物。4)制备HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将1.477g(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备Boc陽Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)陽OBzl将438mg(2.5mmo1)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.212g(2.3薩o1)HC1.Asp(OBzl)陽Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2,3麵o1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐UCHCl3:MeOH=10:1)显示HC1'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.461g(98.1%)标题化合物，为无色固体。6)制备HCl.Gly-Asp(OBzl)國Ser(Bzl)-OBzl将1.619g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与15ml氯化氢陽乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。7)制备Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将798mg(2.5mmol)Boc-Arg(N02)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmoDDCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.343g(2.3mmol)HCl.Gly陽Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3腿o1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐ljCHCl3:MeOH二10:1)显示HClGly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.461g(98.1%)标题化合物，为无色固体。实施例7Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备1)制备HClPhe-OBzl将10.85g(66mrno1)Phe-OH、74.6ml苯甲醇和14.93g多聚磷酸的悬浮液于90-95。C搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入600ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2%盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHC03固体调节pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3)，合并的乙醚层用无水Na2S04干燥。过滤，往滤液里通氯化氢气体约20分钟。混浊的乙醚层过滤，滤集到5.641g(30%)标题化合物。2)制备Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将808mg(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3匪o1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将668mg(2.3醒o1)HClPhe-OBzl禾B232mg(2,3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐[JCHC13:MeOH=20:1)显示HCl.Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.461g(98.1%)标题化合物，为无色固体。3)制备HCl.Asp(OBzl)-Phe陽OBzl将1.398g(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。4)制备Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于5ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.141g(2.3mmo1)HCl.Asp(OBzl)-Phe隱OBzl和232mg(2.3腿o1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HCl.Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.29g(91%)标题化合物，为无色固体。5)制备HCl.Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将1.541g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将798mg(2.5rnrno1)BocArg(N02)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.272g(2.3mmol)HCl'Gly-Asp(OBzl)-Phe隱OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HClGly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.29g(91%)标题化合物，为无色固体。实施例8Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备1)制备HCl.Val-OBzl将5.855g(50mmol)H-Val-OH、55ml苯甲醇和11.5g多聚磷酸的悬浮液于90-95'C搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入300ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2%盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHC03固体调节pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3)，合并的乙醚层用无水MgS04干燥。过滤，往滤液里通HC1气体约20分钟。混浊的乙醚层过虑，滤集到3.034g(25%)标题化合物。2)制备Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl将808mg(2.5腿o1)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将558mg(2.3mmo1)HClVal-OBzl和232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=20:l)显示HClVal-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.29g(96%)标题化合物，为无色固体。3)制备HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl将1.278g(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料伊磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。4)制备Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val陽OBzl将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.03g(2.3mmo1)HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl禾Q232mg(2.3匪o1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HC1.Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.242g(95%)标题化合物，为无色固体。5)制备HC1.Gly-Asp(OBzl)-Val陽OBzl将1.421g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料伊磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将798mg(2.5mmo1)Boc-Arg(N02)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.162g(2.3mmo1)HCl.Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和232mg(2.3mmo1)N—甲基吗啉先与iomi无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐IJCHC13:MeOH=10:1)显示HClGly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.523g(86%)标题化合物，为无色固体。实施例9制备33-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸25mllN的H2S04，搅拌中加入5g(24.5mmo1)色氨酸，再加75ml水，4ml(45.6mmo1)38%的甲醛溶液，反应液变澄清，5Min左右析出大量固体，反应4小时后，滴加入8ml浓氨水，调PH到近中性，静置过夜，抽滤，滤饼用少量冷水洗，抽干，再干燥得得到5.1g(96%)标题化合物，为浅黄色粉末。实施例10制备33-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸苄酯1)制备磷酸盐形式的四氢咔啉羧酸苄酯将25.00g(115.7mmo1)3S-2,3,4，9-四氢-jS-咔啉-3-羧酸、150ml苯甲醇和25g多聚磷酸的悬浮液于90-95°C搅拌10h，使变澄清,反应液为深褐色。冷却至常温，将反应混合液倒入200mlH2O和300ml乙醚的混合液中，机械强力搅拌5小时。析出大量黄色粉末状固体，静置后倾出上层液体，过滤得黄色颗粒状固体。将所得固体用水反复搓洗，直至得到较细黄色粉末状固体。过滤，得咔啉羧酸苄酯的磷酸盐形式直接用于下一步反应。2)制备游离的四氢咔啉羧酸苄酯将上一步所得产物混悬于250ml和100ml水的混合液中，冰浴条件下，滴加三乙胺溶液至反应液中无不溶颗粒且反应液透明。持续反应2小时后，分液取乙酸乙酯层，加饱和碳酸氢钠水溶液洗三次，分出乙酸乙酯层用无水硫酸钠固体干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，重结晶得19g(74%)标题化合物，为淡黄白色粉末。实施例11Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl的制备1)制备Boc-Ser(Bzl)-OBzl将738mg(2.5mmo1)Boc-Ser(Bzl)-OH溶于10ml无水乙醇，加入4ml407mg(1.25mmol)Cs2C03的水溶液，室温反应15分钟，TLC显示Boc-Ser(Bzl)-OH消失。减压浓缩除去溶剂，得对应的铯盐。将得到的铯盐先溶于2ml无水DMF，再往里加0.3ml(2.5mmo1)溴苄。反应混合物于50-55°C搅拌16h，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二20:1)显示Boc-Ser(Bzl)-OH的铯盐消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得到874mg(90.7%)标题化合物，为无色油状物。2)帝U备HClSer(Bzl)-OBzl将963mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二20:1)显示Boc-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。3)制备Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)陽OBzl将789mg(2.5mmo1)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3誰o1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将740mg(2.3mmo1)HCl.Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OcHex)-OH消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.27g(95%)标题化合物，为无色油状物。4)制备HCl.Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)-OBzl将1.457g(2.5匪o1)Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)隱OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备Boc-Gly-Asp(OcHex)画Ser(Bzl)画OBzl将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.194g(2.3匪o1)HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmo1)1N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示HClAsp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.443g(98.1%)标题化合物，为无色固体。Mp9697。C;[a]D=-32(C=0.2,CHC13);ESI画MS(m/e)641[M+H]+。6)制备HCl.Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl将1.599g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)隱OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。7)制备Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)画OBzl将L071g(2.5mmo1)Boc-Arg(Tos)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.325g(2.3醒o1)HCl.Gly陽Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)画OBzl禾B232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得2.144g(98.1%)标题化合物，为无色固体。Mpl01102。C[a]D=-34.0(C=0.4,CHC13);ESI-MS(m/e)951[M+H]+。实施例12Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl的制备1)制备HC1Phe-OBzl将10.85g(66mmol)Phe-OH、74.6ml苯甲醇和14.93g多聚磷酸的悬浮液于90-95"C搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入600ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2%盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHC03固体调节pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3)，合并的乙醚层用无水Na2S04干燥。过滤，往滤液里通HC1气体约20分钟。混浊的乙醚层过滤，滤集到5。641g(30%)标题化合物。2)制备Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl将789mg(2.5mmo1)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的无水四氢呋喃(THF)溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将668mg(2.3mmo1)HClPhe-OBzl和232mg(2.3讓o1)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=20:1)显示HCl.Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。X硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.242g(98.1%)标题化合物，为无色固体。Mpll4115。C[a]D=-22.0(C=0.2，CHC13);ESI-MS(m/e)553[M+H]+。3)制备HCl.Asp(OcHex)-Phe-OBzl将l。381g(2.5rnrno1)Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。