专利名称：度洛西汀盐的制作方法
度洛西汀盐发明领域本发明涉及新的高纯度的式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧 基)-3-(2-瘗吩基)-丙胺的盐、其制备及它们作为活性药物成分的用途。发明技术背景式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺以国际非专利药名称度洛西汀已知。度洛西汀是一种吸收在人体中的选择性的羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂，并且其在临床实践中被用作抗抑郁药。 抑郁和焦虑的其中一种主因是中枢神经系统中降低的羟色胺浓度。通过增强羟色胺生物合成或者通过抑制羟色胺的新陈代谢，可以 影响羟色胺浓度。度洛西汀是一种抑制羟色胺分解的有效活性药物成 分。式(I)的度洛西汀属于选择性的羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂 (SSNRI)的类型。在化学上，度洛西汀是一种光学活性化合物。其对映体也被制备 (r由/i^訓Z^". 1990， 31, 7101-04)。度洛西汀的几种酸加成盐从现有技术中获知。在评价药物活性期 间，使用度洛西汀的草酸盐。然而，后来确定根据现有技术制备的度 洛西汀盐酸盐更适用于治疗("f"^ r /幼e 2000.25(9) 907-916)。此外，根据现有技术，还披露了马来酸盐。(欧洲专利No.273658)。公开的国际专利申请No.WO2004/056795披露了 一种使用(-)-二曱 苯基酒石酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀的方法。发明人提供了 一种用 于外消旋和不希望的对映体回收的方法，这提高了方法的经济性。然 而，没有披露度洛西汀与(-)-二曱苯基酒石酸的盐的物理性能。市售的医药产品必须符合在药典中规定的一些严格标准。生产商 的职责是在营销许可发行之前在卫生当局面前证实符合所提出的规 定。 一些规定与活性药物成分相关，而另一些适用于医药产品本身。 在开发过程期间，考虑到最终目的是发行和随后新的医药产品的营销， 因此两套标准紧密相关。由卫生当局提出的关于在医药产品中使用的活性药物成分的几种 标准与化学纯度相关。在大多数情形中，所述活性成分是高分子量有 机碱，其不良地溶于水中或者用水润湿。在配制期间，尤其是在制备 药片中，物质的憎水性可能是问题的来源。因此，大多数活性药物成分以盐的形式制备和使用。活性成分的碱转化成盐在两个方面是有利的。一般而言，盐具有比相应的游离碱更高的熔融温度，因此盐可以 更有效和便利地纯化。纯化过程的便利性由对活性药物成分的纯度的 严格要求来证明。使用盐形式的第二个优点在于一般而言，与相应的游离碱相比， 盐更溶于水并且更多地^^皮水润湿。在开发和生产医药产品期间，该事 实是有利的。对市售的医药产品提出的其中一个最重要的标准是稳定性。稳定 性是指在产品的生产或储存寿命期间，活性成分的含量既不会降低， 存在于医药产品中的杂质和副产物的浓度增加也将不会超过极限值。 医药产品的稳定性的确保是一项复杂的任务，因为在生产期间施加的 条件可能导致活性成分的分解。此外，在最终剂型中存在的药物栽体 和其他助剂的存在和影响下，可能发生不同的分解过程。在当活性药 物成分以微粉化或高度分散的形式存在时的情形中，这种分解过程可能尤其剧烈。在稳定性试验过程中，存在于医药产品中的单个杂质的身分和浓 度被确定为时间和储存条件的函数。在上述试验中，通常使用高性能 液相色镨和质镨作为分析方法。在我们关于度洛西汀的研究中，我们发现在含有盐酸度洛西汀的 药片的稳定性试验期间，可以识别几种杂质。为了识别上述杂质，通 过高性能液相色谦分离它们中的每一种并且通过质谱测量它们的分子 量。惊奇地，我们发现最显著的杂质的分子量与式(I)的度洛西汀相同， 这表明在重排过程中产生了杂质。在回顾了现有技术之后，我们推断在高温下或者在强无机酸的影 响下，苯醚或萘醚可能进行所谓的克莱森重排，这导致形成具有与起 始化合物相同分子量的产品。萘醚的高温克莱森重排是一个根据现有技术的已知过程(Behaghel; Chem. Berichte 67; 1934; 1368.)。从现 有技术中还推断克莱森重排被强无机酸催化，因此即使在较低温度下 该重排也可以进4亍(LutzP.; Chem. Rew. 1984. 84巻.No.3， 205-247)。基于上述事实，我们推测在具有与度洛西汀相同分子量的含盐酸 度洛西汀的药片的稳定性试验期间观察到的杂质对应于式(II)的化合 物，nOH其通过在强酸存在下度洛西汀的重排形成。