2-苯甲酰基-咪唑并吡啶的治疗应用的制作方法

专利名称：：2-苯甲酰基-咪唑并吡啶的治疗应用的制作方法2-苯甲酰基-咪唑并吡啶的治疗应用本发明涉及2-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物在治疗或预防疾病中的治疗用途，这些疾病涉及也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3的Nurr-l核受体。本发明的目的是符合式(I)的化合物的用途或①X是苯基，R,、R2、113和114是氢；或X是苯基，R3是曱基而RpR2和R4是氢；或X是苯基，R2是氯或曱氧基而R,、R3和R4是氢；或X是苯基，R2和R3是甲氧基而Ri和R4是氢；或X是苯基，R,是曱氣基而R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R3是曱氧基而R,、R2和R4是氢；或X是4-曱基笨基，R2是曱基而R,、R3和R4是氢；或X是4-氯代苯基，R,是氯或甲氧基或甲基，而R2、R3和R4是氢;X是4-氯代笨基，R2是氯或曱基而R，、R3和R4是氢；或X是4-氯代笨基，R3是曱基，而R,、R2和R3是氢；或X是4-氯代苯基，R4是甲基而R,、R2和R4是氢；或X是4-氯代苯基，R，和R3是曱基而112和R4是氢，或X是4-氯代苯基而R,、R2、R3和R4是氢，或X是2-氯代苯基而RpR2、R3和R4是氢，或X是4-曱基苯基而R,、R2、R3和R4是氢，其呈碱或与酸的加成盐的形式，用于制备治疗和预防其中涉及NOT受体的疾病的药物。4在本发明的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物组成，其中X是苯基，R,、R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R2是氯或甲氧基而R。R3和R4是氢；其呈碱或与酸的加成盐的形式。式(I)化合物可以呈碱或与酸的加成盐的形式。这样的加成盐是本发明的一部分。可以利用药物上可接受的酸制备这些盐，^f旦例如用于纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐，也是本发明的一部分。式(I)化合物还可以呈水合物或溶剂化物的形式，即呈与一个或多个水分子或与溶剂的締合(association)或组合(combinaison)形式。这样的水合物和溶剂化物是本发明的一部分。在本发明式(I)化合物中，可以特别地列举下述化合物;-曱氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮(m&hanone):7-曱氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮〔6，7-二甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮及其氢溴化物(1:1)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮及其盐酸盐(l:l)6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮及其氢溴化物(l:l)6-曱氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮7-曱基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮6-甲基咪唑并[1,2-01]吡啶-2-基)(4-曱基苯基)甲酮4-氯代苯基)(6-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(4-氟代苯基)甲酮5-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(4-氯代苯基)曱酮4-氯代苯基)(5-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)曱酮4-氯代苯基)(5-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)曱酮4-氯代苯基)(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮4-氯代苯基)(7-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮4-氯代苯基)(5，7-二曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(4-曱基苯基)甲酮4-氯代苯基)(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮(2-氯代苯基)(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮根据本发明，可以根据流程图1描述的方法制备式(I)化合物。(vii)流程图1途径A是根据本