4)制备Boc-Gly-Asp(OcHex)画Phe陽OBzl将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于5ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt禾B619mgGmmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.124g(2.3mmol)HC1Asp(OcHex)隱Phe誦OBzl和232mg(2.3mmol)N陽甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐IJCHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.275g(91%)标题化合物，为无色固体。Mpl09111°C,[a]D=-32(C=0.2,CHC13)ESI-MS(m/e)632[M+Na]+。5)制备HClGly陽Asp(OcHex)-Phe隱OBzl将1.524g(2.5mrno1)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)-Phe陽OBzl将1.071g(2.5mmo1)BocArg(Tos)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.256g(2,3mmo1)HCl.Gly隱Asp(OcHex)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmo1)N一甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示HCl.Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得1.925g(91%)标题化合物，为无色固体。Mp98.399.2。C，[a]D=-46(C=0.4,CHC13)ESI-MS(m/e)943[M+Na]+。实施例13Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl的制备1)制备HClVal-OBzl将5.855g(50mmo1)H-Val-OH、55ml苯甲醇和11.5g多聚磷酸的悬浮液于90-95"C搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入300ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2%盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHC03固体调节pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3),合并的乙醚层用无水MgS04千燥。过滤，往滤液里通氯化氢1气体约20分钟。混浊的乙醚层过虑，滤集到3.034g(25%)标题化合物。2)制备Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl将789mg(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将558mg(2.3rnrno1)HCl.Val-OBzl和232mg(2.3rnrno1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=20:l)显示HClVal-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得l.llg(96%)标题化合物，为油状化合物。Mpl07108。C;[a]D=-36.0(C=0.2，CHC13);ESI-MS(m/e)505[M+H]+。3)制备HCl.Asp(OcHex)陽Val-OBzl将1.261g(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=20:1)显示Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下歩反应。4)制备Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.014g(2.3mmol)HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl禾卩232mg(2.3mmol)N隱甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.242g(95%)标题化合物，为无色固体。Mpl09110°C;[a]D=-19.0(C=0.2,CHC13);ESI-MS(m/e)584[M+Na]+。5)制备HCl.Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl将1.404g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备Boc-Arg(Tos)画Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl将1.071g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.145g(2.3mmol)HC1Gly陽Asp(OcHex)陽Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HClGly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得1.725g(86。％)标题化合物，为无色固体。Mp9798。C;[a]D=-24.0(C=0.4,CHC13);ESI-MS(m/e)896[M+H+Na]+。实施例14制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3，4，9-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸1)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)-OH先将2.376g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)隱Ser(Bzl)-OBzl溶于20ml甲醇的混合液，再加入300mgPd/C(5%)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓縮除去溶剂，得2.108g(98。/O标题化合物，为无色固体。Mp108.1109.0°C;[a]D=-1.8685(C=0.2,CHC13)ESI-MS(m/e)861[M+H]+。2)制备3S陽2陽[Boc隱Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)]-2，3，4，9-四氢-0陽咔啉-3-羧酸苄酯将2.151g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt禾n619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将612mg(2.0腿o1)3S-四氢-Z3-昨啉-3-羧酸节酯溶于10ml无水THF，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应12小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-四氢-i3-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.88g(82%)标题化合物，为无色固体。Mpl04.1105.5。C;[a]D=-48.0(C=l，CH3OH);ESI-MS(m/e)1148[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4，9-四氢-iS-咔啉-3-羧酸将200mg(0.26mmo1)3S画2-[Boc-Arg(Tos)画Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]漏2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lml三氟醋酸(TFA)溶解化合物，另将3mlTFA和lml三氟甲磺酸(TFMSA)混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-lO柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得131mg(72%)标题化合物，为白色固体。Mpl09.1110.8。C;[o;]D=-87.0(C=l,H20);ESI-MS(m/e)632[M+H]+。实施例15制备38-2-(八巧-0^-八8-861")-2,3,4，9-四氢-|3-咔啉-3-甲酰基-八13-八巧-Pro画Ala隱Lys-OH(la)1)制备38画2-[800八巧(丁08)-0^-八8(0(:1^乂)-861"(821)]隱2,3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸先将2.773g(2.41mrno1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bz1)]-2，3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯溶于201111甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌48小时，TLC(展开齐[JCHCl3:MeOH二10:l+3d冰醋酸)显示原料大部分消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓縮除去溶剂，得1.81g(71%)标题化合物为无色固体。Mpl01.9102.2"C;[a]D=-27.0(C=l，CH3OH);ESI陽MS(m/e)1058[M+H]+。4)制备HCl.Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将2.276g(2.5mrno1)Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备38-2-[800八巧(丁08)-0^八8卩(0(:1^乂)-861"(821)]-2,3,4,9-四氢-|3-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将300mg(0.31mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml42mg(0.31mmo1)HOBt和64mg(0.31mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将263g(0.31匪o1)HCl.Ala-Arg(N02)陽Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和31mg(0.31mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示38陽2陽[800-八巧(丁08)-017-六8卩(0(:1^乂)画861"(821)]-2，3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得247mg(45%)标题化合物，为无色固体。Mpl47.1148.2°C;[a]D=-127。0(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1761[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg-Pro陽Ala-Lys-OH将200mg(0.26mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bz1)]-2，3,4，9-四氢-3-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得131mg(72X)标题化合物，为无色固体。Mp204.9206.rC;[a]D=-58.7(C=1:H20);ESI-MS(m/e)1156[M+H]+。实施例16制备38-2-(八巧《^八8-861")-2,3，4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-0^八巧-Pro-Ala陽Lys隱OH(Ib)1)制备HCl.Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将2.241g(2.5腿o1)Boc陽Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gly-Arg(N02)陽Pro画Ala隱Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2，3，4,9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将350mg(0.36匪o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将300mg(0.36mmo1)HClGly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和36mg(0.36mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HClGly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得322mg(51%)标题化合物，为无色固体。Mpl75.8177.6。C;[a]D=-134.0(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1747[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4，9-四氢-0-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH将200mg(0.26mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4，9-四氢-i(3-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入1ml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入1mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得124mg(64%)标题化合物，为无色固体。Mp204.9206.rC;[a]D=-59.3(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1142[M+H]+。实施例17制备38-2-(八巧^^-八8-86力-2，3，4，9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-0111-人巧-Pro陽Ala陽Lys誦OH(Ic)1)制备HCl.Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)隱OBzl将2.418g(2.5匪o1)Boc-Gln-Arg(N02)誦Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备38-2-[80^八巧(丁05)-0^陽八8口(0(:1^乂)-86"821)]-2，3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Gln陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将350mg(0.36匪o1)3S画2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2，3,4，9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36腿o1)HOBt禾B74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将312mg(0.36麵o1)HCl.Gln隱Arg(N02)隱Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾B36mg(0.36mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示HCl.Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBZl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓缩，得212mg(51%)标题化合物，为无色固体。Mpl85.8187.6。C;[a]D=-52.0(C=1.0，CH3OH);ESI隱MS(m/e)1818[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2，3，4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro-Ala隱Lys-OH将250mg(0.14mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氢-P-昨啉-3-甲酰基曙Gln隱Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得171mg(62%)标题化合物，为无色固体。Mp224.9226.1"C;[a]D=-157.7(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1213[M+H]+。