在进一步研究期间，我们确定度洛西汀尤其对某些酸性条件敏感。 非常惊奇地，我们发现在制备度洛西汀与强无机酸，尤其与氢溴酸的 盐期间，式(II)的化合物的形成在25 - 50。C的温度下在几分钟内进行，该温度与从现有技术中获知的克莱森重排的温度相比是令人惊奇的低温。随后，通过度洛西汀氢溴酸盐的重排，以纯的形式和以好的产率 制备式(II)的化合物，并且将由此得到的产品进行结构阐释。使用高性能液相色谱和质谱确定由此得到的式(II)的(土)-N-甲基-3-(2-瘗吩 基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺与在稳定性试验期间观察到的杂质的身分。 基于上述事实，我们认为在含有盐酸度洛西汀的医药产品的储存 寿命期间产生式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙 胺，并且所述式(II)的化合物可能是最显著的杂质和产品稳定性的关键 因素。作为上述研究的结果，我们确定的是，需要制备高纯度度洛西汀， 其适合于医药产品的制备，所述医药产品为与强无机酸隔绝的形式， 例如，其中度洛西汀的盐形式不同于其盐酸盐或氢溴酸盐。发明概述将被本发明解决的技术问题是提供新的式(I)的度洛西汀的药学上 可接受的盐，其不含式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1 -萘 基)-丙胺并且其物理和生物性能适合于制备医药产品。上述目的由本发明解决。在我们的研究期间，惊奇地发现式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧 基)-3-(2-噢吩基)-丙胺与有机酸的盐尤其适合于制备医药产品，并且上 述盐可以使得防止形成式(II)的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的方式制备。发明详述在药物化学领域中，普遍实践了使用有机酸代替强无机酸用于生 物活性有机碱的盐形成。根据本发明的第一方面，提供了式(I)的度洛西汀与有机酸的盐， 其中抑制了式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的 形成，由此基本不含式(II)的杂质。式(II)化合物的检测极限是用于其 分析的高性能液相色谱方法的特征。使用披露于本申请中的色谱方法，所述检测极限为0.01wt%。该新的度洛西汀盐具有比从现有技术中荻 知的用无机酸形成的度洛西汀盐更有利的稳定特性。用于盐形成的有机酸选自曱酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、 琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、梓檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、 扁桃酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、曱苯磺酸、萘磺酸或甲烷磺 酸。优选地，有机酸是富马酸、柠檬酸或扁桃酸。特别优选地，根据本发明的式(I)的度洛西汀与有机酸的盐是与富 马酸、柠檬酸和(-)-扁桃酸的盐。所述盐不含式(II)的杂质(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺。所述盐特别适合于制备医药产 品。在上述特别优选的盐的制备期间和在由其制备的医药产品的储存 寿命期间都不可能检测到式(II)的化合物(士)-N-甲基-3-(2-漆吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的形成。富马酸、柠檬酸和(-)-扁桃酸属于弱有机酸 类型，其比无机矿物酸以及草酸明显更弱。根据本发明的另一个方面，提供了一种制备式(I)的度洛西汀的富 马酸盐、柠檬酸盐或(-)-扁桃酸盐的方法，该方法包括将在有机溶剂中 制备的式(I)的度洛西汀游离碱的溶液与大约等摩尔量的有机酸混合， 并且将混合物加热直到酸完全溶解。当将混合物加热直到其沸腾温度 时，通常实现完全溶解。 一旦有机酸溶解，则将溶液冷却，当冷却并 且通过过滤分离时根据本发明的式(I)的度洛西汀盐沉淀。在制备度洛西汀富马酸盐和柠檬酸盐的方法中，可以使用较小极 性的有机溶剂，例如乙酸乙酯、乙醚或丙酮，优选丙酮。相对于式(I) 的度洛西汀的量，有机酸组分以1.0-1.2摩尔当量，优选1.0摩尔当 量使用。