专利名称：：用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及的是一种具有治疗类风湿性关节炎作用的药物组合物
背景技术：
：风湿性关节炎是一种慢性、炎性、系统性自身免疫性疾病，是临床上的常见病和多发病，严重影响人们的正常工作、生活，一些患者因为此病还会长期卧床不起，导致瘫痪等等；表现为关节持续性和进行性的滑膜炎，继而引起软骨破坏和骨侵蚀，造成关节畸形、残疾。中医称之为"痹症"，是由于风、寒、湿、热等外邪侵袭人体闭阻经络，气血运行不畅所致。常见的风湿性关节炎有风湿、类风湿性关节炎、风湿寒性关节痛、痛风、增生性关节炎、肩关节周围炎。临床症状表现为酸痛、肿胀、麻木、僵硬、关节变形、活动障碍等。目前，治疗类风湿性关节炎西药一般都有副作用，而现有几种中药疗效都不理想，常见的药物治疗品种有风湿贴膏，壮骨丸、独活寄生丸等等，这些药物同样是用中药材制作而成的，有一定的疗效，但是效果不是特别的明显；另外，由于患者患病原因不一致，个人体质不相同，所以使用药物的选择不大的情况下并不利于治疗。因此局部治疗药物应具有祛风、散寒、除湿、缓急止痛、疏通经络的作用。穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographispannieulata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分。味苦，性寒，归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒，凉血消肿之功效。用于感冒发热，咽喉肿痛、口舌生疮等。穿心莲内酯是从中草药穿心莲中提取的纯中药的有效单体，无臭，味苦，不溶于水而溶于沸乙醇，略溶于甲醇。结构如下式I所示。其有易吸收、用量小、疗效显著、安全性好等特点。药理研究表明它具有增强机体免疫功能、抗菌消炎、抗病毒及解热作用，几乎无副作用。临床研究表明其治疗肠道感染、小儿肺炎、上呼吸道感染及所致的发热有效。七叶莲茎叶为五加科植物密脉鹅掌柴Scheffleravenulosa(WightetArn.)Harms的干燥茎、叶。收载于《云南省中药材标准》2005年版。具有理气活血、消肿止痛的功能，用于胃痛，牙痛，风湿痹痛，头风疼痛，皮肤瘙痒，跌打损伤，骨折。分布于云南中部、西南部、东南部、南部及西北部，贵州、湖南西部等。类风湿性关节炎病程长，呈慢性进展，致残率很高，病理过程犹如恶性肿瘤一样，是难以治愈的，迄今国内外仍无理想的高效治疗方法，尤其是药物治疗方面更为薄弱。本发明的目的是提供一种组成简单，且由天然药物或有效成分的提取物组合而成的具有治疗类风湿性关节炎作用的组合物，该组合物有效成分含量高，显效快，毒副作用小，并可制成凝胶剂、气雾剂、巴布剂、涂膜剂等外用制剂。本发明所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，是由穿心莲，七叶莲和薄荷脑制成，其重量比为穿心莲7680-8320份，七叶莲576624份，薄荷脑48份和余量的辅料；该组合物中的穿心莲可以替换为穿心莲的提取物穿心莲内酯，七叶莲可以替换为其茎叶提取物，穿心莲提取物、七叶莲提取物与薄荷脑的重量比为穿心莲内酯48-112份，七叶莲茎叶提取物4094份，薄荷脑4
发明内容8份和余量的辅料；试验结果显示，在所说药效药用成分中，尤其是组合物中的穿心莲内酯，七叶莲茎叶提取物和薄荷脑的重量比为穿心莲内酯80份，七叶莲茎叶提取物67份，薄荷脑6份和847份的辅料时效果为最好。在该组合物的有效药用成分中加入的辅料为乙醇、丙丁烷，制成气雾剂；加入的辅料为卡波姆、三乙醇胺、甘油，制成凝胶剂；加入的辅料为明胶，聚丙烯酸钠，高岭土，CMC-Na，甘油，氧化锌，制成巴布剂；加入的辅料为乙醇、药膜树脂-40、甘油，制成涂膜剂。这种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，可以由以下步骤制得a.将七叶莲茎叶粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取至少3次，合并提取液，回收乙醇，浓縮、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉；b.将穿心莲药材粉碎，以适当的提取方法提取得到以穿心莲内酯为主要指标的提取物，将提取物粉碎，过大于180目筛；c.将薄荷脑6g和抑菌剂用95%的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用溶剂溶解，加入己粉碎过筛的穿心莲提取物，混合均匀；d.