技术领域：
的技术人员已知的方法制备式(III)2-氨基-p比。定，并例^口才艮4居J-J.Bourguignon及同事在《Aust.J.Chem.》，1997，50,719-725中描述的方法，通过与l-芳基-丙烷-l，2-二酮衍生物(IV)的缩合作用，式中Hal代表卤素，生成咪唑并[l，2-a]p比啶环。B、C、D合成的第二条途径是根椐本
技术领域：
的技术人员已知的方法，如Nahm，S,;Weinreb,S.M.,《四面体通讯》(TetrahedronLetters)(1981)，22(39)，3815-18和Sibi，M.P.《国际有机物制备与程序》(OrganicPreparationsandProceduresInt,),1993,25,15-40中描述的方法，让式(V)有机金属衍生物，其中X是如前面所定义的，M代表锂原子或Mg-Hal基团，与式(VI)的Weinreb酰胺进行反应，该Weinreb酰胺的反应官能任选地被保护。根据以上参考文献中描述的方法，式(V)酸衍生物或它的其中一种反应衍生物与N，O-二烷基胺偶合得到式(VI)Weinreb酰胺。可以在偶合剂存在下(其中偶合剂如CDI、EDCI、HATU或HBTU)，并在碱存在下(其中碱如二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶)，在惰性溶剂(其中惰性溶剂如THF、DMF或二氯曱烷)中进行这种偶合作用。作为另一种可选择方法，可以在催化剂存在下(其中催化剂如三曱基铝)，使N,O-二烷基胺与式(V)酸的酯进行反应(Weinreb.S.M.《Synth.Commun.》，1982，12,989.)。还可以根据第三种(B、E)合成途径，根据本
技术领域：
的技术人员已知的方法，如J.Mardi,《高等有机化学》(AdvancedOrganicChemistry)(Wiley，第5版，2001)第567页和1213页或引用文献中描述的方法，使如前面定义的式(V)有机金属衍生物与式(VII)咪唑并[1，2-ap比啶-2-羧酸或其盐中的一种或反应衍生物进行反应，该衍生物如酯、酰基卣、酸酐或酰胺，式中R,、R2、R3和R4是如前所定义的。如果期望并且如果必要，让这些式(I)产物可以按照任意顺序进行一个或多个下述转化反应，得到式(I)产物或转化成式(I)的其它产物a)羟基官能转化成烷氣基官能的反应，b)卣素衍生物和有机金属衍生物(如锡或硼衍生物)的催化偶合反应，以便加入曱基取代基，c)反应性官能的保护反应，d)可能带有保护反应官能的保护基团除去反应(inactiond，61imination)，e)使用无机酸或有机酸或使用碱得到相应盐的成盐反应，在流程图1中，这些起始化合物和反应物在没有描述其制备方式时是可以购买得到的，或者在文献中描述过的，或者可以根椐本
技术领域：
的技术人员已描述的或已知的方法进行制备。下面的实施例描述了本发明某些化合物的制备。这些实施例是非限制性的，只是说明本发明。实施例号是指下表中给出的号，这些表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。实施例1:(5-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮往U0mg(5-溴代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮在14mL曱醇中的溶液里，添加268mg甲醇钠和108mg铜粉。该混合物在微波炉中在120。C下加热45分钟，然后冷却，用20mL水处理，再浓缩至千。残留物用二氯曱烷溶解。除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物采用硅胶柱色语法，同时用二氯曱烷与曱醇的混合物(97/3)洗脱进行纯化。合并含有期望产物的馏分，再减压浓缩至干，得到26mg(5-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮，呈黄色固体状。实施例2:(7-曱氧基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮往110mg(7-羟基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(l:l)在10mL丙酮中的溶液里，添加96mg碳酸钾和78mg碘甲烷。该反应混合物加热回流15小时，随后浓缩至千。采用硅胶柱色i普分离，使用二氯甲烷和甲醇混合物(96/4)洗脱后，合并含有期望产物的馏分，然后浓缩，得到44mg(7-曱氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮，呈浅黄色固体状。