度洛西汀与(-)-扁桃酸的盐的重要优点在于所述盐适合于外消旋 度洛西汀的拆分，或者在当用于盐形成的粗制度洛西汀碱的光学纯度 不令人满意时的情形中，度洛西汀与(-)-扁桃酸的盐的制备是一种实现 光学纯度显著提高的有效方法。根据本发明的度洛西汀(-)-扁桃酸盐的制备可以在有机溶剂例如 醇、丙酮或乙酸乙酯中进行。作为醇，可以使用包含l-4个碳原子的脂族醇，例如曱醇、乙醇、2-丙醇。优选地，度洛西汀(-)-扁桃酸盐的 制备在不含水的乙醇中进行。在当使用光学纯的度洛西汀碱作为起始 组分时的情形中，相对于式(I)的度洛西汀的量，(-)-扁桃酸以1.0-1.1 摩尔当量使用。根据本发明，提供了 一种用(-)-扁桃酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀 的方法。在该情形中，相对于度洛西汀碱的量，(-)-扁桃酸以0.5-1.0 摩尔当量，优选以0.60-0.75摩尔当量使用。主产物度洛西汀(-)-扁桃 酸盐的产率随着使用的酸的量增加。粗产品的光学纯度随着增加的产 率降低。当使用0.60 - 0.75摩尔当量的(-)-扁桃酸时，获得最佳产率和 所希望的光学纯度。本发明的另 一个目的是式(II)的(土)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基 -l-萘基)-丙胺、其同位素标记的类似物及其酸加成盐，其中标记的同 位素选自氘、氚、13C、 14C、 15N、 170、 180、 33S、 34S或36S。对应于 式(I)的类似同位素标记的化合物可以根据从现有技术中获知的方法制 备。式(II)的(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺或其同位 素标记的类似物和盐是适合于度洛西汀活性药物成分和含有其医药产 品的化学试验的化学对照物质。根据本发明的另一个方面，提供了一种制备式(II)的(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的方法。式(II)的(±)-N-甲基-3-(2國 噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的制备在极性溶剂中例如在包含1 _ 4 个碳原子的醇，即曱醇、乙醇、2-丙醇、l-丁醇；乙酸、水或其混合 物中在强无机酸的存在下进行。任何强无机酸例如盐酸、硫酸、溴化氢可用于反应。优选地，使 用溴化氢。相对于起始物质的量，无机酸的量可以在l-5摩尔当量之 间选择。优选地，使用2摩尔当量的无机酸。在当使用溴化氢时的情形中，其可以气态或者以其含水或乙酸溶 液的形式提供。在25。C的温度下，重排反应的反应时间为几小时。在更高的温度 下，反应可以在几分钟内完成。根据本发明的另 一 个方面，提供了 一种分析度洛西汀活性药物成分和含有其最终医药产品中的式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟 基-L萘基卜丙胺的方法。作为度洛西汀的潜性杂质的式(II)化合物的分析通过高性能液相色语进行。在式(II)的化合物的分析中，根据本发明制备的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺以纯的形式用作化学参照物。定量分析通常通过外部校正方法进行。然而，可以使用其他校正 方法，例如全部从现有才支术中已知的内标方法或标准加入法。作为检测方法，可以使用能够提供在所希望的检测极限下适合于 检测式(I)的度洛西汀和式(II)的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1 -萘基)-丙胺的分析信号的任何方法。本领域技术人员可以从紫外吸收 光i普、折射分析、荧光、质i普或电化学检测方法中选择该检测方法。在高性能液相色谱分离中，从现有技术中已知的几种固定相是合 适的。用于选择固定相的标准是开发的相体系应该符合由药典提出的 关于高性能杂质试验分析方法的标准。高性能液相色谱分析可以在室温下进行。作为选择，可以通过将 分离柱的温度设置在10-60。C的温度下进行分析。流动相的流动速率通过从现有技术中已知的方法确定。引入的样 品的体积以这样的方式确定其将不会影响色谱分离而同时其将适合 于获得所希望的检测极限并且符合关于根据现有技术已知的分析步骤 的重复性和复制性的标准。样品制备包括将含量大约已知的含度洛西汀的样品均匀、用分析 精度称重一部分均匀物、用溶剂或溶剂混合物萃取、过滤并且根据需 要将滤液稀释。高性能液相色i普分析根据国际准则(例如ICH准则)和相应的药典 标准进行。