一种红曲提取物与辅酶q10复方制剂及其制备方法

专利名称：：一种红曲提取物与辅酶q10复方制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服给药的红曲提取物与辅酶Q,。复方制剂及其制备方法。本发明红曲提取物与辅酶Q,。复方制剂以红曲药材提取物和辅酶Qu)为主要原料，经过一定的制剂工艺制备而成，主要用于预防、治疗心血管疾病，属医药、保健品
技术领域：
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背景技术：
：红曲(红曲米)是中国传统中药材和食品，主要由红曲菌发酵而来。红曲菌属真菌界(Eumycophyta)、子囊菌门(Ascomycota)、真子囊菌纲(Euascomycetes)、散子囊菌目(Eurotiales)、红曲菌科(Monascaceae)、红曲菌属(Monascus)。由红曲菌接种于大米发酵得到的红曲一直应用于传统食品着色及作为药用。明代《本草纲目》中记载"红曲，性温、味甘，消食活血，健脾燥胃。酿酒，破血行药势。"直至日本远藤章从红曲发酵液中发现并分离得到能显著抑制体内胆固醇合成的活性物质MonacolinK(他仃)，人们开始对天然红曲及Monacolin类化合物给予了新的广泛关注，Monacolin类化合物对血脂调节和降低胆固醇具有确切的作用。红曲中还存在大量的具有抗氧化作用的红曲色素以及麦角固醇、不饱和脂肪酸、多糖、皂苷、黄酮和纤维素等多种活性物质。目前大量的临床药理学研究证实，红曲具有显著的降低胆固醇和血脂作用。美国FDA于1987年正式批准美降脂(洛伐他汀，即MonacolinK)用于临床。迄今为止，美国和日本等已开发出一系歹lj他汀类药物如Lovastatin、Provastatin、Simvastatin和Atorvastatin等，其主要成分即为Monacolin(他灯)类化合物。我国用红曲开发的降血脂药物及保健食品有血脂康、脂必妥和健心宝等。辅酶Q'。又名泛醌，也称为葵烯醌、泛醌醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文名称为CoenzymeQK)，Ubiquinone,分子式为Cfi9H9。04。该物质是人体自体物质，也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成，生物合成得到。辅酶Q,。是人体中不可缺少的重要生理物质，其化学结构特点决定了它在人体中具有许多重要生理功能，它是生命活动中重要的传递物质，是线粒体呼吸键限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要作用。人体中含Q,。总量为500"1500mg,20岁左右达到高峰，然后迅速减少，70岁以后比20岁年轻人减少57%。研究发现，在很多患病病人中，辅酶Q,。生理水平下降明显，如心衰病人中，病人心肌及血液中辅酶Qu,含量明显降低，从外源补充辅酶Qw后，明显改善病人症状。研究发现，很多免疫力低下病人，其辅酶Q,。生理水平较低，补充辅酶Q,。后，症状得到改善。现代医学研究发现，他仃类药物是HMG《oA还原酶抑制剂，发挥药效的同时，阻断体内辅酶Q",生物合成，患者长期服用他仃类药会导致体内辅酶Q,。水平降低，进而导致许多相关副作用发生，如肝肾损害及肌肉损害。如文献ItalJBiochem.1995，Jan-Feb;44(1):1-9.MarinariUM,PronzatoMA，DapinoD,GazzoP，TraversoN，CottalassoD，OdettiP.以及文献ProcNatlAcadSciUSA.1990Nov;87咖-893H.FolkersK，UngsjoenP，WillisR，RichardsonP，XiaLJ，YeCQ，TamagawaH.中描述的。因此，人体从外源补充辅酶Q,。治疗各种辅酶Qu,生理水平低下成为一种可行的临床治疗方法。红曲与辅酶Qi。都属于来源于天然的保健物质，对心血管系统都具有较好的保健和治疗作用，但生理作用侧重面和机理有一定区别，具有互补性，但目前市场上基本是单独使用。红曲依靠含有天然HMG-CoA还原酶抑制剂即他仃类降血脂成分以及其他抗氧化成分，对髙血脂和髙胆固醇具有较强药理作用，但是由于其主要有效成分为他仃类化合物，将阻断辅酶Q,。的生物合成，影响体内辅酶QK,水平，已有一些文献证实了这一点，如H.T.YangYangHT，LinSH,HuangSY，ChouHJ.在杂志BrJNutr2005;93:131-135.中描述了红曲可降低大鼠体内多种组织辅酶Q,。水平，所以长期单独使用红曲提取物可能会产生一定副作用。另外由于有心血管疾病的患者人群中辅酶Q,(,水平普遍低下，也需要额外补充辅酶Q^至正常水平。