将步骤c所得组合物与辅料充分搅拌混匀即得相应的药用剂型。本发明药物组合物无毒副作用，对类风湿性关节炎效果显著，为了更好地理解本发明的实质，将本发明上述药物按上述比例制备成试验样品，进行了动物皮肤刺激性试验及药效学试验如下一、急性毒性试脸取小鼠40只，按最大给药量16g/kg的剂量，灌胃给药观察14天，无动物发生死亡，无明显毒性反应，动物剖检未发现脏器异常。二、皮肤刺激性试脸取家兔8只，连续7天涂皮给药，对家兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激作用，给药期间未观察到实验动物全身毒副反应。三、药效学试验1.抗炎作用1.1.免疫性炎症1.1.1对大鼠佐剂性关节炎的作用按照《中药药理研究方法学》实验方法进行大鼠佐剂性关节炎实验，结果如下所示-表l对佐剂性关节炎大鼠脏器指数的影响〈n-10;组别别量(/只)胸腺指数睥指数肾上腺指数空白组0.2nl2.53±0.764.85±1.480.12±0.02模型组0.2ml2.08±0.744.06±1.210.17士0.06'空白基质组120ng2.04±1.374.09±2.730.18±0.05w消炎痛组5mg/kg1.23±0.38—2.54±0,98—"厶0,14±0.04组合物凝胶高剂组240呢1.72±0,H'2.87土0.86—a0.13±0.03'组合物凝胶中剂组120mg1.45±0.60""2.71±0.92—」0.14土0,04组合物凝胶低剂组120mg1.94±0.40'3.05±0.95"0.15±0.05注与正常组比—/<0.OL,*^:0.001:与模型组比05，iA/<0.01:与基质组比*代0.05表2对佐剂性关节炎大鼠足肿胀度的影响(ml;n=10;;±s)足肿胀度lid(/只)2h24h3dlid19d27d'今:白組0.2id0.22±0,110.28±0.140.23±0.150.22±0.140-29±0.150.29±0.09模型组0.2nl0,47±0.19"0.77±0.25*"0.78土0.2广0.86±0.180.82:ta30—0.79士0J—*宁白基质组120ng0.42±0.15"0.79±0.27'"0.76士0.24""0.83±0.24—0.84±0.290.75±0.33"消炎痛组5mg乂kg0.35土0.ir0.59±0.『0.52±0.24"A0.52土0.24竭0.48±0.19'^'0.49±0.26"组合物凝胶高剂组240mg0.36±0.09"0.58±0.16—0.56±0.『。0.52±0.36""'0.49士0.33&组合物凝胶巾剂组120mg0.38±0,16'0.61±0.24—0.53土0.25""0.64±0.14—A"0.51±0.31"0.53±0,25*&组合物凝胶低剂组120mg0.41±0.18*0.61±0.35"0.S1±0.1『.0,65土0.21—。0.62±0—29—O.胡士O.22""注与空白组比'代O.OS,V(O,Ol，，ZKO.OOl:与模型组比，0.05，，0,01;与空白基质组比，a05表3对佐剂性关节炎大鼠关节炎指数的影响(『10;_r±S)组别剂量关节炎指数(z只)8d13d23d28d^白组0.2ml0,i)士O.O0.O士O.OO,O土O.O0,o土o.o0.O土O.0模型组0.2mle.4土2.r*7.S±2.6—7,3±Z3—6.2±2.8'—5.1±2.8空白基质组120mge'6±2.广6.9±3.Ow6.2±2,4*5.7土1.9鹏5.5土2.2'"消炎痛组5mg/kg6.2±2.55.2土2.『厶4.2±2.r*"A&3.0±1.2一组合物凝胶高剂组240mg5.2±2.4战6.1±2.4.4±2.5—3.7±1.6—3.5±2.0组合物凝胶中剂组120mg5.3±2.4W5,2±3.(T3.1±2.2'"*組合物凝胶低剂组飾ig5.7丄2.6一5.9丄2.5'*，4.7土2.2一4.3±2.3—注与空白组比'《0.05,—0.01，'"代0.00U与模型组比^^0.05,与空白基质组比*代0.05结果显示组合物凝胶中剂量组对佐剂性关节炎大鼠的胸腺肿大有抑制作用(代0.05)，另外组合物凝胶高、中剂量组对佐剂性关节炎大鼠的脾肿大有抑制作用(K0.05,尺0.05)，对造模鼠的肾上腺指数无明显影响。组合物凝胶高、中、低剂量组均能抑制佐剂性关节炎大鼠所致足肿胀，并可降低佐剂性关节炎大鼠的关节炎指数。结果提示组合物凝胶对佐剂性大鼠关节炎有抑制作用。