专利名称：：一种治疗老年痴呆症的药物滴丸的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物滴丸，特别是涉及一种治疗老年痴呆症的药物滴丸。
背景技术：
：随着世界人口平均寿命的逐年增加，全球人口趋于老龄化，老年痴呆症的发病率也逐年上升，成为威胁人们晚年健康的一大隐患。近年来，治疗老年痴呆药物的研发已引起世界各国医药界的高度重视，随着对老年神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究也不断取得进展。老年痴呆症即阿尔茨海默氏症(AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，痴呆是其最突出的精神症状。由于该病的病因及发病机制尚未明了，目前仍缺乏特效的病因治疗方法，不过根据医药学家多年来的研究发现，有许多药物在改善老年痴呆患者的记忆能力、认知功能及延缓衰老等方面具有良好的作用。中药人参、刺五加、银杏、石杉等均具有一定的益智和提高记忆效果。一些中成药在抗痴呆方面的作用引起专家的关注，如台湾有学者对六味地黄丸、补中益气汤、归脾汤、天王补心丹四种传统补肾中药研究后证实，其都有抗衰老及抗氧化作用，对于早老性痴呆、神经衰弱及健忘均有疗效。
发明内容本发明目的在于提供一种治疗老年痴呆症的药物滴丸。本发明另一目的在于提供该药物滴丸的制备方法和新用途。本发明滴丸是以如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:36。所述滴丸原料的优选重量份为组合物中间体聚乙二醇=1:3、4.5或1:5.5。所述聚乙二醇可以是聚乙二醇200020000,包括聚乙二醇2000、聚乙二醇柳O、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇誦。等，优选聚乙二醇柳o。本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲1-5重量份灵芝孢子粉3-8重量份西洋参1-5重量份本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为红曲3重量份灵芝孢子粉5重量份西洋参3重量份本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为红曲2重量份灵芝孢子粉7重量份西洋参2重量份本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为红曲4重量份灵芝孢子粉4重量份西洋参4重量份所述组合物中间体可按常规方法分别制备原料药中的红曲和西洋参提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合而制得；也可按常规方法将红曲和西洋参原料药共同提取制备成提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合而制得；所述常规方法包括但不限于水提取方法，水提醇沉法，水提醇沉过大孔吸附柱法，C02超临界萃取法等。所述水提取法包括但不限于如下方法取本发明原料药中红曲\西洋参任一药材，水煎煮1一2次，分别加4一8倍量水，每次煎煮1一2小时，合并水煎液，浓縮干燥，得该药材水提取物。或者取本发明原料药中红曲\西洋参任一药材，水煎煮1一2次，分别加4—8倍量水，煎煮l一2小时，合并水煎液，浓縮至相对密度为1—1.1，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30—80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓縮干燥，得该药材水提取物。所述水提醇沉法包括但不限于如下方法取本发明原料药中红曲\西洋参任一药材，水煎煮2—3次，分别加4一8倍量水，煎煮1一2小时，合并水煎液，浓縮至相对密度为l一l.l，离心，上清液加入4一8倍重量30—80%乙醇沉淀24小时，回收乙醇，浓縮干燥，得该药材水提醇沉提取物。所述水提醇沉过大孔吸附柱法包括但不限于如下方法取本发明原料药中红曲\西洋参任一药材，水煎煮2—3次，分别加4一8倍量水，煎煮1—2小时，合并水煎液，浓縮至相对密度为l一l.l，离心，上清液加入4一8倍重量30—80%乙醇沉淀24小时，回收乙醇，浓縮至相对密度为l一l.1，离心，上清液过大孔树脂柱，30—80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓縮干燥，得该药材水提醇沉过大孔吸附柱提取物。所述超零界萃取法包括但不限于如下方法取本发明原料药中红曲\西洋参任一药材，超临界C02萃取，力卩10—40%本发明原料药中任一药材量75—95%乙醇作夹带剂，萃取压力20—40Mpa、温度30—6(TC，得该药材超临界萃取物。或者取本发明原料药中红曲\西洋参任一药材，超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮1一2次，分别加6—8倍量水，煎煮0.5-l小时，合并水煎液，浓縮，加75-95%乙醇使含醇量达60—80%，静置12—24小时，过滤，滤液浓縮干燥，得该药材超临界C02萃取水提醇沉提取物。本发明药物滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后,加入组合物中间体，混合均匀，75土2"C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2°C,成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。本发明药物滴丸治疗老年痴呆症效果显著且无副作用。本发明利用固体分散技术原理制备滴丸，经反复多次成型摸索性试验证实，用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4。。。