专利名称：复方红曲提取物和保肝药物制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及两种药物组成的复方药物组合物，该组合物含有红曲提取物和保肝药物，特别是涉及含有10～500mg红曲提取物、5～500mg保肝药物、适量骨架材料及适量可药用的辅料的药物制剂。
本发明还涉及一种包装盒，内有10～500mg红曲提取物60片、5～500mg保肝药物60片。
背景技术：
红曲作为中药材收载于《中华人民共和国药典》，《中药大辞典》。描述红曲异名赤曲，是由红曲霉接种于大米上经发酵制备而成的。近年来，国内外有关学者对红曲的研究不断深入，发现了红曲中的有效成分主要有胆固醇合成抑制剂(洛伐他汀)、不饱和脂肪酸类、醇类及酯类化合物、多种色素、降血压物质(GABA)、抗腐败菌物质(莫那可林K)、天然抗氧化剂如dimemmicac5d和黄酮酚、降血糖及其他尚待鉴定的生理活性物质。其中洛伐他汀含量为15～20mg/g；不饱和脂肪酸总量达80％以上。
我国在对天然降脂红曲的研究始于上世纪80年代，地奥制药公司第一个推出了有洛伐他汀的红曲为单味成份的调脂新药——脂必妥片。随后北大维信又开发出了以含有洛伐他汀化合物的红曲提取物为主要成分的药物——血脂康胶囊。
这两种药物主要成分均为有洛伐他汀的红曲提取物。具有一些突出的特点，特别是与单纯的洛伐他汀相比，含相同洛伐他汀剂量情况下红曲具有更强的降脂综合疗效，并降低了长期服用他汀类降脂药物而可能产生的毒副作用，其效价比较符合我国的国情。
大量的临床研究也表明红曲提取物具有降低总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低血清甘油三酯。降低动脉粥样硬化指数、升高高密度脂蛋白胆固醇的显著综合疗效且服用安全性高。副作用小，并能有效的治疗冠心病、脑中风等心脑血管疾病及与高血脂相关的疾病，如糖尿病。肾病综合症及脂肪肝。被认为是有前途的降脂物质。
目前红曲提取物作为原料药国内已经有多家药厂生产。
红曲提取物作为药物的原料制备方法较多，市场上也有销售，本发明使用的红曲提取物是北大维信生物科技公司从特制的中药红曲与大米发酵产物中提取而成的药物原料产品，其洛伐他汀含量为15～20mg/g；不饱和脂肪酸总量80％以上。
但是，采用红曲提取物治疗的患者偶有血清谷丙转氨酶轻度升高，既ALT/AST超过正常上限3倍(0.06％)和磷酸肌酸激酶轻度升高(0.12％)，停药后能够缓慢回落至用药前的水平。因此，活动性肝炎或不明原因的转氨酶升高是该类药物的禁忌症。酗酒和有肝病史的患者慎用该类药物。目前从降低低密度脂蛋白、治疗冠心病、预防心血管事件等方面，尚无其它类别的药物可以代替该类药物。
因此，为了解决上述问题，我们开发了红曲提取物与保肝药物的复方制剂，以缓解该类药物的肝功能损害，使其能够更好为临床服务。
该药为多种有效成分以洛伐他汀为主要降血脂成分的红曲提取物，保护肝功能药物(包括联苯双酯、马洛替酯、三磷酸腺苷二钠、肌苷、肝泰乐、肝乐、多种维生素等)。既能降低胆固醇，又能够缓解肝功能损害，具有多种药物功效，是一个良好的药物配方。
发明内容
本发明涉及一种复方药物组合物，含有红曲提取物和保肝药物。
本发明的药物组合物，含有红曲提取物和至少一种保肝药物，根据需要还可含有适量骨架材料或适量可药用的辅料。
本发明的药物组合物，是以单位剂量形式存在的，是口服的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
本发明的药物组合物，以单位剂量的制剂形式存在，单位剂量的制剂中，含有红曲提取物10～500mg，保肝药物5～500mg。其中保肝药物选自联苯双酯、马洛替酯、三磷酸腺苷二钠、肌苷、肝泰乐、肝乐或维生素。红曲提取物选自已有国家标准药物“血脂康”或“脂必妥”。
本发明的药物组合物，优选的含有10～500mg红曲提取物和12.5～150mg联苯双酯或100～500mg马洛替酯或10～500mg肝泰乐或10～100mg肝乐或7.5～100mg三磷酸腺苷二钠或7.5～100mg肌苷或1～100mg维生素B1、10～500mg维生素C、10～500mg维生素E或其中几种保肝药物的结合等。
更加优选含有红曲提取物100～400mg和联苯双酯12.5～75mg或马洛替酯200～500mg或肝泰乐100～500mg或肝乐100～100mg或三磷酸腺苷二钠7.5～50mg或肌苷100～500mg或维生素B11～80mg、维生素C100～500mg、维生素E10～400mg或其中几种保肝药物的结合等。