1.1.2对II型胶原诱导关节炎的作用按照《中药药理研究方法学》实验方法进行大鼠对II型胶原诱导关节炎实验，结果如下所示表4对lI型胶原关节炎大鼠脏器指数的影响(r^lO;;c士"<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白组比*代0.05，~代0.01,'"代O.001;与模型组比A0.05,AA/(0.01;与基质组比A/X0.05表5对II型胶原关节炎大鼠足肿胀度的影响(ml:n=10;剂量足肿胀度<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注上j空白组比'代0.05，"代O.Ol,'"代O.001;与模型组比A0.05,AA0.01;与空白基质组比*代0.05结果显示组合物凝胶中剂量组对II型胶原大鼠的胸腺肿大有抑制作用(代o.05)，另外组合物凝胶高、中剂量组对n型胶原大鼠的脾肿大有抑制作用(代0.05，代0.05)，对造模鼠的肾上腺指数无明显影响。组合物凝胶高、中、低剂量组均能抑制n型胶原关节炎大鼠所致足肿胀，并可降低n型胶原关节炎大鼠的关节炎指数。结果提示组合物凝胶对n型胶原大鼠关节炎有抑制作用。1.2—般炎症1.2.1急性炎症1.2.1.1对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对二甲苯所致的小鼠皮肤毛细血管通透性增高有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异(均为代0.01)，抑制率分别为86.4%、94.0%、86.4%。与空白基质组相比较，组合物凝胶中剂量组对二甲苯所致的小鼠皮肤毛细血管通透性增高有抑制作用(代O.Ol)。结果提示组合物凝胶对二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的急性炎症有抑制作用。1.2.1.2对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异(均为代0.01)，抑制率分别为79.5%、80.5%、71.5%。与空白基质组相比较，组合物凝胶高、中、低剂量组对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有抑制作用(代O.Ol，代O.Ol，代0.05)。结果提示组合物凝胶对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的急性炎症有抑制作用。1.2.1.3对蛋清致大鼠足肿胀的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对蛋清所致大鼠足肿胀有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异。结果提示组合物凝胶对蛋清所致大鼠足肿胀的急性炎症有抑制作用。1.2.1.4对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对角叉菜胶所致大鼠足肿胀有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异*，与空白基质组相比较，组合物凝胶高、中、低剂量组对角叉菜胶所致大鼠足肿胀有抑制作用。结果提示组合物凝胶对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的急性炎症有抑制作用。1.2.2对慢性炎症的作用1.2.2.1对大鼠棉球肉芽肿的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对大鼠棉球肉芽肿有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异(均为代0.01);与空白基质组相比较，组合物凝胶低剂量组对大鼠棉球肉芽肿有抑制作用(代O.Ol)。结果提示组合物凝胶对大鼠棉球肉芽肿所致的慢性炎症有抑制作用。2、镇痛作用2.1对醋酸所致小鼠扭体性疼痛的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对醋酸致小鼠疼痛性扭体有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异(代0.05,代O.01，代O.01)，抑制率分别为39.6%、88.3%、74.8%;与空白基质组相比较，组合物凝胶中剂量组对醋酸致小鼠疼痛性扭体有抑制作用(代0.05)。结果提示组合物凝胶对醋酸致小鼠疼痛性的扭体有抑制作用。