根据本发明的另 一个方面，提供了含有根据本发明的式(I)的度洛 西汀与有机酸的盐，优选度洛西汀柠檬酸盐、度洛西汀富马酸盐或度 洛西汀扁桃酸盐与一种或多种常规载体和任选的其他药物助剂的混合物的医药产品，该医药产品基本不含式(II)的(±)-N-曱基-3-(2-瘗吩 基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺。根据本发明的医药产品中活性成分的含量通常为0.1 - 95wt%，优 选1 - 50wt% ，最有利的为5 - 30wt% 。根据本发明的医药产品可以用口(以固体药物制剂的形式，例如粉 末、药片、糖衣药片、咀嚼药片、胶囊、微胶嚢、颗粒、糖衣丸、糖 淀；或者以液体药物产品的形式，例如溶液、悬浮液或乳液)、经肠胃 (例如以静脉、肌肉内、皮下或腹膜内注射的形式或者以注液的形式)、 穿过皮肤(例如作为补片)、作为移植物或局部(例如以膏、软膏或补片 的形式)给药。根据本发明的固体、半固体或液体医药产品可以通过从 现有技术中获知的方法制备。基本不含式(II)的杂质的、含有根据本发明的式(I)的度洛西汀与有 机酸的盐作为活性成分的适合于用口给药的固体医药产品可以含有载 体或媒介物(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙、微晶纤维素等)、粘 合剂(例如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基 纤维素钠、羧曱基纤维素钠、交聚维酮)、压片助剂(例如硬脂酸镁、 滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅)或表面活性剂(例如十二烷基硫酸 钠)。基本不含式(II)的杂质的、含有根据本发明的式(I)的度洛西汀与有 机酸的盐作为活性成分的适合于用口给药的液体医药产品可以是溶 液、糖浆、悬浮液或乳液，并且可以含有悬浮剂(例如明胶、羧甲基纤 维素)、乳化剂(例如山梨醇单油酸酯)、溶剂(例如水、油、甘油、丙二 醇、乙醇)、緩冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐緩沖剂)或防腐剂(例 如甲基-4-羟基苯甲酸酯)。基本不含式(II)的杂质的、含有根据本发明的式(I)的度洛西汀与有 机酸的盐作为活性成分的适合于经肠胃使用的液体医药产品是无菌等 渗溶液，除了溶剂之外，其可以含有緩沖剂和防腐剂。基本不含式(II)的杂质的、含有根据本发明的式(I)的度洛西汀与有 机酸的盐作为活性成分的半固体医药产品例如栓剂或药骨含有均匀分散在制剂的载体中的活性成分(例如聚乙二醇、可可黄油)。基本不含式(II)的杂质的、含有根据本发明的式(I)的度洛西汀与有 机酸的盐作为活性成分的医药产品可以根据从现有技术中获知的药物 技术的方法制备。将活性成分与固体或液体药物载体和任选的助剂混 合并且转化成药物剂型。形成上述医药产品的制剂的载体和助剂以及方法从现有技术中荻知(Remington，s Pharmaceutical Sciences, 18版， Mack Publishing Co., Easton， USA, 1990)。基本不含式(II)的杂质化合物的含有式(I)的度洛西汀与有机酸的 盐的医药产品含有以剂量单位的活性成分作为单元药剂。本发明的另一个目的是基本不含式(II)的(±)-N-曱基-3-(2-噻吩 基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的根据本发明的式(I)的度洛西汀盐用于制 备适合于治疗或预防抑郁、压力诱发的失禁、神经痛或纤维肌痛的药 物的用途，其包括将度洛西汀盐活性成分与一种或多种药学上可接受 的载体和助剂混合，并且转化成药物剂型。制备该药片的方法本身从 现有技术中获知。本发明的另一个目的是治疗或预防抑郁、压力诱发的失禁、神经 痛或纤维肌痛的方法，该方法包括将基本不含式(II)的(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的根据本发明的式(I)的度洛西汀盐以 药物有效剂量给药于需要该治疗的患者。本发明的另一些细节在以下实施例中阐述，而不将本发明限于所 述实施例。实施例1(+HV-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺柠檬酸盐(l:l) 将lO.Og (33.3mmol)度洛西汀游离碱溶于100ml丙酮中，在室温 下加入6.4g (33.3mol)的柠檬酸并且将混合物煮沸直到柠檬酸溶解。