实施例3:(6-氯代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮氢溴化物(1:1)往冷却到4'C的0.82g3-溴代-l-苯基丙烷-l，2-二酮在3mLDMF中的溶液里，滴加386mg2-氨基-5-氯-吡啶在7mLDMF中的溶液。该反应混合物在4'C下搅拌6小时，然后在4。C相同温度下保持不搅拌64小时。沉淀进行过滤，用乙瞇洗涤，然后制成在乙醇中的悬浮液。该反应介质加热回流2小时，然后减压浓缩。其残留物溶于乙醚中，研磨然后过滤，用乙醚洗涤。得到0.235g(6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(l:l)，呈浅褐色固体状。下文描述的中间产物用于制备本发明的化合物。(7-羟基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(l:l)往0.250g4-羟基吡咬-2-胺在4mLTHF中的悬浮液里，添加0.619g3-溴代-l-苯基丙烷-l，2-二酮在4mLTHF中的溶液。该反应混合物在2(TC下搅拌15h，然后加热回流3小时，浓缩至干。其残留物溶于甲醇中，再用阳离子交换柱(BondElutSCXVarian,5g)进行过滤。含有期望产物的馏分进行合并，然后浓缩。产物采用硅胶柱色谱法进行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(95/5)洗脱。含有期望产物的馏分进行合并，然后浓缩，得到55mg(7-羟基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(l:l)，呈浅褐色固体状。，HNMR谱(DMSO-d6,5(ppm)):6.67(dd，J=2.5和7.5Hz，lH);6.75(d，JM2.5Hz，lH);7'55(宽t，J=7.5Hz，2H);7.65(宽t，J-7.5Hz，lH);8.26(宽d，J=8.0Hz，2H);8.40(s，lH);8.43(d，J=7,5Hz，lH);10.5(s，lH)。质语(IE):in/z238(基本峰):[M+]，m/z210:[M+]-[CO]，m/z105:PhCO+。IR傳(KBr):3165;2597;1637;1551;1234;1160;907;714&698cm人5-溴代咪唑并[1，2-(1]吡啶-2-基)(苯基)曱酮用4-羟基吡啶-2-胺代替2-氨基-6-溴代吡啶，以类似的方式得到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮。'HNMR傳(DMSO-d6，5(ppm)):7.39(dd，J=7.5和9.0Hz，lH);7.47(宽d，J=7.5Hz，lH);7.59(宽t，J-7.5Hz，2H);7.70(宽t,JM7.5Hz，lH);7.82(宽d，J=9.0Hz，lH);8.33(宽d，J=8.0Hz，2H);8.48(s，lH)。质语(LCMS):m/z300(基本峰)[M+H]+。IR语(KBr):3156;1639;1511;1260;1237;1179;1125;895;775;705&697cm"。4，5-二曱氡基-n匕啶-2-胺往0.316g碳酸钠在8mL水中的溶液里，添加0.48g4，5-二甲氧基-2-吡咬曱醇，然后在保持低于22。C的温度下，分份添加0.529g高锰酸钾。在2(TC下搅拌2小时后，该反应介质进行过滤，不溶物用水漂洗。添加5N盐酸使滤液pH小于1,然后减压浓缩至干。其残留物用16mL叔丁醇溶解。添加0.734mL叠氮磷酸二苯酯和0.95mL三乙胺后，该反应混合物在80。C下加热16小时，然后恢复到20'C。不溶物进行过滤，滤液减压浓缩至干。该残留物用曱醇研磨，除去不溶物，滤液浓缩至干。其残留物溶于lOmL二氯甲烷中，再在20。C下用2mL三氟乙酸处理16小时。蒸发后，其残留物用阳离子交换柱(BondElutSCXVarian,2g)过滤进行纯化，用3.5N含氨甲醇洗脱。含有期望产物的馏分进行浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法，使用二氯甲烷和曱醇混合物(95/5)洗脱进行純化。含有期望产物的馏分进行减压浓缩，得到0.147g4，5-二曱氧基-吡咬-2-胺，呈浅褐色固体状。'HNMR语(DMS0-d6，5(ppm)):3.65(s，3H);3.72(s，3H);5.42(宽s，2H);6,07(s，lH);7，48(s，lH)。质谱(ES):m/z-155[MH]+(基本峰)下表说明了本发明某些化合物的化学结构(表l)和光谱特征(表2)。这些表列出上迷实施例化合物的n。。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>表i<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>液，然后用100%DMSO稀释。在用含有如此最终0.625%DMSO的细胞培养之前，预先用该培养介质稀释每个浓度的产物。