专利名称：一种盐酸多奈哌齐的掩味组合物及含有该组合物的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸多奈哌齐的一种掩味组合物，及使用该组合物制备的口腔崩解片。
背景技术：
盐酸多奈哌齐是特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，适应症为轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。从大量的动物试验资料表明，该药除了有胆碱能神经兴奋的药理作用以外，其它作用很少。在细菌Ames回复突变实验或小鼠体外淋巴瘤正向突变实验中，未发现盐酸多奈哌齐有致畸作用；在对大鼠和家兔的长期致癌研究中，表明盐酸多奈哌齐无致癌作用。
为了保证患有阿尔茨海默型痴呆症的病人的服药效果，制备一种在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效的盐酸多奈哌齐口腔崩解片是一项很有意义的研究课题。
FDA上市的口腔崩解片品种中，制剂工艺主要采取以下两种方法冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法(Orasolv法)。其中冷冻干燥法与普通的冻干方法，例如粉针工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。该法为英国R.P.Scherer公司专利，各制药公司采取委托加工的方式由Scherer公司进行口腔崩解片制备；而Orasolv法是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。Cima公司拥有该项专利工艺，各制药公司也是采用委托加工的方式由Cima公司进行加工。目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。在国内研发此类制剂的过程中，如仿照上述两种工艺应考虑到专利侵权问题。
同时由于口腔崩解片服用时是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理已成为研究和生产口腔崩解片所必须解决的首要问题之一。然而对于大多数药物来说，都有令人不愉快的味道。在药剂学领域中，主要是通过β-环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用β-环糊精包合作用以及固体分散技术来遮味时，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程繁杂。
在组合物中加入矫味剂的方法也只适用于原料药没有较大刺激性和苦味较轻的情况下，对于一些原料药本身刺激性特别大或苦味较重时，该方法则起不到很大作用。
专利CN1290525A公开了一种使用明胶作为矫味剂的扎来普隆口腔崩解片的制备方法。其特征在于将明胶与其它辅料制备成混悬液后，分剂量于发泡包装中，冷冻减压干燥至水分小于5％后压膜包装即可。此类方法中明胶类物质用量较高，一般为药物的1倍用量，不利于片剂的成型和分散性，因此生产时工艺条件和设备要求比较高，且由于产品的硬度偏低，对包装及贮存条件要求也很高。
为了找到一种对药物掩味效果好且工艺简便、易于成型的口腔崩解片制备方法，申请人经过大量研究发现，将盐酸多奈哌齐与甘露醇以及少量的三氯蔗糖、明胶和黄原胶混合并经特殊工艺处理使盐酸多奈哌齐分散均匀后，惊喜地发现可有效地掩盖盐酸多奈哌齐的刺激性口感，同时对制备的口腔崩解片的口腔内崩解时间无影响。该法也可以用于其它苦味较重或刺激性较大的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单，产品硬度较高的盐酸多奈哌齐掩味组合物，该组合物可进一步用于制备口腔崩解片，并对口腔崩解片的口腔内崩解时间无影响；但不仅仅局限于口腔崩解片，也可用于其它口服制剂中，如分散片、口含片、干混悬剂等。该口腔崩解片在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效即可。
本发明的技术方案可以为盐酸多奈哌齐与甘露醇、三氯蔗糖和明胶混合均匀后，用黄原胶的水溶液或乙醇溶液作粘合剂制粒，湿颗粒干燥后即得盐酸多奈哌齐掩味组合物。
本发明的技术方案也可以为盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶共同溶于水后，于旋转蒸发仪旋干或通过喷雾干燥方法除去溶剂获得掩味组合物。
得到的上述两种掩味组合物均可通过加入其它常规辅料如填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，进一步制备得到盐酸多奈哌齐口腔崩解片。
在该组合物中，甘露醇用量为主药盐酸多奈哌齐的2～8倍；三氯蔗糖用量为盐酸多奈哌齐的0.004～0.02倍；明胶用量为盐酸多奈哌齐的0.04～0.2倍；黄原胶用量为盐酸多奈哌齐的0.004～0.02倍。
压制口腔崩解片时所加填充剂如糖醇类、淀粉、微晶纤维素。
崩解剂如低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
矫味剂如甜味剂(阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖等)和香精。
润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油和轻硅酸酐。
本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法可以为(1)将盐酸多奈哌齐掩味组合物与填充剂、崩解剂混合均匀。
(2)通过普通湿法制粒工艺制粒。
(3)加入矫味剂、润滑剂或崩解剂混匀，压片即可。
实施例本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。
实施例1①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶混合均匀，以水溶解后，通过50℃～70℃条件下旋转薄膜蒸发仪旋干。所得干燥物过80目筛备用。
②盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐掩味组合物与辅料混匀，水制粒，干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。
实施例2①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶混合均匀，以水溶解后，于180℃喷雾干燥即得。
②盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐组合物与辅料混匀，5％聚维酮水溶液制粒，干燥后与滑石粉混合、压片即可。
实施例3①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶混合均匀，以水溶解后，于180℃喷雾干燥即得。
②盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐掩味组合物与辅料混匀，水制粒，干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。
实施例4①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶混合均匀，以黄原胶水溶液制粒，在50℃～70℃条件下烘干湿颗粒，过筛即得。
②酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐掩味组合物与辅料混匀，水制粒，50℃～70℃干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。
实施例5①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶混合均匀，以黄原胶醇溶液制粒，在50℃～70℃条件下烘干湿颗粒，过筛即得。
②盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐掩味组合物与辅料混匀，水制粒，50℃～70℃干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。
实施例6、①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶混合均匀，以黄原胶水溶液制粒，在50℃～70℃条件下烘干湿颗粒，过筛即得。
②盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐掩味组合物与辅料混匀，水制粒，50℃～70℃干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。
实施例7(对比实施例)①盐酸多奈哌齐掩味组合物的制备
制备工艺按上述处方称取盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶以及黄原胶简单混合均匀即得。
②盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备
制备工艺按照处方称取盐酸多奈哌齐掩味组合物与辅料混匀，水溶液制粒，50℃～70℃干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。
选择6名志愿者对上述各实施例的样品进行口感及口腔崩解时间检测，综合其结果、取平均值，口感及口腔崩解时间检测结果见表1。
口腔崩解时间的检测方法为选择不同的受试者，将口腔崩解片放入舌上并开始计时，上颚与舌上片轻微摩擦，带走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中无固体或沙砾感时停止计时。
表1 各实施例的口感及口崩时限
+++极好，++好，+一般，-较差，--差，---极差结论将盐酸多奈哌齐与甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶通过特殊工艺制备成掩味组合物后，有效地掩盖了药物的刺激性，并且对使用该组合物制备而成的口腔崩解片的崩解时限无影响。同时其制备方法简便易行，成本低，证明了该掩味组合物具有优良的特性。
权利要求
1.一种盐酸多奈哌齐的掩味组合物，其特征在于它含有甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶，通过特殊工艺处理与盐酸多奈哌齐分散均匀，该组合物掩盖了盐酸多奈哌齐的刺激性口感。
2.如权利要求1所述的掩味组合物，其中甘露醇的用量为盐酸多奈哌齐的2～8倍，三氯蔗糖用量为盐酸多奈哌齐的0.004～0.02倍，明胶用量为盐酸多奈哌齐的0.04～0.2倍，黄原胶用量为盐酸多奈哌齐的0.004～0.02倍。
3.如权利要求1所述的掩味组合物，其中特殊工艺处理为盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶共同溶于水后，于旋转蒸发仪旋干或喷雾干燥方法除去溶剂。
4.如权利要求1所述的掩味组合物，其中特殊工艺处理为黄原胶溶于水或乙醇后作粘合剂，对盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶的干粉混合物制粒。
5.一种口腔崩解片，它要求在口腔内的崩解时间小于60秒且口感好，其特征在于它含有权利要求1所述的盐酸多奈哌齐掩味组合物。
6.如权利要求5所述的口腔崩解片，其所含盐酸多奈哌齐的掩味组合物为盐酸多奈哌齐、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶共同溶于水后，于旋转蒸发仪旋干或喷雾干燥方法除去溶剂得到。
全文摘要
一种盐酸多奈哌齐的掩味组合物，其特征在于它含有甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶，通过特殊工艺处理与盐酸多奈哌齐分散均匀，该组合物有效掩盖了盐酸多奈哌齐的刺激性口感。该掩味组合物可进一步用于制备口腔崩解片，并对口腔崩解片的口腔崩解时间无影响。
文档编号A61K47/42GK1795857SQ20041010401
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者廖娟, 李颖寰 申请人:北京德众万全医药科技有限公司