在 煮沸期间，产品的沉淀已经开始。将由此得到的悬浮液冷却并且在室 温下搅拌2小时和在0。C的温度下搅拌2小时。将产品过滤并且用丙 酮洗涤。产率，15.0g(92.1。/。)白色结晶固体。任选地，产品可由10倍量的曱醇重结晶。元素分析[基于式(:241127]\088(489.6)计算计算的 C: 58.88 H: 5.56 N: 2.86 S: 6.55测量的 C: 58.56 H: 5.55 N: 2.76 S: 6.62熔点，139-141°C光学纯度(HPLC): 99.7%。产品含有少于0.01wt。/。的式(II)的杂质。实施例2(+)-A^-甲基_3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺富马酸盐(1:1) 将10.0g (33.3mmol)度洛西汀游离碱溶于110ml丙酮中，加入 3.86g (33.3mol)的富马酸并且将混合物煮沸直到富马酸溶解。当冷却 时，产品首先分离成油并且其随后结晶。将晶体悬浮液在室温下搅拌 2小时和在0。C的温度下搅拌2小时、过滤并且用丙酮洗涤。 产率，13.1g(96.3。/。)白色结晶固体。 元素分析基于式C22H23NOsS(413.5)计算
计算的 C: 63.91 H: 5.61 N: 3.39 S: 7.75 测量的 C: 63.65 H: 5.77 N: 3.36 S: 7.89 熔点，138-142 。C 光学纯度(HPLC): 99.6%。通过HPLC测量，在由此得到的产品中式(II)的杂质的量少于 0.01wt%。实施例3(+)-A^甲基-3_(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸盐(1:1)将10.0g (33.3mmol)度洛西汀游离碱溶于100ml不含水的乙醇中， 并且在室温下加入5.0g(33.3mmol)的(-)-扁桃酸。在搅拌几分钟后，产 品的沉淀开始。将悬浮液在室温下搅拌5小时和在0。C的温度下搅拌3 小时，将产品过滤并且用乙醇洗涤。产率，12.6g(84.2。/o)白色结晶固体。元素分析[基于式C26H27N04S(449.6)计算计算的 C: 69.46 H: 6.05 N: 3.12 S: 7.13 测量的 C: 69.25 H: 6.20 N: 3.08 S: 7.14 熔点，72-74.5°C 光学纯度(HPLC): 99.5%。通过HPLC测量，在产品中式(II)的杂质的量少于0.01wt%。 实施例4(+)-7V-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(L噻吩基)-丙胺(-)扁桃酸盐(l:l) 将lO.Og (33.3mmol)外消旋7V-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-瘗吩基)-丙胺游离碱溶于 100ml乙醚中，并且在室温下伴随着搅拌加入3.0g (20.0mmol)的(-)-扁桃酸。在扁桃酸溶解后，溶液结有根据实施例3制 备的(+)-度洛西汀(-)-扁桃酸盐的种子。在搅拌几分钟后，产品的沉淀 开始。将悬浮液在室温下搅拌20小时和在0。C的温度下搅拌10小时， 将沉淀的盐过滤并且用乙醚洗涤。产率，4.30g(28.9。/。)白色结晶固体。元素分析[基于式C26H27N04S(449.6)计算j:计算的 C: 69.46 H: 6.05 N: 3.12 S: 7.13测量的 C: 69.21 H: 6.02 N: 3.25 S: 7.02熔点，72-74.5°C粗产品的光学纯度为95.5%(HPLC)。身且产品可以由5倍体积的乙 醇重结晶(产率83.0%)。重结晶产品的光学纯度为99.5%(HPLC)。通过HPLC测量，在由此得到的产品中式(II)的杂质的量少于 0.01wt%。实施例5借助于外消旋化制备(+/-)-^-曱基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺伴随着冷却将在实施例4的结晶过程中得到的母碱液与30ml 10wt。/。的含水氢氧化钠溶液混合，将乙醚相在硫酸镁上干燥并且蒸发 至干燥。根据HPLC分析，产率，6.5g含有约70.5wt%的(-HV-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺游离碱的黄色油。将该油与30ml 二甲基 亚砜和l.Og氢氧化钾混合，并且伴随着搅拌在105。C的温度下将混合 物加热2小时。将悬浮液倒入50g冰和50ml曱苯的混合物中、将相分 离、将甲苯层千燥并且蒸发至千燥。