例如，化合物n。7和6显示出ECso分别是31nM和1.2nM。与NOT人受体结合评定采用SPR技术(表面等离子共振)评定本发明化合物与NOT人受体的直接结合。在该试验中，蛋白质以共价方式固定在基体上，待研究分子注入到装有传感器芯片的小室中。其信号与固定在蛋白质上的产品量成正比。使用BIACORES51(BiacoreInc.，PiscatawayNJ.)仪器进行了该结合试验。由Invitrogen(PV3265)提供完全蛋白质GST-NOT(NOT孔)。如《自然》(Nature)423，555-560所描述的，对与NOT配位体(His-Thr-NOT329-598)的结合域进行了表达和純化。冲艮据Biacore所推荐的方案，用HBS-N緩沖液(10mMHEPES、0,15MNaCl、3mMEDTA、pH7.4)洗脱，通过胺偶合将用含有5mMDTT的pH5.0乙酸盐緩沖液稀释到浓度2(Hig/ml的两种蛋白质，固定在5'羧曱基葡聚糖表面上(CM5传感器芯片，BiacoreInc.)。在传感器芯片CM5表面上捕获了约10000-15000蛋白质共振单元(RU)。用洗脱緩沖液(50mMHEPESpH8;150mMNaCl;10mMMgCl2;2%DMSO、lmMDTT)将在DMSO中1.5mM待研究化合物原液系列稀释到浓度3,75-0.1nM。在4。C下以30^U/min在1分钟内注入每个浓度产物。在5分钟内记录了这种离解而没有其它的表面再生步骤。在试验未改性葡聚糖(白色)表面上的每个浓度产物时，得到的信号进行修正。从总信号("双参比")以及DMSO的作用减去因迁移緩沖产生的信号。借助于BiacoreS51(版本1.2.1)分析软件进行了信号分析。然后，根据化合物的最大固定水平和与固定蛋白质结合的动力学参数，对这些化合物进行分级。作为实例，化合物n。6具有平均的亲和性，化合物n。3具有强亲和性。因此很显然本发明化合物具有NOT调节作用本发明的化合物可以用于制备有治疗用途的药品，这些药物用于治疗或预防涉及NOT受体的疾病。这些药品可以用于治疗，特别地用于治疗和预防神经退行性疾病，例如，如帕金森病、阿耳茨海默病、Tau蛋白病(tauopathies)(例12^口进4亍'l"生才亥上l生麻痹(paralysieprogressivesupranucl6aire)、额另页痴呆症(d6mencefrontotemporale)、皮层基底节变性(d6g6n6rescencecorticobasale)、Pick病(maladiedePick)、多发性硬化(scleroseenplaque);月自创伤(traumatismesc6r6braux),如局部缺血(isch6mie)和颅缺血(traumatismeser各niens)和癩痫(6pilepsie);精神病(maladiepsychiatriques)，^口4青4申分裂症(schizophr6nie)、才卬肩卩(expression)、物质依赖(d6pendance叙substance)注意力缺P各障碍和多动症(troublesdeficitde1，attentionet1，hyperactivity);炎症性疾病(maladieinflammatoires),如血管疾病(pathologiesvasculaires)、动脉粥样硬化(ath6roscl6rose)、关节炎(inflammationsdesarticulations)、关节病(arthrose)、风湿寸生关节炎(arthriterheumatoideost6oarthrite),过壽丈'性炎症小生疾病(maladieinflammatoiresallergiques),^口口孝喘(asthme)，并最终用于骨质疏松(ost6oporose)、癌症的治疗。这些化合物还能够用作与移植(greffes)和/或千细胞移植相关(transplantationsdecellulessouches)的治疗。根据其它的方面，本发明涉及一些药物组合物，它们含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述的化合物在药物上可接受的盐，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。这些所述的赋型剂根据期望的药物剂型和给药方式进行选择，选自本
技术领域：