实施例18制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg-Pro陽Ala-Lys-OH(Id)1)制备HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl将2.098g(2.5rnmo1)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备38-2隱[800八巧(丁08)-0^-八82(0^^乂)-861"(821)]-2,3,4,9-四氢-/5陽咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将350mg(0.36匪o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2，3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将179mg(0.36mmo1)HC1Arg(N02)-Pro-Ala隱Lys(Z)-OBzl和36mg(0.36mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得127mg(61%)标题化合物，为无色固体。Mp205.8207.6。C;[a]D=-76.0(C=l,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1690[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3，4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Pro-Ala-Lys匿OH将250mg(0.16mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得101mg(74%)标题化合物，为无色固体。Mp211.9212.1"C;[a]D=-129.3(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1085[M+H]+。实施例19制备38-2-(八巧-0^八5-861")-2，3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys-OH(Ie)1)制备HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将1.595g(2.5匪o1)Boc隱Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备38-2-[800八巧(103)-0^-八8卩(0(:1^乂)-861"(821)]-2,3,4,9-四氢-1(3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将350mg(0.36mmo1)3S画2-[Boc隱Arg(Tos)-Gly隱Asp(OcHex)隱Ser(Bzl)]-2，3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将238mg(0.36腿o1)HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和36mg(0,36讓o1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐[JCHCl3:MeOH=10:1)显示HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得152mg(59%)标题化合物，为无色固体。Mpl85.8187.6"C;[a]D=-45.0(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1488[M+H]+。3)制备38-2-(八巧-0^-八8-861>2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys-OH将250mg(0.17mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氢-i8-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得144mg(78%)标题化合物，为无色固体。Mp224.9226.1°C;[a]D=-63.7(C=l,H20);ESI陽MS(m/e)929[M+H]+。实施例20制备3S-2-[Arg-Gly-Asp-Val]-2,3，4,9-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸1)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)陽Val-OH先将2.180g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌4小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓縮除去溶剂，得1.916g(98%)标题化合物，为白色固体。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2，3,4,9-四氢-z3-咔啉-3-羧酸苄酯将1.955g(2.5醒o1)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)醫Val-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将612mg(2.0mmo1)3S-四氢-iS-咔啉-3-羧酸节酯溶于10ml无水THF，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.69g(79%)标题化合物，为白色固体。Mpl02.5103.1。C;[of=-lll(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1070[M+H]+。3)制备3S-2-[Arg-Gly-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-羧酸将300mg(0.28腿o1)3S画2-[Boc陽Arg(Tos)扁Gly陽Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得133mg(74%)标题化合物，为白色固体。Mpl34.9136.1。C;[a]D=-78(01,H20);ESI-MS(m/e)644[M+H]+。实施例21制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Val)-2,3，4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-八13-人巧-Pro画Ala-Lys-OH(If)1)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸先将2.577g(2.4mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val〗-2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌4小时，TLC(展开齐UCHCl3:MeOH二10:1+3滴冰醋酸)显示原料部分消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓縮除去溶剂，得2.02g(86%)标题化合物，为无色固体。Mpl57.9160.7°C;[a]D=-46(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)981[M+H]+。2)制备HC1.Ala陽Arg(N02)-Pro-Ala隱Lys(Z)-OBzl将2.276g(2.5醒o1)Boc陽Ala-Arg(N02)-Pro-Ala陽Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料,产磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。3)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2，3，4，9-四氢-Z3-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)-Pro画Ala-Lys(Z)-OBzl将l.lg(1.12mmo1)3S-2隱[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4，9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含152mg(1.12mmo1)HOBt和232mg(1.12mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将890mg(1.07腿o1)HC1'Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和107mg(L07mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HC1.Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得1.52g(78%)标题化合物，为白色固体。Mpl39.3140.5。C;[a]D=-166(C=l,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1773[M+H]+。4)制备33-2-(人巧-0^-八8-￥&1)-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH将300mg(0.28mmo1)3S-2-[Boc画Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥^]-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得133mg(74%)标题化合物，为无色固体。Mp229.3231.1°C;[ce]D=-52.7(C=1，H20);ESI-MS(m/e)1167[M+H]+。实施例22制备38-2-(八巧-0^八5、&1)-2,3,4,9-四氢-|3-咔啉-3-甲酰基-0^-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(Ig)1)制备HCl'Gly-Arg(N02)-Pro-Ala隱Lys(Z)-OBzl将958mg(1.07mmo1)Boc陽Gly画Arg(N02)-Pro画Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4，9-四氢-i8-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将l.lg(1.12画o1)3S陽2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥^]-2，3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含152mg(U2mmo1)HOBt和232mg(1.12mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将890mg(1.07mmo1)HCl.Gly-Arg(N02)画Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和107mg(1.07mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示HCl'Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.52g(78%)标题化合物，为无色固体。Mpl23.5125.1。C;[a]D=-178.3(C=l，CH3OH);ESI画MS(m/e)1758[M+H]+。3)制备3S-2陽(Arg-Gly-Asp墨Val)-2,3,4,9-四氢画/5-咔啉画3-甲酰基陽Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH将250mg(0.14mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥得102mg(71。/0标题化合物，为无色固体。Mpl75.8177.3"C;[a]D二-118(C^，H20);ESI-MS(m/e)1154[M+H]+。实施例23制备38-2-(八巧-0^八3-￥31)-2,3,4，9-四氢-^-咔啉-3-甲酰基-0111-八巧-Pro-Ala陽Lys-OH(Ih)1)制备HCl.Gln陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将921mg(0.95mmo1)Boc-Gln-Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4,9-四氢-i8-咔啉-3-甲酰基陽Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将980mg(l.Ommol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)画Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含136mg(l.Ommol)HOBt和207mg(l.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将861mg(0.95腿o1)HCl'Gln-Arg(N02)-Pro-Ala陽Lys(Z)陽OBzl和95mg(0.95mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl'Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.16g(67%)标题化合物，为白色固体。Mpl29.2130.9。C;[ce]D=-243.7(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1829[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Val)-2,3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro-Ala画Lys-OH将250mg(0.14mmo1)3S-2画[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4,9-四氢-i3-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA禾BlmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得102mg(71%)标题化合物，为无色固体。Mp216.6218,1°c;[q;]d=-126.3(C=1,H20);ESI-MS(m/e)1224[M+H]+。实施例24制备38-2-(八巧-0^-八8-￥&1)-2,3，4，9-四氢-18-咔啉-3-甲酰基-八巧-1"0-Ala隱Lys-OH(Ii)1)制备HCl.Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)-OBzl将2.098g(2.5mmo1)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌l小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氢-Z5-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将350mg(0.36腿o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加5ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将291mg(0.38腿o1)HCl.Arg(N02)-Pro画Ala-Lys(Z)-OBzl禾B38mg(0.38mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥31]-2,3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得343mg(56%)标题化合物，为无色固体。Mpl62.3163.0。C;[Q!]D=-112(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1724[M+H+Na]+。3)帝U备[3S-2-(Arg-Gly-Asp-Val)-2，3,4,9-四氢咔啉-3-酰基]陽Arg腸Pro-Ala-Lys陽OH将250mg(0.14mmol)3S-2陽[Boc画Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得102mg(71X)标题化合物，为白色固体。Mpl84.9186.Tc;[a]D=-28.3(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1097[M+H]+。实施例25制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Va1)-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-1"0-八13-Lys-OH(Ij)1)制备HCl.Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl将L595g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4，9-四氢-i3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala扁Lys(Z)-OBzl将350mg(0.36腿o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)画Val]-2,3,4,9-四氢-)3-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加5ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将216mg(0.38mmo1)HCl-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和38mg(0.38腿o1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥31]-2，3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得275mg(51%)标题化合物，为无色固体。