根据HPLC分析，产率，6.1g (93.8%)黄色油，其是度洛西汀游 离碱外消旋物。实施例6(+)-7V-甲基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺盐酸盐(1:1) 向装有高速搅拌器的容器中装入200ml 2-丙醇、10.0g (33.3mmo1) 度洛西汀游离碱，并且在剧烈搅拌下滴加50ml含有10%盐酸的2-丙 醇。将溶液煮沸几分钟、脱色、在0。C的温度下收集当冷却时沉淀的 产品、用乙酸乙酯洗涤并且干燥。产率，14.2g(85.2。/。)白色结晶固体。元素分析[基于式C18H19NOSHCl(333.9Vi~算计算的 C: 64.75 H: 6.04 N: 4.20 S: 9.60测量的 C: 64.62 H: 5.98 N: 4.32 S: 9.54对映体纯度99.7%。通过HPLC测量，在由此得到的产品中式(II)的杂质(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺的量约为0.05wt% 。实施例7(±)-^-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基萘基)-丙胺氢溴酸盐(1:1) [式(II)的化合物的氢溴酸盐将10.0g (33.3mmol)(+)-7V-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺 游离碱溶于60ml 2-丙醇中，并且在室温下在搅拌下加入16.8g (68.5mmol)含有30wt。/。溴化氢的乙酸。将混合物在40。C的温度下搅拌 90分钟、在真空中蒸发、将油性残佘物用2份20ml的乙醚洗涤并且 将乙醚相丟弃。当加入15ml乙醚和30ml水时，残余物结晶。在0°C 的温度下将结晶悬浮液搅拌8小时、过滤并且用乙醚洗涤。产率，8.24g(65.4。/。)白色结晶固体。元素分析[基于式C18H2。BrNOS(378.3)I:计算的 C: 57.15 H: 5.33 Br: 21.12 N: 3.70 S: 8.48测量的 C: 57.19 H: 5.35 Br: 21.05 N: 3.76 S: 8.50 熔点，244-245。C 纯度(HPLC)99.85。/。IR(KBr): 3243， 2964， 2784， 2447， 1596， 1515， 1379， 1332， 1258， 1212， 1145， 1065， 1051 cm1。H匪R (DMSO， i500): 10.14 (s， 1H)， 8.55 (s， 2H)， 8.19 (dd， 1H)， 8.13 (d， 1H)， 7.50 (t， 1H)， 7.44 (t， 1H), 7.35 (d， 1H)， 7.31 (dd， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 6.94 (dd， 1H)， 6.91 (d， 1H)， 5.09 (t， 1H)， 2.90 (m， 2H)， 2.54 (t， 3H)， 2.48 (q， 2H) ppm。C醒R (DMSO, i500): 152.54， 148.85， 132.16， 129.27, 126.85， 126.52， 125.16， 124.63， 124.51， 124.45, 123.39, 122.85， 107.73， 47.26， 37.76， 32.78， 32,59 ppm。COSY: 8.55-2.90-2.54-2.48-5.09, 8.19-7.44-7.50-8.13, 7.35-6.91， 7.31-6.94-7.06 ppm。NOE (10.14 ppm): 8.19， 6.91， 3.40; NOE (8.19 ppm): 10.14， 7.50， 7.44,3.40 ppm。实施例8(±)-7V-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺游离碱[式(II)的 化合物的游离碱将7.82g (20.6mmol)根据实施例7制备的(士)-TV-曱基-3-(2-噻吩 基》3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺溴化氢悬浮在80ml水中，加入2.6ml 25wt。/。的含水氢氧化铵溶液并且将混合物在40。C的温度下搅拌90分 钟。将沉淀的白色晶体在室温下过滤并且用正己烷洗涤。 产率，5.9g(96.1。/o)白色结晶固体。 