2.2对热板致小鼠疼痛的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组对热刺激致小鼠的疼痛有抑制作用，与空白组相比较具有显著性差异；与空白基质组相比较，组合物凝胶高、中、低剂量组对热刺激致小鼠疼痛于给药后30min有抑制作用(代O.Ol，代0.05，代0.05),组合物凝胶高剂量组对热刺激致小鼠疼痛于给药后60min有抑制作用(代0.05)。结果提示组合物凝胶对热剌激致小鼠疼痛有抑制作用。3、对微循环的作用3.l对小鼠微循环的影响按照《中药药理研究方法学》进行实验，结果显示组合物凝胶高、中、低剂量组能扩张小鼠耳廓微动脉血管管径，与空白组相比较具有显著性差异(代0.05，代0.05，代0.05);同时组合物凝胶高、中、低剂量组能扩张小鼠耳廓微静脉血管管径，与空白组相比较具有显著性差异(代O.05，代O.01，代O.05);与空白基质组相比较，组合物凝胶高、中、低剂量组能扩张小鼠耳廓微动脉血管管径，具有显著性差异(代0.05，代O.Ol,代0.01);组合物凝胶高、中、低剂量组能扩张小鼠耳廓微静脉血管管径，具有显著性差异(代O.Ol，尺O.Ol，代0.01);结果提示组合物凝胶能扩张小鼠耳廓微动脉、微静脉血管管径，具有改善微循环的作用。临床疗效本品根据二家医院门诊用于类风湿性关节炎80例，其显效50例，有效30例，无效O例，有效率为100%。临床使用中未发现任何不良反应。具体实施例方式实施例l:将七叶莲茎叶600g粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取至少3次，合并提取液，回收乙醇，浓縮、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉；将穿心莲药材8000g粉碎，以乙醇提取，得到以穿心莲内酯为主要指标的提取物，将提取物粉碎，过大于180目筛；将薄荷脑6g和抑菌剂用95%的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲提取物混合均匀；与凝胶基质卡波姆、三乙醇胺和甘油充分搅拌混匀即得凝胶剂；实施例2:将七叶莲茎叶576g粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取至少3次，合并提取液，回收乙醇，浓縮、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉；将穿心莲药材7680g粉碎，用超临界萃取方法提取，得到以穿心莲内酯为主要指标的提取物，将提取物粉碎，过大于180目筛；将薄荷脑4g用95%的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲提取物混合均匀；加辅料乙醇适量，丙丁烷368g，制得药液1000ml，即得本发明所述的气雾剂。实施例3:将七叶莲茎叶624g粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取至少3次，合并提取液，回收乙醇，浓縮、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉；将穿心莲药材8320g粉碎，用乙醇提取后过大孔树脂柱，得到以穿心莲内酯为主要指标的提取物，将提取物粉碎，过大于180目筛；将薄荷脑8g用95%的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲提取物混合均匀；加乙醇适量，甘油47g，药膜树脂-40188g，制得药液1000g，即得本发明所述的涂膜剂。实施例4:将七叶莲茎叶药材粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取3次(2小时、1.5小时、1.5小时)，合并提取液，回收乙醇，浓缩、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉67g;将穿心莲内酯80g粉碎，过大于180目筛，将薄荷脑6g和抑菌剂用适量95%的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用适当溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲内酯，混合均匀，与凝胶基质卡波姆、三乙醇胺和甘油充分搅拌混匀即得凝胶剂；实施例5:将七叶莲茎叶药材粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取3次(2小时、1.5小时、1.5小时)，合并提取液，回收乙醇，浓缩、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉40g;将穿心莲内酯48g粉碎，过大于180目筛，将薄荷脑4g用适量95y。