专利名称：：一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物的固体制剂、其颗粒及其制备方法，尤其是硫酸氢氯吡格雷固体制剂、其颗粒及通过熔融制粒法制备该固体制剂及其颗粒的方法。
背景技术：
：氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢转化成活性代谢物发挥药效。专利FR2215948和FR2530247公开了氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸盐形式给药，呈酸性。其结构如下硫酸氢氯吡格雷口服片剂在存放过程中容易降解为氯吡格雷酸WO2005048992指出氯吡格雷容易遇湿降解；WO2005070464中指出，硫酸氢氯吡格雷与硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮或胶质共存很容易发生降解。因此，为了提高其稳定性并改善生物利用度，多年来，研究人员致力于对硫酸氢氯吡格雷固体制剂的改造。硫酸氢氯吡格雷片剂中，氯吡格雷的右旋异构体会转化为较多量的氯吡格雷左旋异构体——SR25989。专利US4847265中指出，SR25989不具有抗血小板活性，且在体内的耐受性差；Reist等人指出，在动物实验中，较高剂量的SR25989会引起动物惊厥(DragMetabolismandDisposition(2000)，28(12):1405-1410)。长期以来始终没有解决片剂中左旋物的含量的控制问题。CN0318076(WO9729753)中将树脂性材料与氯吡格雷混合，形成具有抗凝血作用的聚合树脂制剂，从而解决其不耐潮的缺陷，但是树脂材料的造价高，会引起药物成本的增加。WO2002024167中公开了氯吡格雷与蜡质材料及硅酸铝混合制成的制剂。WO2005048992通过采用疏水性辅料(如氢化植物油)，并以聚合包衣材料结合干法制粒得到颗粒包衣，获得一种遇潮稳定的制剂。EP1310245公开以硬脂酸锌代替硬脂酸镁为润滑剂解决硬脂酸镁产生的不稳定性，该专利中还指出微晶纤维素为填充剂会引起硫酸氢氯吡格雷的溶出度下降，不适合选用；US5520928中则采用硬脂酸替代硬脂酸镁；WO0001364使用聚乙二醇(PEG)代替硬脂酸镁；US4591592中加入苯甲酸、酒石酸或富马酸及抗氧化剂与硬脂酸镁同时使用，有效的提高制剂的稳定性，其中硬脂酸镁的用量是活性成分的0.008倍。3WO2005070464公开了以氢化蓖麻油和羧甲基纤维素钠合用解决制剂的不稳定性。但是实践中发现当以其他润滑剂替换硬脂酸镁时，制剂过程中容易发生粘冲，影响固体制剂的质量。JP3397385中通过加入蔗糖脂肪酸酯改善氯吡格雷的崩解时间。JP7089875中则公开了蔗糖脂肪酸酯具有改善固体制剂崩解时限延长的作用，并指出蔗糖脂肪酸酯可以应用于制备氯吡格雷的制剂，也可以应用于熔融制粒法。在该专利的实施例5中，使用重量为活性药物0.23倍的聚乙二醇6000和结晶纤维素在熔融状态下吸附活性药物，制粒后与蔗糖脂肪酸酯及重量为活性药物0.04倍的硬化油(可以用硬脂酸镁替代)混合制备片剂。处方中使用乳糖和预胶化淀粉作为填充剂。但是，糖类或淀粉类辅料在强酸性条件下不稳定，从而使酸性药物在存放过程中发生药物色泽改变，导致含量下降。
发明内容本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，解决了硫酸氢氯吡格雷固体制剂存放过程中的不稳定性，提高了药品使用的安全性和有效性；同时还解决了氯吡格雷片剂制剂过程中的粘冲问题，提高了药品的质量。本发明硫酸氢氯吡格雷的固体制剂的颗粒为硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的熔点50-86t:的粘合剂形成的固体混合物；外加辅料含有弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。本发明所述的固体混合物是均匀或不均匀的，冷却熔融状态下的混合物获得固体混合物。本发明所述的纤维素类辅料在固体制剂中主要起填充剂的作用，优选但不必需的同时加入起崩解剂作用的纤维素类辅料，填充剂或崩解剂。纤维素类辅料均为常见的药用辅料，例如甲基纤维素，乙基纤维素，微粉纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素等。更优选微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素；其中，微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂。本发明所述的纤维素类辅料的优选用量是硫酸氢氯吡格雷质量的0.79-3.43倍。