所述单位剂量的制剂指每一单位制剂，如片剂的每片，胶囊的每粒等。
本发明药物可接受的辅料中，填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆等，优选聚维酮和羟丙基纤维素。
组合物中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预明胶化淀粉和玉米淀粉等，优选交联聚维酮。
组合物中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。
组合物中所述骨架材料选自羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠。
肠溶性包衣材料包括醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、肠溶性丙烯酸树脂I，II，III号等。
本发明还提供本发明药物组合物的制备方法即可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。肠溶制剂或缓释制剂可在普通片或胶囊外包薄膜衣制得。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。
本发明还涉及一种包装盒，其特征在于，内含红曲提取物药物和一种保肝药物，红曲提取物药物和保肝药物是分开包装好的，放在所述包装盒内，红曲提取物药物和保肝药物是以单位剂量形式存在的，所述单位剂量形式选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
本发明的包装盒，其中红曲提取物药物和保肝药物是片剂或胶囊剂，一个包装盒内有5-60片或粒红曲提取物药物和保肝药物。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物协同作用为了表明红曲提取物和保肝药物不但可降低血脂还可以降低转氨酶，保护肝功能，二者具有协同作用。我们进行了一项1000人参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，所有的入选患者均为高脂血症，治疗前后均检测AST/ALT。入选患者的血清转氨酶治疗前均正常。随机分为3组，I组为单纯红曲提取物300mg，2片/次。Bid。II组为单纯联苯双酯25mg，2片/次。Bid。III组为红曲提取物和联苯双酯复方制剂组300/25mg，2片/次，Bid。
治疗8周后，复查血清转氨酶。结果发现复方红曲提取物和联苯双酯制剂组相对于单独红曲提取物对照组比较在降低血清总胆固醇、血甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇以及升高高密度脂蛋白方面比较，无显著性差异(P＞0.05)。而血清转氨酶升高的比例单独红曲提取物组为1.6％；复方红曲联苯制剂组血清转氨酶升高的比例分别为0.2％，两者相比具有明显的统计学意义(P＜0.05)。说明红曲提取物和联苯双酯联合用药，在降低血脂的同时能够降低血清转氨酶，保护肝功能，增加彼此临床疗效，具有协同作用。
在另一项900名高脂血症患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，我们以红曲提取物和三磷酸腺苷二钠组成的复方制剂。治疗前后均检测AST/ALT。所有入选患者均为高脂血症且血清转氨酶治疗前均正常。所有患者随机分为3组，I组为单纯红曲提取物250mg，2片/次，Bid。II组单独三磷酸腺苷二钠治疗15mg，2片/次，Bid。III组为红曲提取物和三磷酸腺苷二钠复方制剂250/15mg，2片/次，Bid。
治疗12周后，结果表明，复方红曲三磷酸制剂组相对于单独红曲对照组比较在降低血清甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇方面比较，无明显差异(P＞0.05)；而复查AST/ALT，发现血清转氨酶升高的比例单独红曲提取物组为为2.1％。而复方红曲三磷酸制剂组血清转氨酶升高的比例分别为为0.8％，两者相比具有明显的统计学意义(P＜0.05)。表示二者联合用药具有协同作用，能够增加彼此临床疗效，既降低血脂同时降低血清转氨酶，保护肝功能。
在第三项500名高血脂症患者参加的同样的临床试验中，入选患者均为高脂血症，采用同样的分组方法，I组为单纯红曲提取物250mg，2片/次，Bid。II组单独马洛替酯100mg，2片/次，Bid。III组为红曲提取物和马洛替酯复方制剂250/100mg，2片/次，Bid。