的技术人员已知的常用赋型剂。在口、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性组分或其盐，可以与通常药物赋形剂混合以单位给药形式(sousformeunitaired，administration)为动物与人给药，用于预防或治疗上述障碍或疾病。合适的单位给药形式包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂，口服液或悬剂、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内或通过吸入给药剂型、外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在霜剂、凝胶、香青剂或洗剂中使用本发明的化合物。组分本发明的化合物甘露醇交联羧曱基纤维素钠玉米淀粉羟基丙基-甲基纤维素硬脂酸镁50.0mg223.75mg6.0mg15.0mg2.25mg3.0mg可能有剂量或高或低都适合的特殊情况；这样一些剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。根据另一方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括给病人服用有效剂量的本发明化合物，或其药物上可接受的盐中的一种。权利要求1.式(I)化合物或该化合物与药物上可接受的酸的加成盐在制备治疗和预防其中涉及NOT受体的疾病的药物中的用途X是苯基，R1、R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R3是甲基而R1、R2和R4是氢；或X是苯基，R2是氯或甲氧基而R1、R3和R4是氢；或X是苯基，R2和R3是甲氧基而R1和R4是氢；或X是苯基，R1是甲氧基而R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R3是甲氧基而R1、R2和R4是氢；或X是4-甲基苯基，R2是甲基而R1、R3和R4是氢；或X是4-氯代苯基，R1是氯或甲氧基或甲基，而R2、R3和R4是氢；或X是4-氯代苯基，R2是氯或甲基而R1、R3和R4是氢；或X是4-氯代苯基，R3是甲基，而R1、R2和R3是氢；或X是4-氯代苯基，R4是甲基而R1、R2和R4是氢；或X是4-氯代苯基，R1和R3是甲基而R2和R4是氢，或X是4-氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或X是2-氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或X是4-甲基苯基而R1、R2、R3和R4是氢，其呈碱或与酸的加成盐的形式。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或该化合物与药物上可接受的酸的加成盐的用途，其特征在于式(I)化合物，其中X是苯基，R,、R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R2是氯或曱氧基而R,、R3和R4是氢，其呈碱或与酸的加成盐的形式。3.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防神经退行性疾病的药品中的用途。4.根据权利要求l-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防多发性硬化、脑创伤和癫痫的药品中的用途。5.根据权利要求l-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防精神病的药品中的用途。6.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防炎症性疾病的药品中的用途。7.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防骨质疏松和癌症的药品中的用途。8.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防帕金森病、阿耳茨海默病、Tau蛋白病的药品中的用途。9.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防精神分裂症、抑郁、物质依赖注意力缺陷障碍和多动症的药品中的用途。全文摘要本发明涉及式(I)衍生物的治疗用途，式中X是苯基，R₁、R₂、R₃和R₄是氢；或X是苯基，R₃是甲基而R₁、R₂和R₄是氢；或X是苯基，R₂是氯或甲氧基而R₁、R₃和R₄是氢；或X是苯基，R₂和R₃是甲氧基而R₁和R₄是氢；或X是苯基，R₁是甲氧基而R₂、R₃和R₄是氢；或X是苯基，R₃是甲氧基而R₁、R₂和R₄是氢；或X是4-甲基苯基，R₂是甲基而R₁、R₃和R₄是氢；或X是4-氯代苯基，R₁是氯或甲氧基或甲基，而R₂、R₃和R₄是氢；或X是4-氯代苯基，R₂是氯或甲基而R₁、R₃和R₄是氢；或X是4-氯代苯基，R₃是甲基，而R₁、R₂和R₃是氢；或X是4-氯代苯基，R₄是甲基而R₁、R₂和R₄是氢；或X是4-氯代苯基，R₁和R₃是甲基而R₂和R₄是氢，或X是4-氯代苯基而R₁、R₂、R₃和R₄是氢，或X是2-氯代苯基而R₁、R₂、R₃和R₄是氢，或X是4-甲基苯基而R₁、R₂、R₃和R₄是氢，所述的衍生物呈碱或与酸的加成盐的形式。文档编号A61K31/437GK101484164SQ200780025168公开日2009年7月15日申请日期2007年7月3日优先权日2006年7月3日发明者J·-F·佩罗内尔申请人:赛诺菲-安万特