发明内容本发明就是针对上述问题，提供一种可克服单服红曲存在的副作用隐患，并有协同互补作用的红曲与辅酶Q,。复方制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明配料包括红曲提取物、辅酶Qu)，红曲提取物的重量份数为530份、辅酶Q,(,的重量份数为15份。还可以添加辅料制备可水分散的稳定的复方制剂，配料为红曲提取物重量份数为530份、辅酶Q,。的重量份数为15份、油相物质的重量份数为530份、水相物质的重量份数1060份、乳化剂的重量份数520份。本发明中辅酶Qu,是脂溶性物质，难溶于水，对光、热稳定性较差，生物利用度低下。本发明红曲提取物具有一定的水溶性，并含有洛伐他仃和红曲色素，所含有的红曲色素非常稳定，具有较强的遮光作用，因此可利用两者的上述理化性质，制备成具有水包油型的微囊或纳米粒，将脂溶性的辅酶Q,。单独或同脂溶性物质互融，作为油相，以红曲提取物和水溶性物质溶于水中，作为水相，在表面活性剂或乳化剂作用下，进行均质分散，形成纳米分散液，喷雾干燥或冷冻干燥后，形成可水分散的红曲提取物和辅酶Qu,复方制剂。在这个复方制剂中，红曲提取物中含有的红曲色素，同其他辅料成分共同包裹6含有辅酶Q,。脂质粒，提高了辅酶Q,。的稳定性和溶解性，形成同时含有红曲提取物和辅酶Q'(,的复方制剂，并具有较高溶解度，达到了惊喜的效果。本发明中的中药红曲提取物的制备方法为，采用红曲材料，以目前已知的技术，加水或乙醇或甲醇进行提取，干燥后得到。红曲提取物中主要含有洛伐他仃和红曲色素等成分。也可以直接从市场上购买红曲提取物。辅酶Q,(,原料采用符合药典标准的市售品。本发明的辅料中油相物质可以采用植物油、脂肪酸甘油脂，固体脂肪酸任意一种或他们的混合物，植物油可以是大豆油、橄榄油、菜子油、棕榈油、麻油、红花油、玉米油、紫苏油的任意一种或它们的任意混合物，脂肪酸甘油脂可以是单甘脂、山嵛酸甘油脂，棕榈酸甘油脂、混合酸甘油脂、聚甘油脂肪酸脂一种或它们的任意混合物，固体脂肪酸可以是硬脂酸、棕榈酸一种或他们的混合物。水相物质可以采用明胶、鱼胶、阿拉伯胶，糖和糖醇类的任意一种或他们的混合物，糖可以是乳糖、蔗糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖的一种或它们的任意混合物，糖醇可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇的一种或它们的混合物。乳化剂采用非离子表面活性剂吐温20、40、60、80，去氧胆酸，伯洛沙姆、磷脂、蔗糖脂、脂肪酸聚甘油脂的任意一种或它们的任意混合物。本发明复方制剂的制备方法，按上述重量分数取各种材料，取辅酶Q,(,，同油相物质混合，加热将油相物质升温至708(TC，使溶解；取水相物质原料和乳化剂溶于水相物质中，并将上述红曲提取物溶在水相物质中，升温至7080'C;将油相物质放入水相物质中，进行高速剪切15分钟，然后放入高压均质机中，在30100兆帕压力下，循环36次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。均质的方法可以采用超声粉碎方法替代，喷雾干燥可以采用冷冻干燥法替代。本发明的有益效果本发明提高了红曲或辅酶Q,。使用的药效，改善了本发明目标使用人群的辅酶Q"氏下的生理水平，更有利于防治心血管疾病，避免了长期使用红曲提取物可能导致的副作用，由于两种物质组成复方制剂，患者服用更为方便。本发明制剂在水中更容易分散或溶解，辅酶Q,。更为稳定，并提高了生物利用度。具体实施例方式以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步详细说明，但这不能用于限定本发明的保护范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。实施例1取辅酶Qua0g，红曲提取物300g，混合均匀即成。实施例2取辅酶Q,。50g，红曲提取物300g，混合均匀即成。实施例3:取辅酶Qu,10g，大豆油25g，单硬脂酸甘油酯25g，混合，加热升温至75r，备用。