专利名称：环孢素a速释固体剂型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药技术领域的固体组合物及其制备方法，具体地说，是一 种环孢素A速释固体剂型及其制备方法。
技术背景免疫抑制剂环孢素A (Cyclosporine A， CyA)的水中溶解度极低，37'C时 低于10ug/ml，文献报道为3.7 7.3ng/ml，使其实际上为水不溶性物质。临床 上，CyA主要用于预防和治疗肝、肾、心、肺、胰腺等器官移植中产生的免疫排 斥反应及某些自免疫疾病。CyA目前上市的剂型为软胶囊、口服液和注射剂，在体内遇水发生自乳化， 形成微乳，提高了药物的表观溶解度，有利于药物的吸收。但不足之处在于，其 中所含的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油虽然为亲脂性药物的良好载体，但能产生一系列 的生物学及生理学副作用，如肾毒性、过敏反应、高血脂、红血球聚集、外周神 经炎等。另外，软胶囊制备工艺复杂，在贮存过程中易发生液态醇类溶剂透过囊 壳挥发，加快囊壳明胶的交联固化反应使崩解时限不合格等问题，且口服液口感 不佳，注射剂注射疼痛、患者顺应性差等均是现有制剂的不足。相对而言，固体 制剂在工艺上制造方便、易于储存，但由于CyA溶解度过低的问题没有得到解决， 药品中最常见的固体剂型市场上尚未出现。发明内容本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有较高溶解度和较快溶出 速度、稳定性良好、毒副作用小、便于使用的环孢素A速释固体剂型及其制备方 法，通过筛选组合后的配方及制备过程中不涉及任何有机溶剂，不含如聚氧乙烯 蓖麻油及乙醇等对人体有明显副作用的表面活性剂及助溶剂等辅料。本发明是通过以下技术方案实现的本发明所涉及的一种环孢素A速释固体剂型即CyA速释固体剂型，包含的组分及其重量百分含量为0. 5% 50%CyA， 5% 75%脂质，5% 70%多孔材料。 优选的组分含量为l% 45%CyA， 10% 70%脂质，10% 65%多孔材料。 更优选的组分含量为l% 40%CyA， 15% 65%脂质，15% 60%多孔材料。本发明所涉及的上述CyA速释固体剂型的制备方法，包括以下步骤 第一步，将CyA溶解在加热熔融的单一或混合脂质材料中； 第二步，使多孔材料吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体组合物粉末； 第三步，可进一步加入片剂辅料后压片，亦可直接填装胶囊。 上述脂质材料为以下的任意一种或其组合，包括聚乙二醇脂肪酸甘油酯、维 生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、脂肪酸、磷脂等。上述多孔材料为以下的任意一种或其组合，包括微粉硅胶，纤维素衍生物， 硫酸钙，磷酸氢钙，氧化镁，淀粉，氧化铝，氢氧化铝等。上述片剂辅料为以下的任意一种或其组合，包括，但不限于，各种赋型剂和 崩解剂。其中赋型剂可为，但不限于，纤维素及其衍生物、淀粉及其衍生物、糊 精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙，氧化镁，碳酸钙，氢氧化铝；其 中崩解剂可为，但不限于，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、 低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂。本发明制备的CyA速释固体剂型在37。C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min 内溶出CyA约80X， 60min内大于85%，溶解度比原料药提高10 200倍，符 合美国药典中CyA 口服制剂"90min内溶出的CyA不低于标识量的80%"的要 求，药物以微乳形式分散于溶出介质中，激光粒度分析仪(PCS)测试显示其粒 径分布范围为1 1000nm。粉末X射线衍射(PXRD)提示，固体剂型中的药物以 分子态存在。室温蔽光干燥保存3个月后进行制剂含量测定、体外溶出和PXRD 测试，显示其具有相当的稳定性。本发明制备的CyA速释固体剂型的释放机理是，两亲性的脂质材料熔融后溶 解CyA，因其两亲性，在外界力作用下，可被吸入多孔材料的亲水孔洞中，冷却 后制得固体组合物粉末。由于多孔材料的亲水性，水分易于渗入多孔材料的孔洞 结构中，其间"包合"的药物-脂质分散体吸水膨胀，体积增大，无法再"镶嵌"在原有的多孔材料孔洞结构中，因而被挤出孔洞结构，在水中形成乳滴，药物得 以释放。本发明的有益效果是，通过加热熔融搅拌，使药物溶解于生物安全性的脂质 材料中，加入多孔材料充分吸附形成固体组合物后再加工成制剂，避免了有机溶 剂的使用；增加了CyA的表观溶解度，药物迅速释放后以微乳形式分散于溶出介 质中，乳滴粒径分布范围为1 1000nm，有利于药物的体内吸收；药物以分子态 存在于固体组合物中，具有良好的稳定性；提高了药物剂量的精准度，每批制剂 的药物含量在99% 101%;节约了制剂的生产成本，生产费用减少可达30%以 上；本发明药物具有抗免疫排斥的功能，疗效可靠，适用于各类器官移植；本发 明的方法步骤简明，工艺简单，操作安全。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下 进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限 于下述的实施例。