更优选用量是用作填充剂的纤维素辅料的用量为硫酸氢氯吡格雷质量的0.48-1.98倍，作为其他作用的纤维素辅料的用量为硫酸氢氯吡格雷质量的0.31-1.59倍。本发明使用的纤维素类辅料对酸性药物有很好的稳定性，尤其是微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素可以防止硫酸氢氯吡格雷酸败降解。本发明所述的熔点50-86t:的粘合剂是在较低温度(45t:以下)时呈固体状态，在较高温度(5(TC至95t:时)为液体状态的辅料，包括聚乙二醇、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶海藻酸钠或琼脂，优选聚乙二醇。用量是硫酸氢氯吡格雷质量的0.42-1.73倍。本发明所述的弱碱性润滑剂是碱金属或碱土金属的高级脂肪酸盐，碱金属或碱土金属的高级脂肪酸盐作为润滑剂有利于片剂成型。优选硬脂酸镁。弱碱性润滑剂的用量是硫酸氢氯吡格雷质量的0.08-0.34倍。本发明所述的交联聚乙烯吡咯烷酮的优选用量是硫酸氢氯吡格雷质量的0.14-0.59倍。4本发明硫酸氢氯吡格雷固体颗粒的外加颗粒还可以含有多元醇类表面活性剂制成片剂，所述的多元醇类的表面活性剂包括山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯或甘油醇衍生物等固体型表面活性剂。优选蔗糖脂肪酸酯。本发明所述的多元醇类的表面活性剂的优选用量是硫酸氢氯吡格雷的0.02-0.08倍。在实验过程中发现，当以其他非碱金属或碱土金属的高级脂肪酸盐类润滑剂时，或当硬脂酸镁的用量过低，少于硫酸氢氯吡格雷质量的0.08倍时，制剂过程中容易发生粘冲，成片率低，增加生产成本；当硬脂酸镁用量过大时，容易造成裂片，同样影响制剂质量。当硬脂酸镁的用量是硫酸氢氯吡格雷质量的0.08-0.34倍时，可以有效地解决制剂过程中的粘冲问题，但是，在这个用量下，硬脂酸镁容易和硫酸氢氯吡格雷发生反应导致片剂存储过程中发生降解。因此，本发明的另一个目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，该方法不仅有效的解决了因硬脂酸镁和聚维酮的使用导致的氯吡格雷降解，还降低了氯吡格雷转化为其左旋物的发生率，有效控制了左旋物的含量。本发明所述的硫酸氢氯吡格雷固体颗粒的制备方法包括以下步骤1)将硫酸氢氯吡格雷与纤维素类辅料和熔点为50-86°C的粘合剂混合；2)步骤1)所得的混合物加热至50-9(TC至无粉末，冷却制粒；3)将步骤2)所得的颗粒与弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合制得颗粒。上述方法中纤维素类辅料主要起填充剂的作用，优选但不必需的同时加入起崩解剂作用的纤维素类辅料。纤维素类辅料均为常见的药用辅料，例如甲基纤维素，乙基纤维素，微粉纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素等。优选微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。其中，微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂。所述的熔点50-86t:的粘合剂可以是聚乙二醇、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶海藻酸钠或琼脂；优选聚乙二醇。所述的弱碱性润滑剂是碱金属或碱土金属的高级脂肪酸盐；优选硬脂酸镁。上述方法步骤1)中硫酸氢氯吡格雷、纤维素类辅料和熔点为50-86t:的粘合剂可以放置于V型混合机或球型粉碎机中混合30分钟，可以在常温下与主药及其它辅料料混合，也可以加热至熔融后再与主药及其他辅料混合。上述方法步骤2)采用的是熔融制粒方法，利用粘合剂在较低温度(45°C以下)时呈固体状态，在较高温度(5(TC至95t:时)为液体状态的性质，通过加热放冷，将物料制成颗粒。其方法是将步骤1)得到的混合物加热至50-9(TC，使粘合剂成熔融状态，在夹层锅或流化床或粉碎机中加热至物料呈潮湿软化状无粉末后放置冷却至45°C以下。经24目筛过筛制粒，获得由粘合剂包裹的颗粒。上述方法步骤3)中将2)获得的经粘合剂包裹的颗粒与弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合，有效地避免了交联聚乙烯吡咯烷酮与硫酸氢氯吡格雷的接触，提高了固体制剂的稳定性；当选用硬脂酸镁时，即使增加硬脂酸镁的用量，也不会产生氯吡格雷的降解。上述方法制得的固体颗粒可以经过用的方法制成相应固体制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂。本发明还进一步提供一种硫酸氢氯吡格雷的片剂的制备方法，该方法是将经上述硫酸氢氯吡格雷固体颗粒的制备方法制得的固体颗粒与多元醇类表面活性剂混合均匀后压片。