Mpl24.0125.5。C;[a]D=-133(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1500[M+H]+。3)制备[38-2-(八巧-01乂^8口^^1)-2，3，4,9-四氢-i8-咔啉-3-酰基]-Pro-Ala-Lys-OH将250mg(0.17匪o1){3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2，3,4，9-四氢-13-咔啉-3-酰基}-1"0-八13-1^(2)-0821先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lml三氟醋酸(TFA)溶解化合物，另将3ml三氟醋酸(TFA)和lml三氟甲磺酸(TFMSA)混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得132mg(81Q/0标题化合物，为白色固体。Mp177.9179.1°CD-21.7(C=1,H20)ESI-MS(m/e)941[M+H]+963[M+Na]+964[M+H+Na]+。实施例26制备3S-2-(Arg-Gly-As-Phe)-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-羧酸1)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OH先将2'300g(2.5mmo1)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌6小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓縮除去溶剂，得2.033g(98%)标题化合物，为无色固体。Mpl18.9U9.6。C;[a]D=-15.0(C=l,CH3OH);ESI画MS(m/e)831[M+H〗+。2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3，4,9-四氢-i8-咔啉-3-羧酸苄酯将2.075g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将612mg(2.0rnrno1)3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸节酯溶于10ml无水THF，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.76g(79%)标题化合物，为无色固体。Mp105.2106.9°C;[a]D=-25.0(C=1.0,CH3OH);ESI隱MS(m/e)1118[M+H]+。3)制备38-2-(八巧-0^-入8-1^)-2,3,4,9-四氢-P-咔啉-3-羧酸将250mg(0.22mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly陽Asp(OcHex)陽Phe]-2,3,4，9-四氢-0-咔啉-3-羧酸苄酯先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得100mg(66%)标题化合物，为无色固体。Mpl54.9156.3。C;[a]D=-36.3(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)692[M+H]+。实施例27制备38-2-(八巧-0^-八8-1^)-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-八13-八巧-Pro-Ala-Lys陽OH(Ik)1)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4，9-四氢-i8-咔啉-3-羧酸先将2.697g(2.41匪o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)陽Gly陽Asp(OcHex)-Phe]-2，3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌48小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:l+3滴冰醋酸)显示原料部分消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓縮除去溶剂，得1.83g(74%)标题化合物，为无色固体。Mpl28.5129.8。C;[a]D=-36.3(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1028[M+H]+。2)制备HCl.Ala陽Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)-OBzl将2.276g(2.5mmol)Boc-Ala-Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)陽OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。3)制备38-2-[800八巧(丁08)-0^-八8(0(:1^乂)-1^]-2，3,4，9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)画Pro画Ala-Lys(Z)陽OBzl将500mg(0.49mmo1)3S陽2-[Boc隱Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4,9-四氢-P-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt和101mg(0.49mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将433mg(0.51mmo1)HCl.Ala-Arg(N02)-Pro-Ala画Lys(Z)-OBzl和51mg(0.51mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示38-2-[800^§(丁08)-017-八8卩(0(:1^乂)-1^]-2，3,4,9-四氢-P-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得452mg(51%)标题化合物，为白色固体。Mpl04.1105.6°C;[a]D=-178.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1821[M+H]十。4)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe>2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH将250mg(0.16mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)陽Phe]-2,3,4,9-四氢-3-昨啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得151mg(78%)标题化合物，为无色固体。Mpl20123。C;[a]D=-103(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1214[M]+。实施例28制备38-2-(八巧-0^-八3^}^)-2,3,4，9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(II)1)制备HCl.Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将2.241g(2.5薩o1)Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala陽Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下歩反应。2)制备38-2-[800^§(丁08)-0^-八3(0^^乂)"1^]-2，3,4，9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将500mg(0.49mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe〗-2，3,4,9-四氢-0-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt禾卩101mg(0.49mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将424mg(0.51匪o1)HCl.Gly陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和51mg(0.51mmoDN-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4，9-四氢-P-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得369mg(46%)标题化合物，为白色固体。Mpl36137°C;[a]D=-60.4(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1806[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2，3，4,9-四氢-/-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg-Pro-Ala陽Lys-OH将250mg(0.16mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2，3,4，9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-0^-八巧(1^02)"1"0-八13-1^(2)-0821先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得102mg(62%)标题化合物，为无色固体。Mpl46.1147.3。C;[a]D=-116.3(C=1.0,H2O);ESI-MS(m/e)1201[M+H]+。实施例29制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2,3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro画Ala-Lys-OH(Im)1)制备HClGln隱Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl将2.418g(2.5匪o1)Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala画Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备38-2-[800^§(丁08)-0^八5口(0^^0-1^]-2,3,4，9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将500mg(0.49醒o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly画Asp(OcHex)-Phe]隱2,3,4,9-四氢-P-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt和101mg(0.49mmoDDCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将461mg(0.51mmol)HC1.Gin-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾卩51mg(0.51mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-八8((^股乂^^]-2，3,4,9-四氢-3-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得395mg(43%)标题化合物，为白色固体。Mp104106°C;[a]D=-213.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1876[M+H]+。3)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH将250mg(0.16mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2，3,4,9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-0111-八巧(忖02)"1"0-八13-1^8(2)-OBzl先加入1ml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入1mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA禾P1mlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得94mg(46X)标题化合物，为白色固体。Mpll7118nC;[a]D=-116.7(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1272[M+H]+。实施例30制备38-2-(八巧《^八8-1^)-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(In)1)制备HClArg(N02)画Pro画Ala-Lys(Z)-OBzl将2.098g(2.5mmo1)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与30ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料,产磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备38-2-[800^§(丁08)-0^八8(0(:1^0-1^]-2,3，4,9-四氢-P-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将500mg(0.49mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)画Phe]-2,3,4，9-四氢-P-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt禾卩101mg(0.49mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将396mg(0.51匪o1)HC1Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾卩51mg(0.51mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-1^]-2,3,4，9-四氢^-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得522mg(61。/0标题化合物，为白色固体。Mpl17.1119.6°C;[a〗D=-137.1(C=1.0，CH3OH);ESI陽MS(m/e)1772[M+H+Na]+。3)制备38-2-(八巧-0^-八5-1^)-2,3,4，9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-八巧-1"0-Ala-Lys-OH将300mg(0.17匪o1)3S陽2隱[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)画Phe]-2,3,4,9-四氢^-昨啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得178mg(87X)标题化合物，为白色固体。Mpl56157。C;[a]D=-105.0(C=1.0,H20);ESI陽MS(m/e)1144[M+H]+。实施例31制备38-2-(八巧-0^人8-1^)-2,3,4,9-四氢-|3-咔啉-3-甲酰基-1"0-Ala陽Lys-OH(Io)1)制备HClPro-Ala-Lys(Z)-OBzl将1.595g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2，3,4，9-四氢-3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl将500mg(0.49mrno1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)隱Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4,9-四氢-3-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt和101mg(0.49mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将293mg(0.51腿o1)HC1Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和51mg(0.51匪o1)N陽甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S隱2画[Boc匿Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-1^]-2，3,4,9-四氢-0-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得478mg(63%)标题化合物，为无色固体。