(PEG4。。。)为基质，滴制效果最好。PEG,以恰当比例与药物混合后，最易熔融或混溶形成均匀的分散体系，也最易滴制成型并可提高药物的溶解度和溶解速度。经对组合物中间体与基质聚乙二醇比例(A)、药液温度(B)、冷凝剂温度(C)3因素进行考察，每个因素取3个水平，按Lg(3)4正交试验表设计实验方案。最佳工艺条件为组合物中间体PEG4oo(Fl:4.5，药液温度应为75士2。C;冷却剂温度为20士2。C。试验研究表明，本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。1.本发明滴丸圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了工业实用性。2.本发明滴丸以表面活性剂为基质，与含有活性药物成分的提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。3.本发明滴丸与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全；同时还具有用药方便、准确的特点。4.本发明把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。5.本发明滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高；同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1本发明药物滴丸经临床治疗30例老年痴呆症患者总有效率达93%以上，老年痴呆症病例诊断标准及疗效标准按卫生部标准确认，其中25例显效，3例有效，2例无效。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实验例2沸腾干燥条件研究组合物中间体按物料温度为4060°C、6080°C、80100°C，喷液速度2025升/小时、2535升/小时、3540升/小时进行筛选，结果物料温度为406(TC时，物料温度过低，粉粒不易干燥，易结块。喷液速度为2025升/小时，喷液速度低，流量小，影响效率。喷液速度为3540升/小时，喷液速度快，粉粒不易干燥完全，易结块。物料温度为8010(TC时,物料温度过高，可能会引起组合物中间体中有效成分的分解。故选择物料温度为608(TC、喷液速度2535升/小时的条件作为沸腾干燥条件进行沸腾干燥。实验例3本发明滴丸辅料筛选实验对筛选结果，以硬度、圆整度、溶散时限、收率、7日稳定性为指标进行评价，同时对试验滴丸辅料进行筛选。结果见下表。表1滴丸研制中基质与冷却剂筛选结果表基质药物基质冷却剂结果总分硬度圆整度溶散时限得率七日稳定性PEGwoo1:3.0二甲基硅油4242416PEG40001:4.5二甲基硅油5454422PEG40001:5.0液体石蜡4242416PEGeooo1:3.0二甲基硅油4232517PEGeooo1:4.5液体石蜡5111513PEGeooo1:5.0二甲基硅油5434521PEG100001:3.0液体石蜡4131413PEG100001:4.5二甲基硅油5232315PEG100001:5.0二甲基硅油4222313S—401:3.0二甲基硅油4242416S-401:4.5液体石蜡4131413S—401:5.0二甲基硅油4242417结果显示，分别单独使用PEG4M。、PEG6。。。、PEG翻。及S一40做基质时，无论组合物中间体辅料=1:3.0、1:4.5还是1:5.0，其滴丸成型性都相对较差(积分较低)，尤其在液体石蜡中更差。成型效果最好的是单独用PEG4。。。做基质，药物和基质配比在1:4.5时，积分最高(22)。实验例4最佳工艺条件筛选实验用正交试验法分别对本发明滴丸研制中的药物与基质的比(A)、药液温度(B)、冷却剂温度(C)等三种因素进行考察，每因素取三个水平；以硬度、圆整度、溶散时限、收率作为本品基本性能的评价指标，设定评分标准进行测评，并做统计学分析，找出最佳工艺条件。正交试验所设A、B、C三种因素对本发明小滴丸成型质量均有一定影响。其中A因素极差最大(5.667),证明A因素是影响试验的最主要因素；其次是B因素(极差为1.667);再次是C因素(极差为2.500);即A〉B〉C。在A因素中A"即Ak3)僮最大(18.667)，证明A3为最佳药辅配比；在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)，证明B2为最适药液温度；在C因素中G和C3(即Ck2和CK3)值较大(16.000)，证明G或C3为最适冷凝剂温度。A因素确为影响试验的最主要因素，且具显著性差异P<0.05=，B因素对试验也有很明显影响，C因素对试验结果也有一定影响。结果表明，原料配比和工艺研究的最佳条件均为A3B2C3。即滴丸原料为组合物中间体:PEG，cPl:4.5，药液温度应为75±2°C;冷却剂温度为20±2°C。下述实施例均能实现上述实验例的效果。具体实施方式实施例1:红曲3kg灵芝孢子粉5kg西洋参3kg上述药物按常规方法分别制备原料药中的红曲和西洋参提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4Q。Q=1:5.0的比例加入PEG柳。，滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2°〇保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20土2'C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例2:红曲2kg灵芝孢子粉7kg西洋参2kg上述药物按常规方法分别制备原料药中的红曲和西洋参提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG6。。。,滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75土2'C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20土2"C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例3:红曲4kg灵芝孢子粉4kg西洋参4kg上述药物按常规方法共同提取原料药中的红曲和西洋参，制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏，提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4Q。。=1:3.0的比例加入PEG的oo,滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体,混合均匀，75士2。C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20士2'C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例4:红曲2kg灵芝孢子粉7kg西洋参4kg上述药物按常规方法共同提取原料药中的红曲和西洋参，制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏，提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG欄.,滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75士2。C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20士2。C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例5:红曲4kg灵芝孢子粉8kg西洋参2kg上述药物按常规方法共同提取原料药中的红曲和西洋参，制成C02超零界提取物干膏，提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG4。。。,滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75士2nC保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20土2t:，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。权利要求1、一种治疗老年痴呆症的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶3～6；制成组合物中间体的原料药组成为红曲1～5重量份灵芝孢子粉3～8重量份西洋参1～5重量份。2、如权利要求1所述的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:3。3、如权利要求1所述的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:4.5。4、如权利要求1所述的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:5.5。5、如权利要求1-4所述的药物滴丸，其特征在于所述聚乙二醇是聚乙二醇200020000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇柳0、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000o6、如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述聚乙二醇优选聚乙二醇4000o7、如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲3重量份灵芝孢子粉5重量份西洋参3重量份。8、如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲2重量份灵芝孢子粉7重量份西洋参2重量份。9、如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲4重量份灵芝孢子粉4重量份西洋参4重量份。10、如权利要求l-4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述组合物中间体按常规方法分别制备各原料药的提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合而制得或按常规方法将红曲和西洋参原料药共同提取制备成提取物干膏再与灵芝孢子粉进行混合而制得。11、如权利要求l-4之一所述的药物滴丸在制备治疗老年痴呆的药物中的应用。12、如权利要求1-4之一所述的药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法为..将聚乙二醇加热熔化后,加入组合物中间体,混合均匀，75土2-C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2°C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。全文摘要本发明公开一种治疗老年痴呆症的药物滴丸，该药物滴丸由红曲、灵芝孢子粉、西洋参和聚乙二醇组成。本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。文档编号A61K36/258GK101579378SQ20081010677公开日2009年11月18日申请日期2008年5月15日优先权日2008年5月15日发明者段震文,郭树仁申请人:北京北大维信生物科技有限公司