元素分析[基于式C,sH!9NOS(297.4)计算l: 计算的 C: 72.69 H: 6.44 N: 4.71 S: 10.78 测量的 C: 72.61 H: 6.48 N: 4.69 S: 10.82熔点，190-196°CIR(KBr): 3447， 3267， 2942， 2441， 1582， 1451， 1385， 1276， 1150 cnT10H匪R (DMSO， i500): 8.18 (dd, IH, J = 8.2, 1.1 Hz)， 8.13 (d， 1H， J = 8.4 Hz)， 7.46 (t, 1H， J = 7.6 Hz)， 7.42 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.31 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (dd， IH， J = 5.1, 1.2 Hz), 6.95 (d， 1H， J = 3.5 Hz)， 6.89 (dd， 1H， J = 5.1， 3.5 Hz)， 6.86 (d， 1H， J = 7.9 Hz)， 5.05 (t, 1H)， 2.45 (t， 2H)， 2.25 (q， 2H)， 2.23 (s， 3H) ppm。实施例9在含有度洛西汀的医药产品中式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩 基)_3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺的分析在以下色谱条件下使用紫外吸收检测器进行分析柱，ChiralOD-R， 250*4，6mm， lOinm粒径流动速率，1.0ml/分钟注射体积，lOjil柱温，40°C样品室的温度，20°C检测波长，220nm流动相A:将40g氢氧化钠和85ml浓缩的高氯酸的溶液溶于 200ml蒸馏水中，pH2.1 B:乙腈流出物组成，等强度，55体积。/。的流动相A分析时间，30分钟冲羊品浓度，10mg/10ml样品溶剂，水-乙腈80:20体积/体积针洗，水-乙腈80:320体积/体积选择率系数，>4理论塔板数目，最小10000不对称系数，<2分析根据关于杂质测量的药典要求进行。实施例10用于含度洛西汀的医药产品的试验的样品制备 以下样品制备方法用于含度洛西汀的医药产品的稳定性试验和度 洛西汀活性成分的分析。将含约100mg度洛西汀的样品在研钵中彻底均匀、伴随着分析精 度称重并且转移到合适的量瓶中。将80ml 80:20体积/体积的水和乙腈 的混合物加入到样品中，并且在25。C的温度下将悬浮液在超声浴中振 荡10分钟。将悬浮液过滤并且用萃取溶剂补充至100ml。通过实施例 9的高性能液相色谱方法分析10pl份额的由此得到的溶液。
权利要求
1.式(I)的度洛西汀[(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺]与有机酸的盐，其基本不含式(II)的杂质(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺。
2. (+)-7V-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺柠檬酸盐(l: 1)， 其基本不含式(II)的杂质(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺。
3. (+)-7V-曱基-3-(1-萘基氧基)_3-(2-噻吩基)-丙胺富马酸盐(1:1)， 其基本不含式(II)的杂质(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺。
4. (+)-iV-甲基一3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸盐，其 基本不含式(II)的杂质(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺。
5. 式(II)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺、其同位 素标记的类似物及其酸加成盐。
6. 式(H)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺、其同位素标记的类似物和酸加成盐作为化学对照物质的用途。
7. 式(II)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺、其同位 素标记的类似物和酸加成盐在度洛西汀活性药物成分及其酸加成盐的 试验中以及在含有度洛西汀或其酸加成盐的医疗产品中的用途。