Mpl00.8101.9°C;[a]D=-157.3(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1548[M+H]+。6)制备3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys-OH将300mg(0.18匪o1)3S陽2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3，4，9-四氢-3-咔啉-3-甲酰基-1"0-八13-1^(2)-0821先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得175mg(84%)标题化合物，为无色固体。Mpl93.1194.8°C;[a]D=-112.0(C=1.0,H2O);ESI-MS(m/e)988[M+H]+。实施例32制备38-2-(八13-入巧-1"0-八13-1^)-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly-Asp隱Ser-OH(IIa)1)制备Boc-Ala-ONP将5g(26.5mmol)Boc-Ala-OH和3.86g(30mmol)4-硝基酚(HONP)先与20ml无水THF混溶，然后在冰浴条件下加入20ml5.73g(30mmo1)DCC的无水THF溶液。反应在室温条件下反应6小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=20:1)显示Boc-Ala-OH消失。减压过滤，滤液减压浓縮至千，加大量石油醚反复磨洗数次，得8.1g(93。/。)标题化合物。为淡黄色粉末固体。2)制备Boc-Ala-Arg-OH将2g(11.4mmol)HClArg-OH禾卩lg(11.4mmol)碳酸氢钠固体先混溶于10ml水中，另将5.2g(16.7mmol)Boc-Ala-ONP充分溶解于20ml二氧六环中，将两溶液混合，减压抽气10min,常温反应10小时。TLC(展开剂正丁醇H20:HAc=4:1:1)显示HClArg-OH消失。减压旋去二氧六环，残余水溶液加乙酸乙酯萃洗四次，水溶液层加饱和硫酸氢钠水溶液调节pH二2，冷风吹干。加无水乙醇萃提三次，合并乙醇液，减压旋转浓縮。得3.0g(75M)标题化合物。为无色固体。3)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH将1.595g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mlMeOH中，冰浴下滴加20ml1NNaOH，反应lh。TLC(展开齐UCHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH二2，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.233g(90%)标题化合物，为无色粉末。4)制备3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氢-)S-咔啉-3-羧酸苄酯将1.37g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5腿o1)HOBt禾f]619mg(3.0mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将704mg(2.3醒o1)3S-四氢-i3-咔啉-3-羧酸节酯和232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应10小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-四氢-Z3-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37'C减压浓縮，得1.686g(72。/0标题化合物，为无色固体。Mp8587。C;[Q!]D=-76.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)837[M+H]+。5)制备3S-2-[1"0-八13-1^^7)]-2,3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯盐酸盐将1.62gU.94匪o1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-)3-咔啉-3-羧酸节酯与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]匿2,3,4,9陽四氢-/5-咔啉-3-羧酸苄酯消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氢-)3-咔啉-3-羧酸苄酯将703mg(2.03mmo1)Boc-Ala-Arg-OH10ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴下往里加10ml275mg(2.03mmo1)HOBt和420mg(2.03mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.5g(1.94mmo1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸节酯盐酸盐和19.4mg(1.94mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐!]CHCl3:MeOH二10:1)显示3S-2-[Pro画Ala画Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-(3-咔啉-3-羧酸苄酯盐酸盐消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.46g(73%)标题化合物，为无色固体。Mp9799。C;[a]D=-118.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1065[M+H]+。5)制备3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-羧酸将1.3g(2.5醒o1)38-2-[800八1&-八巧-1"0-八^-1^(2)]-2,3,4,9画四氢隱/5-咔啉-3-羧酸苄酯溶于15mlMeOH中，冰浴条件下滴加30ml2NNaOH，反应3h。TLC(展开齐UCHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氢-)3-咔啉-3-羧酸节酯消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH二7，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液加KHSO"s)调节pH=2,冷风吹干，用无水乙醇萃取四次，合并乙醇溶液，37°C减压浓縮，得900mg(67%)标题化合物，为淡黄色粉末。Mpl02104。C;[a]D=-109.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)974[M+H]+。8)制备HC1.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将165mg(0.19mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。9)制备3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将180mg(0。18rnrno1)38-2-[80^13-八巧陽？1"0-八13-1^(2)]-2，3,4，9画四氢-|8-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水DMF，冰浴下往里加3ml含26mg(0.18mmo1)HOBt和40mg(0.18mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将152mg(0.19腿o1)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl禾口19.1mg(0.19mmo1)N-甲基吗啉先与5ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly画Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得167mg(57%)标题化合物，为无色固体。Mpl19120°C;[ce]D=-154.7(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1705[M+H]+。10)制备3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基陽Arg-Gly-Asp-Ser-OH将200mg(0.12mmol)38-2-[800八^-八巧-1"0陽八^-1^8(2)]隱2,3,4,9画四氢"^-咔啉_3_甲酰基_Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入1ml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入1mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得115mg(82%)标题化合物，为无色固体。Mpl68169"C;[o;]D=-45.9(C=1.0,H20);ESI曙MS(m/e)1156[M+H]+。实施例33制备38-2-(0^八巧-1"0-八1&-1^)-2，3，4,9-四氢-18-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly-Asp-Ser-OH(lib)1)制备Boc-Gly-ONP将5g(28.5mmol)Boc-Gly-OH和4.17g(30mmo1)HONP)先与30ml无水THF混溶，然后在冰浴条件下加入30ml含6.18g(30mmo1)DCC的无水(THF溶液。反应在室温条件下反应6小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二20:1)显示Boc-Gly-OH消失。减压过滤，滤液减压浓縮，加大量石油醚反复磨洗数次，得8.0g(95y。)标题化合物。为淡黄色粉末固体。2)制备Boc-Gly-Arg-OH将3.3g(18.9mmol)HClArg-OH禾tl1.7g(20mmol)碳酸氢钠固体先混溶于20ml水中，另将8.0g(27.1mmol)Boc-Gly-ONP充分溶解于40ml二氧六环中，将两溶液混合，减压抽气10min，常温反应10小时。TLC(展开剂正丁醇H20:HAc=4:1:1)显示HCl.Arg-OH消失。减压旋去二氧六环，残余水溶液加乙酸乙酯萃洗四次，水溶液层加饱和硫酸氢钾水溶液调节p二2，冷风吹干。加无水乙醇萃提三次，合并乙醇液，减压旋转浓縮。得5.9g(92。/。)标题化合物。为白色固体。3)制备Boc-Pro陽Ala-Lys(Z)-OH将1.595g(2.5匪o1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mleOH中，冰浴下滴加20mllNaOH，反应lh。TLC(展开齐[JCHC13:MeOH=10:1+3滴醋酸)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH二2，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.233g(90%)标题化合物，为无粉末。Mp7981。C;[ce]D=34.0(01.0，CH3OH);ESI隱MS(m/e)549[M+H]+。4)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-iS-咔啉-3-羧酸苄酯将1.37g(2.5匪o1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将704mg(2.3mmo1)3S-四氢-i8-咔啉-3-羧酸节酯和232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应10小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示H-Klss-oBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.56g(73%)标题化合物，为无色固体。5)制备3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯盐酸盐将1.62g(1.94mmo1)38-2-[8001"0^13-1^(2)]-2，3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示原料消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-i8-咔啉-3-羧酸节酯将675mg(2.04mmo1)Boc-Gly-Arg-OH10ml无水DMF，冰浴下往里加10ml含275mg(2.03醒o1)HOBt禾B420mg(2.03mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.5g(1.94mmo1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氢-)8-咔啉-3-羧酸节酯盐酸盐和19.4mg(1.94mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐UCHCl3:MeOH二10:1)显示3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]誦2,3,4,9-四氢-)S-咔啉-3-羧酸苄酯盐酸盐消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得1.46g(73%)标题化合物，为无色固体。Mp9799°C;[ce]D=-73.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1051[M+H]+。7)制备3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-羧酸将1.3g(2.5mrno1)3S陽2隱[Boc-Gly-Arg-Pro陽Ala-Lys(Z)]隱2,3,4,9-四氢-Z5隱昨啉-3-羧酸节酯溶于15mlMeOH中，冰浴条件下滴加30ml2NNaOH，反应3h。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示原料消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH=7，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液加KHS04(s)调节pH=2,冷风吹干，用无水乙醇萃取四次，合并乙醇溶液，37。C减压浓縮，得900mg(67%)标题化合物，为淡黄色粉末。Mp9597"C;[a]D=-113.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)962[M+H]+。8)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将165mg(0.19mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。9)制备38-2-[80001乂-八巧-1"0-八13-1^(2)]-2,3,4，9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基陽Arg(N02)-Gly画Asp(OBzl)匿Ser(Bzl)-OBzl将1.Og(1.04匪o1)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro陽Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢-0-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水DMF，冰浴下往里加5ml含144mg(1.04mmo1)HOBt和220mg(1.04mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将860mg(l.lO匪ol)HCl.Arg(N02)隱Gly画Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl禾口110mg(l.llmmol)N-甲基吗啉先与15ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示38-2-[8000^-八巧-1"0-八13-1^3(2)]-2,3,4，9-四氢-/5-咔啉-3-羧酸1消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37'C减压浓縮，得759mg(41%)标题化合物，为无色固体。MpllO112。C;[a]D=-158.7(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)腿[M+H]+。10)制备3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3，4，9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH将480mg(0.28匪o1)3S画2陽[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢画/3陽咔啉_3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得263mg(80%)标题化合物，为无色固体。