治疗8周后，复方红曲马洛制剂组相对于单独红曲对照组比较在降低血脂方面，无明显的优势；但是血清转氨酶升高的比例单独红曲提取物组为2.7％。而复方红曲马洛制剂组血清转氨酶升高的比例分别为0.4％，两者相比具有明显的统计学意义(P＜0.05)。说明二者联合用药具有协同作用，能够明显降低低密度脂蛋白胆固醇并且保护肝功能，降低血清转氨酶等方面具有明显的优势。
三次临床试验均证明红曲提取物中加入降低转氨酶、促进肝脏解毒、能量代谢、促进蛋白质合成的保护肝功能药物能够明显减少红曲提取物的副作用，使其更好的为临床服务。
本发明的药物组合物可用于治疗心肌梗死、血管再生障碍、短暂性脑缺血、高胆固醇血症、混合型高胆固醇症、动脉粥样硬化、肾病综合征高脂血症、骨质疏松症等。
剂量和用法成人常用量口服开始剂量为I、II方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III。每日两次，早晚餐服用。剂量可以按需调整。
配方组成可以是
具体实施例实施例1制备红曲提取物+联苯双酯普通片。
处方1000片红曲提取物250g联苯双酯 25g微晶纤维素100g羧甲基淀粉钠 14g聚乙烯吡咯烷酮5g微粉硅胶 4g硬脂酸镁 2g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、联苯双酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(2/3)，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％溶液制软材，过16目筛，干燥，整粒，加入剩余羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶，直接压片，即得。
实施例2制备红曲提取物+联苯双酯缓释胶囊。
处方缓释部分每粒用量联苯双酯(80目细粉)20mg红曲提取物(80目细粉) 150mg羟丙甲纤维素 105mg
5％聚维酮95％乙醇溶液3mg速释部分每粒用量联苯双酯(80目细粉) 5mg红曲提取物(80目细粉) 50mg淀粉 25mg10％淀粉浆 适量滑石粉 4mg制备方法1)速释部分取联苯双酯、红曲提取物、淀粉混匀，加入适量淀粉浆制软材，过18目尼龙筛，制湿颗粒，60～70℃干燥，过筛整粒。
2)缓释部分取联苯双酯、红曲提取物、羟丙甲纤维素混匀，用5％的95％乙醇溶液制软材，过18目尼龙筛，制湿颗粒，干燥，过筛整粒。
3)填装胶囊将速释颗粒、缓释颗粒与滑石粉充分混合均匀，填装于胶囊壳中。
实施例3制备红曲提取物+马洛替酯薄膜衣片。
处方1000片红曲提取物200g马洛替酯 100g微晶纤维素115g交联羧甲基纤维素钠13g羧甲基淀粉钠 9g聚乙烯吡咯烷酮6g
微粉硅胶 4.5g硬脂酸镁 2.5g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取红曲提取物、马洛替酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(内加2/3)，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液制软材，过筛，干燥，整粒，加入剩余崩解剂、微粉硅胶、硬脂酸镁，粉末直接压片。将制得的片剂包薄膜衣。
实施例4制备红曲提取物+三磷酸酰肝二钠胶囊。
处方1000粒红曲提取物300g三磷酸酰肝二钠20g微晶纤维素103羧甲基淀粉钠 8g聚乙烯吡咯烷酮6g硬脂酸镁 3g胶囊壳制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、三磷酸腺苷二钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液制软材，过16目筛，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，直接填装与胶囊壳中即得。
实施例5制备红曲提取物+三磷酸腺苷二钠肠溶片。
处方1000片红曲提取物200g三磷酸腺苷二钠15g淀粉 100g淀粉浆适量羧甲基淀粉钠 16g
微粉硅胶 4g硬脂酸镁 2g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、三磷酸腺苷二钠、淀粉、羧甲基淀粉钠(2/3)，混匀，用8％的淀粉浆制软材，过16目筛，干燥，整粒，加入剩余羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，直接压片，即得。用肠溶包衣液包衣即得。