实施例l: 0.5%CyA， 75%脂质材料，24.5%多孔材料(1) 将lg环孢素A溶解在加热熔融的150g脂质材料豆磷脂中；(2) 加入49g多孔材料硫酸钙吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体组合 物粉末；(3) 将所得固体组合物粉末填装胶囊。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80X， 60min内大于85X，药物乳滴粒径分布为1 500nm。药物以分子 态存在，具有良好的稳定性。实施例2: 25%CyA， 5%脂质材料，70%多孔材料(1 )将25g环孢素A溶解在加热熔融的5g脂质材料组合玉米油和豆磷脂中； (2)加入70g多孔材料甲基纤维素吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体 组合物粉末；(3)将所得固体组合物粉末填装胶囊。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37'C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80X， 60min内大于85X，药物乳滴粒径分布为10 600nm。药物以分子 态存在，具有良好的稳定性。实施例3: 25%CyA， 40%脂质材料，35%多孔材料(1 )将40g环孢素A溶解在加热熔融的64g脂质材料维生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯中；(2) 加入56g多孔材料组合甲基纤维素和淀粉吸附药物-脂质熔融体，冷却 固化得固体组合物粉末；(3) 将所得固体组合物粉末填装胶囊。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37'C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80%， 60min内大于85%，药物乳滴粒径分布为100 800nm。药物以分 子态存在，具有良好的稳定性。实施例4: 50%CyA， 40%脂质材料，10%多孔材料(1) 将60g环孢素A溶解在加热熔融的48g脂质材料组合聚乙二醇脂肪酸 甘油酯和维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中；(2) 加入12g多孔材料组合微粉硅胶和淀粉吸附药物-脂质熔融体，冷却固 化得固体组合物粉末；(3) 将所得固体组合物粉末填装胶囊。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80%， 60min内大于85%,药物乳滴粒径分布为250 750nm。药物以分 子态存在，具有良好的稳定性。实施例5:腦CyA， 52%脂质材料，38%多孔材料(1) 将16g环孢素A溶解在加热熔融的83. 2g脂质材料聚乙二醇脂肪酸甘 油酯中；(2) 加入60. 8g多孔材料磷酸氢钙吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体 组合物粉末；(3) 向所得固体组合物粉末添加赋型剂微晶纤维素、崩解剂交联羧甲基纤 维素钠压片。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37'C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80X， 60min内大于85X，药物乳滴粒径分布为150 750nm。药物以分 子态存在，具有良好的稳定性。实施例6: 20%CyA， 75%脂质材料，5%多孔材料(1) 将36g环孢素A溶解在加热熔融的135g脂质材料维生素E聚乙二醇 IOOO琥珀酸酯中；(2) 加入9g多孔材料淀粉吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体组合物粉末；(3) 向所得固体组合物粉末添加赋型剂组合淀粉和糊精、泡腾崩解剂枸橼 酸酐、碳酸氢钠压片。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80W， 60min内大于85W，药物乳滴粒径分布为500 1000nm。药物以分 子态存在，具有良好的稳定性。实施例7: 30%CyA， 30%脂质材料，40%多孔材料(1 )将45g环孢素A溶解在加热熔融的45g脂质材料维生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯中；(2)加入60g多孔材料组合氧化镁和氢氧化铝吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体组合物粉末；(3)向所得固体组合物粉末添加赋型剂组合糖粉和乳糖、崩解剂组合羧甲 基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素压片。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80X， 60min内大于85X，药物乳滴粒径分布为250 500nm。药物以分 子态存在，具有良好的稳定性。