Mpl44146°C;[o!]D=-55.7(C=1.0,H2O);ESI-MS(m/e)1142[M+H]+。实施例34制备3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3,4，9-四氢-j8-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH(IIc)1)制备Boc-Gln-ONP将2.5g(10.2mmol)Boc-Gln-OH禾Q1.48g(10.6mmo1)HONP先与15ml无水THF混溶，然后在冰浴条件下加入10ml含2.2g(10.6mmol)DCC的无水THF溶液。反应在室温条件下反应6小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二20:1)显示Boc-Gln-OH消失。减压过滤，滤液减压浓縮，加大量石油醚反复磨洗数次，得3.54g(95。/。)标题化合物。为无色粉末固体。2)制备Boc-Gln-Arg-OH将710mg(4.08mmol)HClArg-OH和480mg(4.10mmol)碳酸氢钠固体先混溶于8ml水中，另将2.0g(5.44mmol)Boc-Gln-ONP充分溶解于10ml二氧六环中，将两溶液混合，减压抽气10mm，常温反应10小时。TLC(展开剂正丁醇H20:HAc=4:1:1)显示HClArg-OH消失。减压旋去二氧六环，残余水溶液加乙酸乙酯萃洗四次，水溶液层加饱和硫酸氢钾水溶液调节pH二2，冷风吹干。加无水乙醇萃提三次，合并乙醇液，减压旋转浓縮。得1.62g(97%)标题化合物。为无色固体。3)制备Boc-Pro-Ala陽Lys(Z)-OH将1.595g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mlMeOH中，冰浴下滴加20ml1NNaOH，反应lh。TLC(展开齐UCHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH二2，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液3/C减压浓縮，得1.233g(90%)标题化合物，为无色粉末Mp7981。C;[o;]D=-46.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)549[M+H]+。4)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氢-i3-咔啉-3-羧酸苄酯将1.37g(2.5mrno1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将704mg(2.3mmol)3S-四氢-iS-咔啉-3-羧酸节酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应10小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示3S-四氢-^咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液3/C减压浓縮，得1.56g(83%)标题化合物，为无色固体。5)制备38-2-^1"0-^3-1^(2)]-2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸苄酯盐酸盐将1.62g(1.94mmo1)3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-)S-咔啉-3-羧酸苄酯与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示原料1消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氢-iS-咔啉-3-羧酸节酯将936mg(2.33mmo1)Boc-Gln-Arg-OH10ml无水DMF，冰浴下往里加10ml含314mg(2.33mmo1)HOBt和480mg(2.33匪o1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将1.5g(1.94mmo1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4，9-四氢-)S-咔啉-3-羧酸节酯盐酸盐和19.4mg(1.94mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开齐UCHCl3:MeOH二10:1)显示3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢画/3-咔啉-3-羧酸苄酯盐酸盐消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液3/C减压浓縮，得1.46g(73%)标题化合物，为无色固体。Mpl07109°C;[a]D=-214.0(C=1.0,CH3OH);ESI画MS(m/e)1121[M+H]+。7)制备3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氢-i3-咔啉-3-羧酸将1.3g(2.41mrno1)38隱2陽[8000111-八巧-1"0-八;^-1^(2)]-2,3，4，9画四氢-|3-咔啉-3-羧酸苄酯溶于15mlMeOH中，冰浴条件下滴加30ml2NNaOH，反应3h。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示原料消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH二7，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液加KHS04(s)调节pH=2,冷风吹干，用无水乙醇萃取四次，合并乙醇溶液，37°C减压浓縮，得852mg(59%)标题化合物，为淡黄色粉末。Mpll5117°C;[a]D=-311.7(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1032[M+H]+。8)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将165mg(0.19mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。9)制备3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将370mg(0.36mmol)38-2-[80。0111-八巧-]"0-八1&-1^8(2)]-2,3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水DMF，冰浴下往里加5ml50mg(0.36mmo1)HOBt和78mg(0.36rnrno1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将296mg(0.38mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和3.8mg(0.38mmo1)N-甲基吗啉先与15ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-/3-咔啉画3-羧酸消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得272mg(43%)标题化合物，为无色固体。Mpl40142。C;[a]D=-182.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1761[M+H]+。10)制备3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4，9-四氢-0-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH将250mg(0.14mmol)38-2-[8000111隱入巧-1"0-八13画1^(2)]隱2，3,4,9画四氢画|3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入1ml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入1mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得124mg(73%)标题化合物，为无色固体。Mp212214。C;[o;]D=-31.3(C=1.0，H2O);ESI-MS(m/e)1213[M+H]+。实施例35制备3S-2-(Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9陽四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH(lid)1)制备Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH将2,098g(2.5腿ol)Boc陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于15mlMeOH中，冰浴下滴加1NNaOH30ml，反应lh。TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调PH二2，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37'C减压浓縮，得1.686g(90%)标题化合物，为无色粉末。Mp98.299,7°C;[a]D=-42.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)750[M+H]+。2)制备3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氢-)8-咔啉-3-羧酸节酯将1.3g(1.74mmol)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含239mg(1.74mmol)HOBt和365mg(1.74mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将425mg(1.39mmol)3S-四氢-/5-咔啉-3-羧酸节酯溶于10ml无水THF，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应12小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得l.llg(76%)标题化合物，为无色固体。Mp99.8跳7。C;[a]D=-382.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1038[M+H]+。3)制备3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢-z5-咔啉-3-羧酸将l.llg(2.5mmo1)38-2-[80^巧(1^02)-1"0-八1&-1^8(2)]-2,3,4,9-四氢陽|3-咔啉-3-羧酸节酯溶于15mlMeOH中，冰浴下滴加30ml2NNaOH，反应3h。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氢-Z3-咔啉-3-羧酸苄酯消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH=7，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液加KHS04(s)调节pH=2,用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得l.lg(69%)标题化合物，为无色粉末。Mpl05.1106.6。C;[a]D=-311.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)948[M+H]+。4)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将854mg(1.01mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备38-2-[800八巧^02)-1"0-八13-1^(2)]-2,3,4,9-四氢-]8-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将lg(l.Olmmol)3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢陽)S隱咔啉-3-羧酸溶于6ml无水THF，冰浴下往里加6ml含143mg(l.Olmmol)HOBt和218mg(l.Olmmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将790mg(l.Olmmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和10.2mg(l.Olmmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得l.Olg(61%)标题化合物，为无色固体。Mpl08.319.1。C;[a]D=-213.0(C=1.0,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1701[M+H+Na]+。6)制备3S画2陽(Arg陽Pro画Ala画Lys)-2,3,4，9隱四氢陽/3-咔啉-3-甲酰基-Arg画Gly陽Asp-Ser-OH将400mg(0.24mmo1)3S-2-[Boc隱Arg(N02)-Pro画Ala画Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得184mg(69X)标题化合物，为无色固体。Mpl52.7153.9。C;[a]D=-78.3(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1085[M+H]+。实施例36制备3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢i3-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp國Ser-OH(lie)1)制备Boc-Pro-Ala陽Lys(Z)画OH将1.595g(2.5匪oDBoc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mlMeOH中，冰浴下滴加1NNaOH20ml，反应lh。TLC(展开齐UCHCl3:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调pH二2，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得1.233g(90%)标题化合物，为无色粉末。2)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氢-i8-咔啉-3-羧酸节酯将1.37g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将704mg(2.3mmo1)3S-四氢-iS-咔啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应10小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示3S-四氢-Z5-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得1.686g(72%)标题化合物，为无色固体。Mp93.795.3°C;[a]D=-228(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)837[M+H]+。3)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-iS-咔啉-3-羧酸将1.8g(2.2mmol)3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢-)8-咔啉-3画羧酸节酯溶于10mlMeOH中，冰浴下滴加30ml2NNaOH，反应2h。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)显示原料消失。向反应液中加KHS04(s)和少量H20调PH=7，旋转蒸出MeOH，残留的水溶液加KHS04(s)调节pH二2，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得l.lg(69%)标题化合物，为无色粉末。Mp95.196.6。C;[a]D=-222(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)837[M+H]+。4)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将360mg(0.42mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与5ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。