所述的多元醇类的表面活性剂包括山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯和甘油醇衍生物等。优选蔗糖脂肪酸酯。即本发明所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法可以是l)将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和聚乙二醇混和；2)步骤1)所得的混合物加热至50-9(TC至无粉末，冷却制粒；3)将步骤2)所得的颗粒与硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖脂肪酸酯混合制得固体颗粒，压片。意外的发现本发明所述处方采用熔融制粒法制得的硫酸氢氯吡格雷片剂在稳定性试验中显示其中的氯吡格雷左旋异构体的含量几乎没有明显增加，进一步提高了硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性，提高了临床安全性。而且当采用熔融制粒法时，即使使用大量的微晶纤维素作为填充剂，也不会引起硫酸氢氯吡格雷片剂的溶出度下降，保证了氯吡格雷使用时具有良好的生物利用度。本发明所述处方采用熔融制粒法制得的硫酸氢氯吡格雷片剂在稳定性试验中显示其中的游离酸含量没有明显增加。本发明不仅有效的解决了氯吡格雷存放过程中的酸败及硬脂酸镁的存在导致的不稳定性，很好的控制了左旋物的含量；改善了片剂制剂过程中的粘冲问题；而且熔融制粒技术的应用还避免了填充剂微晶纤维素引起的片剂溶出度的下降；制剂中几乎无糖类辅料，适于糖尿病患者服用。具体实施例1、单位片重为0.08g，氯吡格雷含量25mg/片的片剂參处方组成含量(g)硫酸氢氯吡格雷32.6微晶纤维素15.8低取代羟丙基纤维素10.0聚乙二醇600013.7交联聚乙烯吡咯垸酮4.7硬脂酸镁2.66蔗糖脂肪酸酯0.67參制备工艺6l)将13.7g聚乙二醇6000与32.6g硫酸氢氯吡格雷、15.8g微晶纤维素、10.0g低取代羟丙基纤维素置于球型粉碎机中加热至50度至90度之间混合30分钟；2)保持粉碎机腔体温度，使混合后的物料呈潮湿软化状无粉末状存在为止，将软环物料取出，放冷，用24目筛过筛得颗粒3)所得的颗粒与4.7g交联聚乙烯吡咯烷酮，2.66g硬脂酸镁，0.67g蔗糖脂肪酸酯混合均匀压片。2、单位片重0.23g，氯吡格雷含量25mg/片的片剂參处方组成含量(g)硫酸氢氯吡格雷32.6微晶纤维素60.0低取代羟丙基纤维素51.95聚乙二醇600050.0交联聚乙烯吡咯垸酮19.27硬脂酸镁8.91蔗糖脂肪酸酯2.75參制备工艺1)将50.0g聚乙二醇6000与32.6g主药、60.0g微晶纤维素、51.95g低取代羟丙基纤维素于V型混合机中混合30分钟；2)将混合物加入到夹层锅中，通过通入热水或油或其它加热的液体，将物料温度控制于50度至95度，使物料呈潮湿软化状无粉末时取出，放冷，用24目筛过筛所得颗粒；3)所得颗粒与19.27g交联聚乙烯吡咯烷酮，8.91g硬脂酸镁，2.75g蔗糖脂肪酸酯混合均匀压片。3、单位片重0.23g，氯吡格雷含量25mg/片的片剂參处方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>组成含量(g)低取代羟丙基纤维素41.0聚乙二醇600056.17交联聚乙烯吡咯垸酮19.27硬脂酸镁10.91蔗糖脂肪酸酯2.75參制备工艺11)将56.17g聚乙二醇6000与32.6g硫酸氢氯吡格雷、64.78g微晶纤维素、41.0g低取代羟丙基纤维素置于V型混合机中混合30分钟；2)混合物加入到流化床造粒机中，将物料温度控制50度至95度，使物料呈潮湿软化状无粉末时取出，放冷，用24目筛过筛；3)所得颗粒与19.27g交联聚乙烯吡咯烷酮，10.91g硬脂酸镁，2.75g蔗糖脂肪酸酯等混合均匀压片。參制备工艺21)将32.6g硫酸氢氯吡格雷、64.78g微晶纤维素、41.0g低取代羟丙基纤维素置于V型混合机中混合30分钟；2)将上述混合物加入到流化床造粒机中，温度控制50度至95度，使物料呈沸腾状态；3)将56.17g聚乙二醇6000加热熔化成液体后，喷入流化床中，与混合物充分混合至无粉末，通入冷风冷却，取出，用24目筛过筛；4)所得颗粒与19.27g交联聚乙烯吡咯烷酮，10.91g硬脂酸镁，2.75g蔗糖脂肪酸酯等混合均匀压片。4、稳定性试验数据表中所述现有技术指按照EP1310245说明书所公开的Plavix的处方制成的片剂。