实施例8: 40%CyA， 30%脂质材料，30%多孔材料(1) 将80g环孢素A溶解在加热熔融的60g脂质材料组合聚乙二醇脂肪酸 甘油酯和玉米油中；(2) 加入60g多孔材料组合微粉硅胶和氧化铝吸附药物-脂质熔融体，冷却 固化得固体组合物粉末；(3) 向所得固体组合物粉末添加赋型剂组合甘露醇、碳酸钙和氧化镁、崩 解剂组合交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠压片。实施效果本发明所制得的环孢素A速释固体剂型，无有机溶剂残留，剂 量准确，体外释放迅速，在37。C水、0. 1腿C1及磷酸盐缓冲液中30min内溶出 CyA约80X， 60min内大于85X，药物乳滴粒径分布为100 400nm。药物以分 子态存在，具有良好的稳定性。实施例9:药理毒理研究 1.药效学实验采用雄性SD和Wistar大鼠为供、受体，将SD大鼠肢体移植至Wistar大鼠，进 行大鼠同种异体肢体移植。空白组16只，术后不用药；对照组以市售CyA软胶囊 为免疫抑制剂，按给药剂量不同分为2组(如下表)，术后灌胃给药，持续5周(每 日1次共2周，然后每周2次共3周)；试验组以实施例4所制得的CyA速释固体剂型 为免疫抑制剂，按给药剂量不同分为2组(如下表)，给药方法与时间同对照组。 结果表明，实施例4所制得的CyA速释固体剂型能抑制大鼠同种异体肢体移植术后急性排斥反应的发生，并能延长移植肢体的存活时间，与市售软胶囊有相似的药 效。组别空白组(0mg/kg， 16只)对照组(5mg/kg， 17只) 对照组(10mg/kg， 17只) 试验组(5mg/kg, 16只) 试验组(10mg/kg， 18只)平均存活时间/天(X±S)6. 15±0. 9645. 53±1. 7946. 27±1. 4946. 38±1. 3647. 59±1. 67大鼠一般情况术后第3天，移植肢体出现肿胀、皮肤红斑、流血正常正常正常正常2.急性毒性实验实施例4所制得的CyA速释固体剂型，经大鼠的急性毒性试验表明，其大鼠的 口服LD50为1400mg/kg， 95%可信限为1330 1470mg/kg。由主要药效学等一系列实验得出实施例4为最佳实施例，该CyA速释固体 剂型安全有效。
权利要求
1、一种环孢素A速释固体剂型，其特征在于，包含的组分及其重量百分含量为0.5％～50％CyA，5％～75％脂质，5％～70％多孔材料。
2、 根据权利要求1所述的环孢素A速释固体剂型，其特征是，包含的组分 及其重量百分含量为l% 45%CyA， 10% 70%脂质，10% 65%多孔材料。
3、 根据权利要求2所述的环孢素A速释固体剂型，其特征是，包含的组分 及其重量百分含量为l% 40%CyA, 15% 65%脂质，15% 60%多孔材料。
4、 根据权利要求1或2或3所述的环孢素A速释固体剂型，其特征是，所 述的脂质材料为一种或多种固体或固-液混合组分的脂质，选自聚乙二醇脂肪酸 甘油酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、脂肪酸、磷脂中的任意一种或其组合o
5、 根据权利要求1或2或3所述的环孢素A速释固体剂型，其特征是，所 述的多孔材料为单一或混合多孔粉末，孔结构直径为2 nm 1000nm，表面积为 10 m7g 1000m7g。
6、 根据权利要求1或2或3所述的环孢素A速释固体剂型，其特征是，所 述的多孔材料为单一或混合多孔粉末，孔结构直径为10 nm 800nm，表面积为 100 m2/g 1000 mVg。
7、 根据权利要求1或2或3所述的环孢素A速释固体剂型，其特征是，所 述的多孔材料选自微粉硅胶，纤维素衍生物，硫酸钙，磷酸氢钙，氧化镁，淀粉， 氧化铝，氢氧化铝中的任意一种或其组合。
8、 一种如权利要求1所述的环孢素A速释固体剂型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤第一步，将CyA溶解在加热熔融的单一或混合脂质材料中；第二步，使多孔材料吸附药物-脂质熔融体，冷却固化得固体组合物粉末。
9、 根据权利要求8所述的环孢素A速释固体剂型的制备方法，其特征是， 在第二步后，进一步加入压片用赋型剂和崩解剂压制片剂，或直接填装胶囊。
10、 根据权利要求9所述的环孢素A速释固体剂型的制备方法，其特征是， 所述的赋型剂选自微晶纤维素及其衍生物，淀粉及其衍生物，糊精，糖粉，乳糖，甘露醇，硫酸钙，磷酸氢钙，氧化镁，碳酸钙，氢氧化铝中任意一种或其组合； 所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，淀粉及其衍生物，低 取代羟丙基纤维素，泡腾崩解剂中任意一种或其组合。
全文摘要
本发明涉及一种医药技术领域的环孢素A速释固体剂型及其制备方法。本发明所述的固体剂型，其组分重量含量为0.5％～50％CyA，5％～75％脂质，5％～70％多孔材料。本发明采用CyA为药物活性成分，溶解于加热熔融的脂质材料中，加入多孔材料予以充分吸附，制得固体组合物粉末，可进一步压制片剂或填装胶囊。本发明剂型在遇水时水分渗入多孔材料中，使其间“包合”的药物-脂质分散体吸水膨胀挤出孔洞结构，药物得以释放。本发明能增大CyA的溶解度和溶出速度，有利于药物的吸收，具有良好的稳定性。避免了有机溶剂和聚氧乙烯蓖麻油的使用，操作安全，降低了药物的毒副作用。本发明药物具有抗免疫排斥的功能。
文档编号A61P37/00GK101239048SQ20081003453
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月13日 优先权日2008年3月13日
发明者胡清松, 拓 金 申请人:上海交通大学