专利名称：：一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。
背景技术：
：三七又称田七、人参三七、金不换、山漆，为五加科人参属植物Panaxnotoginseng(Burk)F.H.Chen.;是我国特有的药材品种，《本草纲目》收录以来，已有500年的历史，李时珍曰"生广西南丹诸州番峒深山中，釆根暴干，黄黑色。团结物，状略似白及；长者如老干地黄，有节。味微甘而苦，颇似人参之味"。《本草纲目拾遗》说"人参补气第一，三七补血第一，为中药之最珍贵者"。三七具有活血、止痛、止血、祛瘀、消肿等功效。常用于治疗趺打损伤、产后瘀阻、崩漏、经闭及各种出血症。三七被人们誉为"人参之王"，其总皂苷含量约为12%，是三七主要药理活性成分；现从三七中分离得到20种达玛烷(Dammarane)型皂苷，根据水解后次皂苷元结构的不同，分为人参皂苷(Ginsenoside)Rg、Rb、Ro、三种类型，包括人参皂苷Rgl、Rg2、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rh、F2、三七皂苷R1、R2、R3、R6、Fa、Fc、Fe、R4等；并含有三七黄酮A、三七黄酮B、挥发油、生物碱、多糖、氨基酸-P-草酰基-L-a、(3-二氨基丙酸(deneichine)等有效成分。对于三七有效成分的提取方法以及各种药剂的制备均有很多研究和报道。目前涉及的剂型有口服剂、注射剂和片剂等。对于市售的纯的三七总皂苷粉针剂来说，存在溶解速度慢，必须用乙醇类的专用注溶剂进行溶解后使用等不足，从而限制了部分乙醇过敏者使用，而且还易造成污染。比如，专利文献200510090732.5,发明名称为一种注射用血塞通冻干粉针制剂(包括专用溶剂)及其工艺和适应症，由该文献获得的制剂在使用前需要加专用溶剂溶解，使用不方便，易造成污染且专用溶剂为含35-45%乙醇的灭菌注射用溶液，不适用于对乙醇过敏的人群。由此，本领域的技术人员开始针对上述不足进行研究，比如，专利文献200610010988.5,发明名称为一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法，其选择甘露醇作为注射剂辅料，以提高溶解速度，替代专用注溶剂。但由该发明制备的冻干粉针剂，溶解速度提高幅度不大，且有较多泡沬。本发明的研究人员也针对三七提取制备工艺进行改进，提出了发明申请，申请号为200710099394.0，发明名称为一种注射用血塞通冻干粉针制剂的制备方法，该工艺提高了三七总皂苷的溶剂速度，使用时不需用乙醇等专用注溶剂进行溶解，以适用于乙醇过敏的患者。
发明内容本发明的目的是提供一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，该制剂选用乳糖作为辅料，获得了快的溶解速度，使所有患者均能使用。本发明的另一目的是提供一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的制备方法，解决了已有注射用血塞通应用前需加专用溶剂溶解，使用不便，易污染等问题，并且适用于对乙醇过敏者。为了实现本发明目的，本发明的一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为2200:1。其中，优选的为，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为2.5-100:1,以3.550:1为宜，更优选的为535:1，最优选的为8-20:l。一种制备所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的方法，包括如下步骤按比例取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，力口0.2~0.8%(优选为0.5%)药用炭脱色，分别以绢布、0.45lam和0.2nm微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.05~0.40g/ml,调节pH值至5.07.0，优选为5.5~6.0,0.2nm微孔滤膜过滤,分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，或冷冻干燥后粉碎成细粉，分装至注射剂瓶中。所述冷冻干燥的过程为先快速冷至-37-39。C,保温0.52小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到2228。C冻干结東，全程14~19小时。本发明注射用三七总皂苷冻干粉针制剂在粉针剂制备过程中添加了优选辅料--乳糖，不仅利于冻干成型，也可改善制剂的溶解性，使冻型更好，更易于溶解，药品的稳定性有所提高。使用时，直接用氯化钠或葡萄糖注射液就可使其完全溶解，适用于对乙醇过敏的患者，使用方便安全，减少了污染几率。具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例l以重量配比10:1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5%药用炭脱色，分别以绢布、0.45pm和0.2jim微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.2(^/1111，调节pH值至5.5,0.2pm微孔滤膜过滤，分装至注射剂瓶中，进行冷冻干燥，先快速冷至-38'C，保温l小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到25'C冻干结束，全程15小时。