6)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4，9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl将333mg(0.45mmol)3S-2-[Boc-1"0-八化-1^(2)]-2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于4ml无水THF，冰浴下往里加3ml含60mg(0.45mmo1)HOBt和92mg(0.45mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将330mg(0.42mmol)HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和43mg(0.42mmo1)N-甲基吗啉先与4ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液3/C减压浓縮，得320mg(51%)标题化合物，为无色固体。Mpl05.2107.fC;[ce]D=-333(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1469[M+H]+。7)制备38-2-(1"0-八13-1^)-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-^§-0^-八5-861"-011将300mg(0.21匪o1)3S-2画[Boc陽Pro-Ala陽Lys(Z)]画2,3,4，9-四氢画iS-咔啉画3隱酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得81mg(43%)标题化合物，为无色固体。Mpl34.9135.8。C;[a]D=-81(C=l,H20);ESI-MS(m/e)928[M+H]+。实施例37制备38-2-(八1&-八巧-1"0^^-1^5)-2,3,4，9-四氢-13-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly陽Asp-Val-OH(IIf)1)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将654mg(0.85mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将869g(0.89mrno1)38-2-[800八1&-八巧陽？1"0-八13-1^3(2)]画2，3，4，9陽四氢-13-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水DMF，冰浴下往里加6ml含121mg(0.89mmoDHOBt和184mg(0.89mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将600mg(0.85匪o1)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和8.6mg(0.85mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得728mg(52X)标题化合物，为白色固体。Mpl33134"C;[a]D=-235.7(C=1.0，CH3OH)ESI隱MS(m/e)1627[M+H]+。3)制备3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly画Asp-Val-OH将200mg(0.12匪o1)3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-i3画咔啉-3-酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得104mg(77%)标题化合物，为白色固体。Mp221223°C;[o;]D=-17.7(C=1.0,H20);ESI醫MS(m/e)1168[M+H]+。实施例38制备3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-z3-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val-OH(IIg)1)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将654mg(0.85mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将400g(0.42腿o1)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4，9-四氢-Z3画咔啉-3-羧酸溶于8ml无水DMF，冰浴下往里加6ml含56mg(0.42mmo1)HOBt和91mg(0.42mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将310mg(0.44醒o1)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和4.4mg(0.44mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示38-2-[8000^-八巧"1"0-八^1^8(2)]-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得443mg(66%)标题化合物，为无色固体。Mpl20122。C;[a]D=-167.7(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1611[M+H]+。3)制备3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3，4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly画Asp-Val-OH将260mg(0.16醒o1)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢匿i3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得143mg(77%)标题化合物，为无色固体。Mpl70172。C;[a]D=-79.7(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1154[M+H]+。实施例39制备3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3,4,9-四氢-Z5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val-OH(IIh)1)制备HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将654mg(0.85mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc_Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将300g(0.29mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢陽i3画咔啉-3-羧酸溶于8ml无水DMF，冰浴下往里加6ml含41mg(0.29mmol)HOBt和63mg(0.29mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将216mg(0.31mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl禾n3.1mg(0.31mmol)N-甲基吗啉先与8ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示3S陽2陽[Boc陽Gln画Arg-Pro-八1^1^(2)]-2,3,4,9-四氢-^咔啉-3-羧酸消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37°C减压浓縮，得298mg(61%)标题化合物，为无色固体。MpllO112°C;[ce]D=-132.0(C=1.0,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1683[M+H]+。3)制备3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3，4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val-OH将130mg(0.08mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-P^o-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-i(3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入1ml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入1mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得54mg(57%)标题化合物，为白色固体。Mpl27129。C;[a]D=-52.3(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1154[M+H]+。实施例40制备38-2-(八巧-1"0-八13-1^)-2,3，4，9-四氢-|3-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly-Asp-Val画OH(IIi)1)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将770mg(0.22rnrno1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将200mg(0.21mmo1)3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)〗-2，3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml含29mg(0.21mmo1)HOBt和45mg(0.21mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将157mg(0.23mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和23.2mg(0.23mmo1)N-甲基吗啉先与5ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5。^硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得213mg(63%)标题化合物，为无色固体。MpllO112。C;[o;]D=-143.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1622[M+H+Na]+。3)制备38-2-(八巧^1"0-八^-1^)-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-八巧-0^Asp-Val腸OH将200mg(0.15mmo1)3S-2-[Boc陽Arg(N02)-Pro-Ala画Lys(Z)]-2，3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入]mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA禾口lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得107mg(78。/0标题化合物，为白色固体。Mpl8919rC;[a]D=-64.0(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1097[M+H]+。实施例41制备38-2-(1"0八13-1^)-2,3,4，9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-八巧-0^Asp-Val-OH(IIj)1)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将1.767g(2.5腿o1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl将300mg(0.40mmol)3S-2-[Boc-1"0-八13-1^(2)]-2,3,4,9-四氢-/3隱咔啉陽3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加4ml54mg(0.40mmo1)HOBt和83mg(0.40mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将271mg(0.38醒o1)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl禾卩38mg(0.38mmo1)N-甲基吗啉先与4ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得260mg(48%)标题化合物，为无色固体。Mpll2.3113.9。C;[a]D=-183.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1400[M+H]+。6)制备3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2，3，4，9-四氢-i3-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val-OH将250mg(0.18mmo1)38-2-[8001"0-八13-1^8(2)]-2,3,4,9-四氢-/3陽咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得119mg(71%)标题化合物，为白色固体。Mp238.2239.7°C;[a]D=-39(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)940[M+H]+。实施例42制备38-2-(^3-八巧-1"0-八^-1^)-2,3,4,9-四氢-|8-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly陽Asp-Phe-OH(Ilk)1)制备HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将l'887g(2.5匪o1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。9)制备3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将1.08g(l.llmmol)38画2-[800八13-八巧-1"0-八13-1^(2)]-2，3，4，9陽四氢-13-咔啉-3-羧酸溶于10ml无水DMF，冰浴下往里加6ml含151mg(l.llmmol)HOBt和229mg(l.llmmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将800mg(1.06mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和10.6mg(1.06mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液3/C减压浓縮，得833mg(49%)标题化合物，为白色固体。Mpl31134°C;[a]D=-376.7(C=l.0,CH3OH)ESI-MS(m/e)1675[M+H]+。10)制备3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将350mg(0,21mrno1)3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro画Ala-Lys(Z)]陽2,3，4,9-四氢-i3-咔啉-3-甲酰基-八巧(1^02)-0^八8(0821)-1^-0821先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得244mg(87%)标题化合物，为无色固体。Mpl79180。C;[a]D=-61.3(C=1.0，H20);ESI隱MS(m/e)1216[M+H]+。实施例43制备3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly-Asp-Phe國OH(III)1)制备HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将1.887g(2.5rnrno1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2画[Boc-Gly-Arg-Pro誦Ala画Lys(Z)]画2,3,4，9-四氢-)8-咔啉-3-甲酰基腳Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将l.Og(1.04mmol)38-2画[80(;-0^-八巧陽？1"0-八13-1^(2)]-2，3，4,9陽四氢-18-咔啉_3-羧酸溶于10ml无水DMF，冰浴下往里加6ml含141mg(1.04mmo1)HOBt和214mg(1.04mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将750mg(0.99mmo1)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl禾n9.9mg(0.99mmo1)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，得624mg(39%)标题化合物，为白色固体。Mpl40141°C;[O!]D=-224,3(C=1.0,CH3OH)ESI隱MS(m/e)1661[M+H]+。