的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用适当溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲内酯，混合均匀，加辅料乙醇适量，丙丁垸368g，制得药液1000ml，即得本发明所述的气雾剂。实施例6将七叶莲茎叶药材粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取3次(2小时、1.5小时、1.5小时)，合并提取液，回收乙醇，浓縮、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉94g;将穿心莲内酯112g粉碎，过大于180目筛，将薄荷脑8g用适量95。/。的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用适当溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲内酯，混合均匀，加辅料明胶20g，聚丙烯酸钠5g，高岭土20g，CMC-Nalg，甘油30g，氧化锌5g,水适量，制得1000g，即得本发明所述的巴布剂。权利要求1.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于该组合物由穿心莲，七叶莲和薄荷脑制成，其重量比为穿心莲7680-8320份，七叶莲576～624份，薄荷脑4～8份和余量的辅料。2.根据权利要求1所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于该组合物中的穿心莲为穿心莲内酯，七叶莲为其茎叶提取物，穿心莲内酯、七叶莲提取物与薄荷脑的重量比为穿心莲内酯48-112份，七叶莲茎叶提取物4094份，薄荷脑48份和余量的辅料。3.根据权利要求1所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于其中的穿心莲内酯，七叶莲茎叶提取物和薄荷脑的重量比为穿心莲内酯80份，七叶莲茎叶提取物67份，薄荷脑6份和余量的辅料。4.根据权利要求1或2或3所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于所述有效药用成分中加入的辅料为乙醇、丙丁烷，制成气雾剂。5.根据权利要求1或2或3所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于所述有效药用成分中加入的辅料为卡波姆、三乙醇胺、甘油，制成凝胶剂。6.根据权利要求1或2或3所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于所述有效药用成分中加入的辅料为明胶，聚丙烯酸钠，高岭土，CMC-Na，甘油，氧化锌，制成巴布剂。7.根据权利要求1或2或3所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于所述有效药用成分中加入的辅料为乙醇、药膜树脂-40、甘油，制成涂膜剂。8.根据权利要求1或2或3所述的用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物由以下步骤制得a.将七叶莲茎叶粉碎成粗粉，乙醇加热回流提取至少3次，合并提取液，回收乙醇，浓縮、干燥，得七叶莲茎叶提取物浸膏粉；b.将穿心莲药材粉碎，以适当的提取方法提取得到以穿心莲内酯为主要指标的提取物，将提取物粉碎，过大于180目筛；c.将薄荷脑6g用95%的乙醇溶解后加入七叶莲茎叶提取物浸膏粉，再用溶剂溶解，加入已粉碎过筛的穿心莲提取物，混合均匀；d.将步骤c所得组合物与辅料充分搅拌混匀即得相应的药用剂型。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物由穿心莲、七叶莲、薄荷脑和余量的辅料制成，其重量比为穿心莲7680-8320份，七叶莲576～624份，薄荷脑4～8份和余量的辅料；该组合物中的穿心莲可以替换为穿心莲的提取物穿心莲内酯，七叶莲可以替换为其茎叶提取物，穿心莲提取物、七叶莲提取物与薄荷脑的重量比为穿心莲内酯48-112份，七叶莲茎叶提取物40～94份，薄荷脑4～8份和余量的辅料。文档编号A61K9/12GK101347477SQ200810058540公开日2009年1月21日申请日期2008年6月16日优先权日2008年6月16日发明者波刘,涛崔,徐榕雪,朱兆云,王京昆,王明辉申请人:云南省药物研究所