实施例2以重量配比35:1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.8%药用炭脱色，分别以绢布、0.45lim和0.2pm微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.05g/ml，调节pH值至6.0,0.2|am微孔滤膜过滤，进行冷冻干燥，先快速冷至-39X:,保温2小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到28。C冻干结束，全程18小时，冷冻干燥后粉碎成细粉，全部通过80目筛，最后分装至注射剂瓶中。实施例3以重量配比100:l取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.2%药用炭脱色，分别以绢布、0.45^im和0.2pm微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.40g/ml，调节pH值至6.5，0.2pm微孔滤膜过滤，进行冷冻干燥，先快速冷至-37"C,保温0.5小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到22r冻干结東，全程19小时，冷冻干燥后粉碎成细粉，全部通过120目筛，最后分装至注射剂瓶中。实施例4以重量配比20:1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5%药用炭脱色，分别以绢布、0.45pm和0.2iim微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.25g/ml，调节pH值至5.0,0,2pm微孔滤膜过滤，进行冷冻干燥，先快速冷至-37。C，保温2.0小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到25。C冻干结東，全程14小时，冷冻干燥后粉碎成细粉，全部通过100目筛，最后分装至注射剂瓶中。实施例5以重量配比2:1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.6%药用炭脱色，分别以绢布、0.45pm和0.2pm微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.15g/ml，调节pH值至7.0，0.2pm微孔滤膜过滤，分装至注射剂瓶中，进行冷冻干燥，先快速冷至-39。C，保温1.5小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到28'C冻干结束，全程15小时。实施例6基本过程同实施例l,不同的是，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为200:1。实施例7基本过程同实施例l，不同的是，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为8:1。实施例8基本过程同实施例l，不同的是，三七总皂苦粉与乳糖的重量比为3.5:1。实施例9基本过程同实施例l，不同的是，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为50:1。实施例IO基本过程同实施例l，不同的是，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为5:1。实施例ll基本过程同实施例l,不同的是，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为2.5:1。实验例l本实验例在于研究本发明的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的溶解性。现有巿售的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂产品直接用氯化钠或葡萄糖注射液溶解，需要摇晃1分钟左右才能充分溶解并且泡沬很多；如不摇晃，溶解不充分，溶液中有不溶解的块状物。所以必须用专用溶剂(含35-45%乙醇的灭菌注射用溶液)加以溶解才能使用。但专用溶剂中含有乙醇，对乙醇过敏的患者不能使用。1.分别针对现有巿售注射用三七总皂苷冻干粉针制剂产品，添加甘露醇的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂以及添加乳糖的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂进行溶解性实验，结果见表1。表1溶解性实验结果直接用氯化钠或葡萄糖注射液溶解巿售产品平均54.3秒才能充分溶解添加甘露醇的制剂平均18.8秒完全溶解添加乳糖的制剂(实施例1)平均10.4秒完全溶解2.分别针对现有巿售注射用三七总皂苷冻干粉针制剂产品(加专用溶剂)，添加甘露醇的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂以及添加乳糖的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂进行溶解性实验，结果见表2。表2溶解性实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通过对比实验发现，1)加乳糖的制剂溶解速度与加专用溶剂的溶解效果相近，且冻型好，无刺激性，适用于乙醇过敏的患者；2)乳糖的效果优于其他辅料，比如甘露醇，主要体现在由其制备的制剂溶解速度更快；3)本发明改进现有生产工艺，制备过程中添加乳糖辅料后，不仅利于冻干成型，也可改善制剂的溶解性，直接用氯化钠或葡萄糖注射液就可使其完全溶解。实验例2本实验例在于研究本发明的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的急性毒性。给小鼠尾静脉注射不同剂量的巿售产品和本发明产品溶液(实施例1)，观察小鼠的中毒症状，结果给药后不同时间内，小鼠均出现自由活动减少，濒死时呼吸频率增快，张口呼吸，鼻翼扇动等中毒症状。