3)制备3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3,4，9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Phe-OH将400mg(0.21mmol)3S-2-[Boc画Gly画Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢陽0隱咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入1mlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得246mg(73%)标题化合物，为白色固体。Mpl90192"C;[a]D=-23.3(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1202[M+H]+实施例44制备3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3，4，9-四氢-z3-咔啉-3-甲酰基画Arg-Gly-Asp-Phe-OH(IIm)1)制备HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将288mg(0.35mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将370mg(0.36mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于8ml无水DMF，冰浴下往里加3ml含49mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将266mg(0.35mmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl禾Q3,5mg(0.35mmo1)N-甲基吗啉先与8ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物冷风吹干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得447mg(74%)标题化合物，为无色固体。Mpl02105。C;[Q!]D=-157.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1732[M+H]+。3)制备3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3，4，9-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Phe-OH将400mg(0.20mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氢陽)3陽咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得143mg(46%)标题化合物，为无色固体。Mpl21122°C;[ce]D=-51.0(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1273[M+H]+。实施例45制备38-2-(八巧-1"0-八13-1^)-2,3，4,9-四氢-|8-咔啉-3-甲酰基-八巧-0^Asp國Phe-OH(IIn)1)制备HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将818mg(0.22mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与8ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH=10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料,产磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。2)制备38-2-[800八巧^02)1*0-八13-1^(2)]-2，3，4,9-四氢-)3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl将200mg(0.21mmol)38-2-[800八巧^02)-1"0-八13-1^8(2)]-2,3，4,9-四氢-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml无水THF，冰浴下往里加3ml29mg(0.21mmol)HOBt和45mg(0.21mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将167mg(0.22mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和22mg(0.22mmol)N-甲基吗啉先与8ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37。C减压浓縮，得295mg(84%)标题化合物，为无色固体。Mpl21.3123.2。C;[a]D=-173.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1648[M+H]+。6)制备3S-2-(Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3，4，9-四氢-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Phe-OH将250mg(0.15匪o1)3S陽2-[Boc-Arg(N02)誦Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4，9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得101mg(59%)标题化合物，为无色固体。Mpl69170。C;[a]D=-41.3(C=l,0,H20);ESI-MS(m/e)1145[M+H]+。实施例46制备3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-i3-咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Phe画OH(IIo)4)制备HCl.Arg(N02)GlyAsp(OBzl)-Phe-OBzl将910mg(l.l匪ol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴条件下搅拌1小时，TLC(展开剂CHC13:MeOH二10:1)显示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。5)制备3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氢-/3-咔啉-3-甲酰基-八巧^02)-Gly-Asp(OBzl)隱Phe-OBzl将872mg(1.2匪o1)3S-2-[Boc-1"0-八13-1^(2)]-2，3,4,9-四氢-/3-咔啉陽3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含158mg(1.2mmo1)HOBt和241mg(1.2mmo1)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。将840mg(l.lmmol)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl禾nlllmg(l.lmmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓縮至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用5%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37"C减压浓縮，柱层析(洗脱剂氯仿甲醇=20:1)得780mg(48%)标题化合物，为无色固体。Mpl06.1108.5°C;[a]D=-243.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1447[M+H]+。6)制备3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-)S-咔啉-3-酰基]-Arg-Gly-Asp-Phe-OH将350mg((X24mmo1)3S陽2-[Boc-Pro-Ala画Lys(Z)]陽2,3，4,9画四氢-i8-咔啉-3陽甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl先加入lml苯甲醚润湿，冰浴条件下加入lmlTFA溶解化合物，另将3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反应1.5小时。一次性加入无水乙醚50ml，即析出大量絮状固体。静置，倾出上层清液，反复操作三次，过滤，滤饼用sephadexG-10柱脱盐，流动相为5%醋酸水溶液，茚三酮检测收集水溶液，冷冻干燥，得123mg(51%)标题化合物，为无色固体。Mp208.4210.5"C;[o;]D=-44(C=L0,H20);ESI-MS(m/e)989[M+H]+。试验例1本发明化合物溶血栓活性测定1)实验动物SD雄性大鼠，体重180-220g(购自北京医科大学实验动物部，许可证号为医动字第01-3056)。2)实验材料与器械聚乙烯管(外径1.6mm及1.3mm两种)、医用硅胶管(内径3.5mm)、玻璃管(长15mm，内径2.5mm，外径5.0mm)、肝素(50IU/ml)、氨基甲酸乙酯(乌拉坦)。3)制备血栓SD雄性大鼠按1200mg/kg剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，在远心端插管，松开动脉夹，放出约lml动脉血，装在lml子弹头中。往垂直固定的玻璃管(管底用胶塞密封)中注入O.lml大鼠动脉血液，往管内迅速插入一支不锈钢质料的血栓固定螺栓。该血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成，螺旋部分长12mm，含15个螺圈，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长7.0mm，呈问号型。血液凝固15min后，打开玻璃管底部的胶塞，用镊子固定血栓固定螺旋的托柄,从玻璃管中小心地取出被血栓包裹的血栓固定螺旋。精确称重。4)大鼠颈动静脉旁路插管大鼠颈动静脉旁路插管由3段构成，中段为医用硅胶软管,长60.0mm，内径3.5mm;两端为相同的聚乙烯管，管长100.0min，内径1.0mm，外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径约为l.Omm，另一端的外部套一段长7.0mm，外径为3.5mm的聚乙烯管(加粗，用于插入中段的医用硅胶软管内)3段管的内壁均硅烷化。将血栓包裹的血栓固定螺旋放入中段聚乙烯胶管内,胶管的两端分别与两根聚乙烯的加粗端相套。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)，备用。分离大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，用4号手术线固定，同时远离旁路管中段(含精确称重的血栓固定螺旋)内血栓固定螺旋的托柄。用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg)，此时注射器不要撤离聚乙烯管，用止血钳夹住注射器与聚乙烯管之间的软管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血,在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端，用4号手术线固定。形成大鼠动静脉和旁路插管的封闭循环体系。5)给药用头皮针将生理盐水(3ml/kg)，尿激酶的生理盐水溶液(剂量为20000IU/kg)，分别将本发明实施例所制备的Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、II、Im、In、Io、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、III、IIm、IIn、IIo的生理盐水溶液(剂量为10nmol/kg)通过旁路管的中段(含精确称重的血栓固定螺旋)，刺入远离血栓固定螺旋的近静脉处，打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路溶栓模型，缓慢将注射器中的液体注入到血液中，使生理盐水(空白对照组)，尿激酶(阳性对照组)或Ia-o或IIa-o(治疗组)通过血液循环,按静脉一心脏一动脉的顺序作用到血栓上。从开始注射时计时，lh后从旁路管道中取出血栓固定螺旋，精确称重。求每只大鼠旁路管道中血栓固定螺旋给药前后的质量差,统计各组的血栓质量差值(i士SD)，并做f检验。5)结果血栓质量差值列入表l。表l本发明化合物Ia-o和IIa-o治疗引起的大鼠血栓减重(i土SDmg)<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>n=10;生理盐水剂量3ml/kg;尿激酶剂量20000IU/kg;Ia-o剂量10nmol/kg;IIa-o剂量10/miol/kg。a)与NS相比，pO.01;b)与NS相比pO.OOl。试验例2按照试验例1的方法，测定化合物3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢昨啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp陽Val-OH(IIf)在1x1(Xsmol/kg、lxl(T9mol/kg和1x1(T1。mol/kg三种剂量下的溶血栓活性，结果见表2。表2化合物IIf量效关系数据剂量1X10—smol/kg1x10-9mol/kglxl(T1()mol/kg血栓减重19.10±2.18a13.47±1.01b6.87±0.65注『lO;a)与1x10—9mol/kg剂量组相比，p<0.01;b:与1><10—9mol/kg剂量组相比，p<0.01。权利要求1、通式I的化合物其中，AA1选自Ser，Val或Phe残基；当AA3为Arg残基时，AA2选自Ala、Gly或Gln残基，或AA2不存在；或者AA2和AA3均不存在。2、通式II的化合物其中，AAi选自Ser，Val或Phe残基；当AA3为Arg残基时，益2选自Ala、Gly或Gln残基，或AA2不存在；或者A^和A&均不存在。3、一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括(1)按照常规方法分别制备下述三种四肽Arg-Gly-Asp-Ser-0H、Arg-Gly-Asp-Va1-0H、Arg-Gly-Asp-Phe-0H;将上述三种四肽的N-端和侧链分别用保护基进行保护；(2)按照常规方法制备3S-四氢-3_咔啉-3-羧酸，然后苄基化制备得到3S-四氢-P-咔啉-3-羧酸节酯；(3)按照常规方法分别制备C-端和侧链保护的下述5种短肽Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Pro-Ala化ys-OH;(4)按照常规方法分别将N-端和侧链保护的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH连接到3S-四氢-P-咔啉-3_羧酸苄酯的2位氮上、脱去苄酯基；分别把C-端和侧链保护的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH或Pro-Ala-Lys-OH连接到3S-四氢-P-咔啉-3-羧酸的3-羧基上、脱去所有保护基，得到通式I化合物。4、一种制备权利要求2所述通式II化合物的方法，包括(1)按照常规方法分别制备下述三种四肽Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-0H、Arg-Gly-Asp-Phe-OH;将上述三种四肽的C-端和侧链用保护基进行保护；(2)按照常规方法制备3S-四氢-P-咔啉-3-羧酸，然后苄基化制备得到3S-四氢-P-咔啉-3-羧酸苄酯；(3)按照常规方法分别制备N-端和侧链保护的下述5种短肽Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg_Pro_Ala_Lys_OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Pro-Ala-Lys-OH;(4)按照常规方法先分别将N-端和侧链保护的Gly-Arg_Pro_Ala-Lys-0H、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Arg-Pro-Ala-Lys-0H或Pro-Ala-Lys-0H连接到3S-四氢-P-咔啉-3-羧酸苄酯的2位氮上、脱去苄酯基；再分别把C-端和侧链保护Arg-Gly-Asp-Ser-0H、Arg-Gly-Asp-Val-0H或Arg-Gly-Asp-Phe-0H连接到3S-四氢-3-咔啉-3-羧酸的3-位羧基上、脱去所有保护基，得到通式II化合物。5、按照权利要求3或4所述制备方法，其特征在于所述的3S-四氢-P-咔啉-3-羧酸由L-色氨酸与甲醛縮合制备得到。6、一种治疗溶血栓的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。7、一种治疗溶血栓的药物组合物，由有效量的权利要求2所述的通式n化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。8、权利要求1所述的通式I化合物在制备溶血栓药物中的用途。9、权利要求2所述的通式II化合物在制备溶血栓药物中的用途。全文摘要本发明公开了具有溶血栓活性的通式I和通式II化合物，其制备方法以及它们作为溶血栓剂的应用。本发明采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上分别评价了通式I化合物以及通式II化合物的溶血栓活性，动物实验结果表明，本发明通式I化合物以及通式II化合物均具有优秀的溶血栓活性，临床上可作为溶血栓剂应用。文档编号A61K38/08GK101318993SQ200710100028公开日2008年12月10日申请日期2007年6月4日优先权日2007年6月4日发明者崔国辉,彭师奇,敏温,明赵申请人:北京大学