8. 制备根据权利要求l-4的度洛西汀盐的方法，该方法将式(II)的度洛西汀游离碱在有机溶剂中与合适的有机酸反应并且将由此得到 的结晶的度洛西汀盐分离。
9. 根据权利要求8的方法，特征在于使用柠檬酸或富马酸作为有 机酸。
10. 根据权利要求8或权利要求9的方法，特征在于相对于度洛 西汀游离碱的量，使用1.0-1.2，优选l.Omol当量的有机酸进行盐形 成。
11. 根据权利要求10的方法，特征在于盐形成在较小极性的溶剂 中，例如在包含4-10个碳原子的脂族酯、醚或二烷基酮中，优选在 乙酸乙酯、乙醚或丙酮中进行。
12. 根据权利要求8的方法，特征在于使用(-)-扁桃酸用于盐形成。
13. 根据权利要求12的方法，特征在于使用1.0-1.2摩尔当量的 酸用于制备光学纯的度洛西汀的(-)-扁桃酸盐。
14. 根据权利要求12的方法，特征在于在式(I)的外消旋度洛西汀 拆分期间使用0.5-1.0摩尔当量、优选0.6-0.75摩尔当量的(-)-扁桃 酸用于现场制备(-)-扁桃酸盐。
15. 根据权利要求12-14的方法，特征在于在包含1-5个碳原 子的脂族醇中或者在包含4- 10个碳原子的脂族酯或二烷基酮中，优 选使用乙醇来进行盐形成。
16. 制备式(II)的iV-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺游 离碱及其酸加成盐的方法，该方法包括在极性溶剂中将式(I)的度洛西汀与强无机酸反应。
17. 根据权利要求16的方法，特征在于式(n)的化合物通过将式 (i)的度洛西汀与溴化氢反应而制备。
18. 根据权利要求17的方法，特征在于反应在乙酸、包含l-4 个碳原子的醇、在水或在其混合物中进行。
19. 根据权利要求17或权利要求18的方法，特征在于反应在25 -100。C的温度下，优选在20-50。C的温度下进4亍。
20. 制备基本不含式(II)的iV-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-l-萘基)-丙胺的式(I)的外消旋度洛西汀的方法，该方法包括在有机溶剂中在升 高的温度下将根据权利要求1-4任一项的度洛西汀盐与碱金属类氢 氧化物反应。
21. 根据权利要求20的方法，特征在于使用氢氧化钠或氢氧化钾， 优选氢氧化钾作为碱金属类氢氧化物。
22. 根据权利要求21的方法，特征在于使用极性溶剂例如包含4 -10个碳原子的醇，或者偶极非质子溶剂例如二曱基甲酰胺或二甲基 亚砜。
23. 根据权利要求20- 22任一项的方法，特征在于反应在50-150。C的温度下，优选在100。C的温度下进行。
24. 分析式(I)的度洛西汀、其盐和含有它的医药产品以及表明其 稳定性的方法，该方法包括使用合适的分析方法确定式(II)的(士)-N-甲 基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺的含量。
25. 根据权利要求24的方法，特征在于(士)-N-曱基-3-(2-噻吩 基)-3-(4-羟基-1-萘基)-丙胺含量的确定通过高性能液相色镨进行。
26. 包含权利要求l-4任一项的度洛西汀盐和药学上可接受的载 体或助剂的医药产品。
27. 制备根据权利要求26的医药产品的方法，该方法包括将根据 权利要求1-4任一项的度洛西汀盐与药学上可接受的栽体或助剂混 合，并且将由此得到的混合物转化成药物剂型。
28. 根据权利要求l-4任一项的度洛西汀盐用于制备适合于治疗 或预防抑郁、压力诱发的失禁、神经痛或纤维肌痛的药物的用途。
29. 治疗抑郁、压力诱发的失禁、神经痛或纤维肌痛的方法，该 方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-4任一项的度洛西汀盐给 药于需要该治疗的患者。
全文摘要
本发明的主题是提供新的式(I)的度洛西汀与有机酸的盐、它们的制备方法和含有它的医药产品。该新的盐基本不含式(II)的杂质并且具有高纯度和高稳定性。该新的度洛西汀盐通过将溶于有机溶剂中的度洛西汀游离碱与大约等摩尔量的有机酸反应制备。特别有利的结晶盐是与富马酸、柠檬酸或(-)-扁桃酸形成的那些。
文档编号A61K31/381GK101404997SQ200780009237
公开日2009年4月8日 申请日期2007年3月13日 优先权日2006年3月13日
发明者E·莫尔纳, E·西拉吉, G·斯米格, G·鲁卡克斯, M·珀克斯-玛凯, M·萨博, T·巴克, T·梅泽伊 申请人:埃吉斯药物股份公开有限公司