肠溶包衣液的配制如下用量 作用聚丙烯酸树脂II2.97g 包衣聚合物聚丙烯酸树脂III 2.97g 包衣聚合物苯二甲酸二乙酸1.05g 增塑剂吐温-80 1.02g 乳化剂蓖麻油2.04g 增塑剂95％乙醇 62.5g 有机溶剂配制方法按处方量称取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III置于容器中，加入95％乙醇，在搅拌下，使树脂完全湿润，后密封贮存24小时，使之完全溶解，再依次加入吐温-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，搅拌均匀后备用。
实施例6制备红曲提取物+肌苷片处方1000片红曲提取物200g肌苷 150g微晶纤维素108g交联羧甲基纤维素钠20g聚维酮7g阿司帕坦 5g桔子香精 3g微粉硅胶 5g
硬脂酸镁 2g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取红曲提取物、肌苷、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(2/3)，阿司帕坦，桔子香精，混匀，用10％的聚维酮水溶液制软材，过16目筛，在60～70℃干燥，过筛整粒，加入剩余交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，粉末直接压片即得。
权利要求
1一种药物组合物，含有有效量的红曲提取物和至少一种保肝药物。
2权利要求1的药物组合物，其中保肝药物选自联苯双酯、马洛替酯、三磷酸腺苷二钠、肌苷、肝泰乐、肝乐或维生素。
3权利要求1的药物组合物，其中红曲提取物选自已有国家标准药物“血脂康”或“脂必妥”。
4权利要求1的药物组合物，是以单位剂量形式存在的，是口服的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
5权利要求1的药物组合物，其中红曲提取物的量是10～500mg，保肝药物的量，对于联苯双酯是12.5～150mg，马洛替酯是100～500mg，肝泰乐是10～500mg，肝乐是10～100mg，三磷酸腺苷二钠是7.5～100mg，肌苷是7.5～100mg，维生素B1是1～100mg、维生素C是10～500mg、维生素E是10～500mg。
6权利要求5的药物组合物，单位剂量中，其中红曲提取物的量是100～400mg，保肝药物的量，对于联苯双酯是12.5～75mg，马洛替酯是200～500mg，肝泰乐是100～500mg，肝乐是100～100mg，三磷酸腺苷二钠是7.5～50mg，肌苷是100～500mg，维生素B1是1～80mg，维生素C是100～500mg，维生素E是10～400mg。
7权利要求6的药物组合物，活性成分由红曲提取物和联苯双酯组成，两者含量是，红曲提取物是100～400mg，联苯双酯是12.5～75mg。
8权利要求6的药物组合物，活性成分由红曲提取物和马洛替酯组成，两者含量是，红曲提取物是100～400mg，马洛替酯是200～500mg。
9一种包装盒，其特征在于，内含红曲提取物药物和一种保肝药物，红曲提取物药物和保肝药物是分开包装好的，放在所述包装盒内，红曲提取物药物和保肝药物是以单位剂量形式存在的，所述单位剂量形式选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
10权利要求9的包装盒，其中红曲提取物药物和保肝药物是片剂或胶囊剂，一个包装盒内有5-60片或粒红曲提取物药物和保肝药物。
全文摘要
本发明涉及复方红曲提取物和保肝药物制剂及其应用，该组合物含有红曲提取物和保肝药物，特别是涉及含有10～500mg红曲提取物、5～500mg保肝药物、适量骨架材料及适量可药用的辅料的药物制剂；本发明还涉及一种包装盒，内有10～500mg红曲提取物60片、5～500mg保肝药物60片。
文档编号A61K9/00GK1660320SQ200410104040
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月31日 优先权日2004年12月31日
发明者鄂滟, 蔡金巧 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司