取海藻糖100g，红曲提取物50g，吐温(80)30g，共同溶在2000g水中，升温至75TC,将油相加入到水相物质中，在乳化机中高速剪切5分钟，然后放入高压均质机中，在100兆帕压力下，循环3次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。乳化剂可以采用吐温20、40、60、磷脂、伯洛沙姆、去氧胆酸替换。大豆油可以采用玉米油、橄榄油、菜子油、红花油、棕榈油、紫苏油替换。单硬脂酸甘油酯可以采用山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、混合酸甘油脂替换。海藻糖可以采用乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、甘露醇、木糖醇、明胶、鱼胶、阿拉伯胶替换。实施例4取辅酶Qi。10g，棕榈酸甘油脂150g,混合，加热升温至75t:，备用。取乳糖200g，明胶100g，红曲提取物300g，磷脂50g，伯洛沙姆(188)100g，去氧胆酸50g,共同溶在5000g水中，升温至75TC，将油相物质加入到水相物质中，在乳化机中高速剪切5分钟，然后放入高压均质机中，在60兆帕压力下，循环3次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。实施例5取辅酶Q,。50g，加热升温至75X:，备用。取海藻糖300g，鱼胶300g，红曲提取物300g，吐温(20)50g，伯洛沙姆(188)50g，共同溶在5000g水中，升温至75-C，将油相物质加入到水相物质中，在乳化机中高速剪切5分钟，然后超声粉碎10分钟，然后冷冻干燥，得到本发明复方制剂。实施例6按实施例3制备的复方制剂原料中间体，按照已知的技术制备成胶囊、片剂、颗粒剂。实施例7水分散性试验，取实施例4制备的样品和实施例l制备的样品，按照浓度lmg/ml配置溶液，结果实施例4样品可形成均匀溶液，实施例l样品中辅酶Qt。漂浮在溶液中。实施例7稳定性试验，取实施例3方法制备的样品及辅酶Q,。原料，进行光照、高热稳定性试验。1、光影响试验取原料辅酶Q,。与红曲提取物混合物，辅酶Q,。原料，以及本发明制剂在4000LX光下放置10天，分别于0天、5天、IO天取样测定，结果见表1。表1光对辅酶Q,。影响:项目样品放置天数外观性状标示Qw含量u)下降率0棕色颗粒0本发明制剂5棕色颗粒010棕色颗粒0混合物05棕色粉末棕色粉末059<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表1表明光对辅酶Q,。有较大影响，其中本发明制剂光稳定性优于辅酶Q,。原料和混合物。2、高温影响试验取本发明制剂与混合物和原料在601C，放置10天，分别于0天、5天、IO天取样测定，结果见表2。表2高温对辅酶Q,。影响(60t:):<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2表明高温影响较小。实施例8调血脂试验研究，实验方法喂饲高脂词料造成高脂血症大鼠模型，模型成立后给予受试药物，试验第14天酶法测定大鼠血清总胆固醇(TC)，血清甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HPL),低密度脂蛋白胆固醇(LDL)的含量。实验设5个给药组和一个高脂对照组及一个空白对照组，给药组分别为红曲提取物组(0.54g/kg其中洛伐他仃含量为3.1%),红曲辅酶Q10简单混合物组(5.0g/kg，按实施例l方法制备)，红曲辅酶Q10可水分散复方制剂(按实施例4方法制备)低、中、高剂量组(剂量分别为5.0、2.5、0.5g/kg其中高剂量组含有洛伐他仔量与红曲提取物组一致)。在实验环境下大鼠喂饲基础饲料观察2周，取血，测TC观察指标的正常值。自正式实验开始各组动物用高脂饲料喂养2周，取血，测定血脂以确定是否已形成高脂血症，高脂模型建立后，再根据TC水平，随机分组。每组10只，继续高脂喂养的同时，各组均灌胃给药，每日l次，连续2周，第14天采血测定各项指标。将各组动物处死，分离动物心脏，经前处理后测定辅酶Q,(,含量。结果见下表3，由表结果可见，试验开始时各组的TC、TG、HDL、LDL之间无显著性差异(P>0.05)，试验14天时，各给药组可显著降低高血脂大鼠的甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量，各组降低血清脂质含量效果顺序为红曲辅酶Q10可水分散复方〉红曲辅酶Q10简单复方胶囊〉红曲。