专利名称：具有抗癌活性的2,3,3a,4-四氢硫色烯并二氢吡唑系列化合物的制作方法
技术领域：
本发明专利涉及含氮硫的杂环化合物，2,3,3a,4-四氢硫色烯并二氢吡唑系列 化合物的抗癌活性。
背景技术：
普遍认为癌症主要是为化学的、物理和生物(真菌毒素、病毒等)的致癌因 素所引起。癌症因所在身体部位不一样分为食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目 前虽然对抗癌药物进行大量研究，如发现了顺铂、长春化碱、长春新碱、喜树碱、 及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性药物，但是还没有非常有效的广谱或窄谱 的抗癌药物出现。因此，开发和探求一种高效低毒、具有治疗预防双重功效的广 谱和窄谱抗抗癌活行的新化合物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。
发明内容
本发明的目的在于弥补上述现有技术中的不足之处，提供2,3,3a,4-四氢硫色
烯并二氢吡唑系列化合物(如I 、 n所示)的良好抗癌活性。
其中
当R卜R2、 R3中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为
R尸X (卣素取代基)、-OH、 -OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 C3-do烃基或 取代烃基
R2=X (卤素取代基)、Me、 -OMe、 -OEt、 -CF3、 C3-do烃基或取代烃 基
R3=X (卣素取代基)、Me、 -Ome、 C3-C化烃基或取代烃基R4=H、 -Me、 C2-Qo烃基或取代烃基
R5=-COCH3、 -COCH2CH3、 -COCH2CH2CH3
当R6、 R7、 Rs中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为
R6=H、 X (卣素取代基)、-OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 -NMe2、 C2-C1()烃基
或取代烃基
R产H、 X (卣素取代基)、-OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 -NMe2、 C2-Cio烃基或
取代烃基 R8=H、 X (卣素取代基)、-Me、 卣素取代基是指氟、氯、溴、碘。 抗癌活性试验
2,3,3a,4-四氢硫色烯并二氢吡唑系列化合物对8种癌细胞的体外抑制效果是 通过MTT法测得。结果见体外抗癌结果表。
供试癌细胞人肝癌细胞HepG2，大鼠乳腺癌细胞SHZ-888，人乳腺癌细胞 MCF-7， SGC-7901， KB， L-02。
细胞培养RPMI Medium 1640细胞培养基，10%(体积分数)小牛血清和 0.01。/。L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37'C、 5%(体积分数)002 饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。
供试化合物为
AB
Al:FR2= HBhCIR2 =H
A2:Ri =FR2= -OMeB2:R2=-OMe
A3:FR2=C1B3:Ri = ClR2=CI
A4:R产FR2=MeB4:R4=C1R2=MeC D MTT实验用0.25%胰酶将细胞消化并制成单细胞悬液，按每孔6000-7000个 细胞接种于96板，37°C、 5%(体积分数)0)2过夜，加入不同浓度的样品，分别以单 纯的培养液和未经药物作用的细胞作为空白对照和阴性对照,每组设8个复孔,继 续培养48或72h。每孔加MTT(5mg/mL)20ul继续培养4h，弃上清液，每孔加DMSO 150uL， 37。C孵育10min，酶标仪检测570nm波长处的吸光度(A57o)值。按以下公式 计算平均抑制率
阴性对照一A实验样品)/ (A阴性对照—A空白对照)X 100% 从实验结果可以看出，2,3,3a,4-四氢硫色烯并二氢吡唑类化合物对癌细胞都 有不同程度的抑制活性。
本发明化合物广泛应用于抗癌药物领域，有广阔的研究价值和应用前景。
体外抗癌试验结果表
_IC50(ug/mL)
CompoundHepG2SHZ-888 MCF-7SGC-7卯1KBS180
Al252540303030
A2352540353025
A3403025202040
A4204030352530
Bl403025403035
B2352035352020
B3203040303525
B4352525354040
C352025253045
D30254035402权利要求
1.2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类化合物具有抗癌活性。
2.根据权利要求l，2,3，3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，其特征在于用通式(I)、 (II)表示化合物其中当R卜R2、 R3中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为X (卤素取代基)、-OH、 -OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 C3-do烃基或取R2=X (卤素取代基)、Me、 -OMe、 -OEt、 -CF3、 C3-do烃基或取代烃基 R3=X (卤素取代基)、Me、 -Ome、 C3-Cu)烃基或取代烃基R4=H、 -Me、 C2-d。烃基或取代烃基R5=-COCH3、 -COCH2CH3、 -COCH2CH2CH3当Re、 R7、 Rs中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为Rs=H、 X (卤素取代基)、-OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 -NMe2、 C2-C1()烃基 或取代经基R产H、 X (卣素取代基)、曙OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 -NMe2、 C2-Cio烃基或取代烃基 R8=H、 X (卤素取代基)、-Me、卤素取代基是指氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1， 2,3，3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物可用于抗癌代烃基药物。
全文摘要
本发明公开了含氮硫的环杂环化合物2，3，3a，4-四氢硫色烯并二氢吡唑类化合物具有抗癌活性。针对现有技术中抗癌药物少，毒性大的研发现状，本发明进行了2，3，3a，4-四氢硫色烯并二氢吡唑类化合物的抗癌实验，试验中以RPMIMedium 1640作为细胞培养基，测试方法采用MTT法。实验结果表明这一类化合物具有好的体外抗癌活性，可用于抗癌药物。
文档编号A61P35/00GK101584690SQ20081009787
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者刘玉欣, 杨更亮, 祝士国, 马正月 申请人:杨更亮