1)长期稳定性试验8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>游离酸含fiO个月l个月2个月3个月6个，处方i0.03%0.05%0.08%0,28%0.43%处方20.04%0,05%0,08%0,28%0.39%处方30.04%0.06%0,10%0,32%0.40%现有技术0,0了0,05%0,58%L21%2.10%对照的其它产品在60°C±2°C相对湿度75%±5%加速稳定性试验6个月时，游离酸达到2.1%，且个别片有被腐蚀有色斑现象；而本发明的处方工艺制备的片剂存放过程中游离酸则仅达0.43%，且无色斑现象。10权利要求一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征是所述的固体制剂的颗粒为硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的熔点为50-86℃的粘合剂混合形成的固体混合物；颗粒的外加辅料含有弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征是所述的粘合剂是聚乙二醇巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶海藻酸钠或琼脂；所述的弱碱性润滑剂是碱金属或碱土金属的高级脂肪酸盐。3.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征是所述的弱碱性润滑剂的用量是硫酸氢氯吡格雷质量的0.08-0.34倍。4.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征是所述的纤维素类辅料是微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。5.如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征是所述的粘合剂为聚乙二醇；所述的弱碱性润滑剂为硬脂酸镁。6.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征是所述的颗粒的外加辅料中还含有多元醇类表面活性剂。7.如权利要求1或2或4或6所述的硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，其特征在于采用特定方法制备，所述的特定方法包含以下步骤1)将硫酸氢氯吡格雷与纤维素类辅料和熔点为50-86t:的粘合剂混合；2)步骤1)所得的混合物加热至50-9(TC至无粉末，冷却制粒；3)将步骤2)所得的颗粒与弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合制得颗粒；4)制成固体制剂。8.—种硫酸氢氯吡格雷固体颗粒的制备方法，其特征是包括以下步骤1)将硫酸氢氯吡格雷与纤维素类辅料和熔点为50-86t:的粘合剂混合；2)步骤1)所得的混合物加热至50-9(TC至无粉末，冷却制粒；3)将步骤2)所得的颗粒与弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合制得颗粒。9.一种硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其特征是将通过权利要求8的方法制得的颗粒与固体多元醇类表面活性剂混合，压片制得片剂。10.如权利要求9所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其特征是包括以下步骤1)将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和聚乙二醇混合；2)步骤1)所得的混合物加热至50-9(TC至无粉末，冷却制粒；3)将步骤2)所得的颗粒与硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖脂肪酸酯混合制得固体颗粒，压片。全文摘要本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及其制备方法。该固体制剂中含有的颗粒是硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的熔点50-86℃为的粘合剂形成的固体混合物；颗粒的外加辅料含有弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。该固体制剂及其颗粒通过熔融制粒法制备。该固体制剂不仅解决了制剂过程中存在的粘冲问题；还有效地减少了氯吡格雷存储过程中的降解，降低氯吡格雷右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体的发生率，增加了固体制剂的稳定性和安全性。文档编号A61K9/20GK101690719SQ20071012930公开日2010年4月7日申请日期2007年7月1日优先权日2007年7月1日发明者叶澄海,谭岳尧申请人:深圳信立泰药业股份有限公司