釆用孙氏综合法计算LD50值，本发明产品的LD50值略低于巿售产品的，但无显著性差异，表明2个产品的毒性相近。实验例3本实验例在于研究本发明的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的长期毒性。市售产品和本发明产品(实施例1)分别以200、100、50mg/kg腹腔注射给药，每天1次，连续3个月，观察给药后3个月和停药14天各项指标的变化情况。结果巿售产品组大鼠体重增长缓慢于本发明产品组，摄食量易少于本发明产品组，且大鼠在注射巿售产品后扭体次数多于本发明产品组，说明长期给药，本发明产品对大鼠的刺激性小于巿售产品。实验例4本实验例在于研究本发明的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的刺激性。取健康大耳白家兔6只，分为2组，体重在2.5-3.Okg之间，雄性。2组家兔左侧股四头肌内以无菌注射器分别注入巿售品和本发明产品(实施例l)各lml,右侧注入0.9%氯化钠注射液lml作为对照，每日l次，连续5曰，然后观察注药后24h注射局部肌肉有无出现充血、红肿、变性、坏死等现象，并按肌肉刺激反应分级标准打分和评判结果。表3肌肉刺激反应分级标准<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果，巿售产品组的刺激性为3级，注射局部肌肉重度充血，伴有肌肉变性，表明刺激性较重。本发明产品的刺激性为l级，注射局部肌肉轻度充血，表明其有轻微的刺激性，且刺激性远小于巿售产品。实验例5本实验例在于研究本发明的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的稳定性。将本发明产品在室温下避光保存，进行24个月的长期稳定性考察，结果性状未见改变，其他各项检査也未发生变化，表明本发明产品有效期可达到2年。长期稳定性考察参照国家现行标准WS-10986(ZD-0986)-2002对各项指标进行检测，结果见表4:表4稳定性考察实验<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明的注射用三七总皂苷冻千粉针制剂无需专用溶剂溶解，其溶解速度快，且稳定性好，经不溶性微粒检查，可见异物检查，溶血与凝聚和过敏反应安全性检查等各项指标均符合质量标准的要求。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。权利要求1.一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，其特征在于，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为2～200∶1。2.根据权利要求l所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，其特征在于，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为2.5100:1。3.根据权利要求l所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，其特征在于，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为3.550:1。4.根据权利要求l所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，其特征在于，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为535:1。5.根据权利要求l所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，其特征在于，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为820:1。6.—种制备权利要求1~5任意一项所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤按比例取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，力口0.2~0.8%药用炭脱色，分别以绢布、0.45pm和0.2^im微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.050.40g/ml，调节pH值至5.07.0，0.2pm微孔滤膜过滤，分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，或冷冻干燥后粉碎成细粉，分装至注射剂瓶中。7.根据权利要求6所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的过程为先快速冷至-37-39'C，保温0.52小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到2228'C冻干结束。8.根据权利要求6或7所述的注射用三七总皂苷冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，pH值调节至5.5-6.0。全文摘要本发明提供了一种注射用三七总皂苷冻干粉针制剂，三七总皂苷粉与乳糖的重量比为2～200∶1。本发明注射用三七总皂苷冻干粉针制剂在粉针剂制备过程中添加了优选辅料-乳糖，不仅利于冻干成型，也可改善制剂的溶解性，使冻型更好，更易于溶解，药品的稳定性有所提高。使用时，直接用氯化钠或葡萄糖注射液就可使其完全溶解，适用于对乙醇过敏的患者，使用方便安全，减少了污染几率。文档编号A61K36/185GK101181326SQ20071017855公开日2008年5月21日申请日期2007年11月30日优先权日2007年11月30日发明者周雪峰,方同华,项彦华申请人:黑龙江省珍宝岛制药有限公司