动物心脏组织辅酶Q10含量与空白对照组相比，红曲提取物组下降18%,红曲辅酶Q10可水分散复方中剂量组下降2%，红曲辅酶Q10可水分散复方高剂量组没有下降。表3各给药组对脂质代谢紊乱大鼠血清脂质含量的影响(N=10，f土s，mmol/O<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注各组与模型对照组比较，*:F<0.0权利要求1、一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂，其特征在于，配料包括红曲提取物、辅酶Q10，红曲提取物的重量份数为5～30份、辅酶Q10的重量份数为1～5份。2、根据权利要求1所述的一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂，其特征在于红曲提取物的重量为300g、辅酶Q,(,的重量为10g。3、根据权利要求1所述的一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂，其特征在于红曲提取物的重量为300g、辅酶Q,。的重量为50g。4、根据权利要求1所述的一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂，其特征在于在配料中添加辅料制备可水分散的稳定的复方制剂，配料为红曲提取物重量份数为530份、辅酶Q,。的重量份数为15份、油相物质的重量份数为530份、水相物质的重量份数1060份、乳化剂的重量份数520份。5、一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂的制备方法，其特征在于按重量份数取辅酶Q,。，同油相物质混合，加热将油相物质升温至7080'C，使溶解；取水相物质原料和乳化剂溶于水相物质中，并将红曲提取物溶在水相物质中，升温至708(TC;将油相物质放入水相物质中，进行高速剪切15分钟，然后放入高压均质机中，在30100兆帕压力下，循环36次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。6、根据权利要求5所述的一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂的制备方法，其特征在于取辅酶Q1Q10g，大豆油25g，单硬脂酸甘油酯25g，混合，加热升温至75。C，备用；取海藻糖100g，红曲提取物50g，吐温30g，共同溶在2000g水中，升温至75'C，将油相物质加入到水相中，在乳化机中高速剪切5分钟，然后放入高压均质机中，在100兆帕压力下，循环3次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。7、根据权利要求5所述的一种红曲提取物与辅酶Q10复方制剂的制备方法,其特征在于取辅酶Q,。10g，棕榈酸甘油脂150g，混合，加热升温至75t:，备用；取乳糖200g，明胶100g，红曲提取物300g，磷脂50g，伯洛沙姆100g，去氧胆酸50g，共同溶在5000g水中，升温至75"，将油相加入到水相物质中，在乳化机中高速剪切5分钟，然后放入高压均质机中，在60兆帕压力下，循环3次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。全文摘要一种红曲提取物与辅酶Q₁₀复方制剂及其制备方法涉及一种口服给药的红曲提取物与辅酶Q₁₀复方制剂及其制备方法，主要用于预防、治疗心血管疾病，属医药、保健品
技术领域：
。本发明采用如下技术方案，本发明配料包括红曲提取物、辅酶Q₁₀，红曲提取物的重量份数为5～30份、辅酶Q₁₀的重量份数为1～5份。本发明的制备方法，按上述重量分数取各种材料，取辅酶Q₁₀，同油相物质混合，加热将油相升温至70～80℃，使溶解；取水相物质原料和乳化剂溶于水相中，并将上述红曲提取物溶在水相中，升温至70～80℃；将油相放入水相中，进行高速剪切1～5分钟，然后放入高压均质机中，在30～100兆帕压力下，循环3～6次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。文档编号A61K36/06GK101491550SQ20081001019公开日2009年7月29日申请日期2008年1月22日优先权日2008年1月22日发明者莉艾,董英杰,邹小峰申请人:沈阳皓天万嘉医药科技有限公司