尼莫地平缓释制剂及其制备方法

专利名称：：尼莫地平缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种缓释药物组合物，特别涉及一种抗高血压药物尼莫地平缓释药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：尼莫地平(nimodipime)是二氢吡啶类钙拮抗剂，可以选择性地抑制钙离子向血管平滑肌细胞内流，同时抑制动脉平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性，使细胞内CAMP浓度增高，动脉平滑肌松弛，全身小动脉扩张、血管阻力降低，用于治疗轻中度高血压。尼莫地平于20世纪80年代中期由德国拜耳公司首先推出，由于其选择性扩张脑血管的确切疗效，几年之内便在世界范围内被广泛接受。近年随着药理作用的深入研究，尼莫地平在治疗脑血管病方面的临床应用更为广泛临床常用于预防和治疗脑梗死、脑出血、偏头疼、脑血管痉挛等。由于临床使用安全性好，副作用少，临床应用非常广泛。正常情况下，平滑肌的收縮依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收縮，达到解除血管痉挛之目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的嗜脂性特点，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时，脑脊液中的浓度可达12.5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。尼莫地平(Nimodipine)，此药是治疗缺血性中风的钙离于桔抗剂，为脂溶性药物，易透过血脑屏障选择性作用于脑血管。口服吸收快，1小时达最高血浓度，半衰期为1.5—2.0小时。常规量每次20~40毫克，口服，每日3次。目前一般认为，中剂主要是通过阻止细胞膜上的电压依赖性钙离子通道，使细胞膜外游离钙离子不能进入细胞内，从而降5低细胞内钙离予浓度。动物实验证明，它可使脑血流增加70%;可减少缺血区脑组织中ATP的下降，在缺血后恢复再循环时用尼莫地平组，ATP的恢复比不用药组快；该药可稳定缺血组织中pH值而不下降；缺血前或后，应用本剂均可縮小梗塞灶及改善神经损害，且在缺血前应用更为有效。这些实验结果表明，脑血管病的康复期应用此药较为适宜，不仅可治疗本次脑卒中，而且对预防脑卒中再发也有一定作用。尼莫地平普通口服制剂。半衰期短，约为2h，药效维持时间短，每日需要用药3次，给患者造成不便；且血药浓度波动较大，有峰谷现象，由于血药浓度波动造成的不良反应发生率高。采用缓释技术，将尼莫地平制成每日用药一次的缓释制剂。它与传统的制剂相比具有明显的优势-1、能够将药物释放与脑梗死等疾病的发病特点相结合，在大多数时间平稳释药，而在最易发病的时间段(凌晨2点6点)药物释放增加，血药浓度升高，从而发挥最佳预防和保护作用。2、每日一次，用药更方便。采用缓释技术控制药物按照规定的模式释放，延长药物作用时间，在每日晚饭后用药一次即可。3、药物释放缓慢、平稳，不产生峰谷现象，需要浓度平稳，从而能够保证血压平稳，减少由于血压波动引起的不良反应。4、药物释放速度均一，避免了出现个别制剂释放异常的问题。5、生产工艺采用常规设备即可实现，工艺简便，易于实现工业化生产。
发明内容本发明公开了一种含有尼莫地平的缓释药物组合物，它由有效剂量的尼莫地平和生理上可接受的辅料组成。本发明制备的尼莫地平缓释药物组合物，可以使尼莫地平的持续释放，降低了食物效应和增加了生物利用度。本发明所述的尼莫地平的缓释药物组合物，其包含作为活性物质的尼卡地平生理上可接受的药用辅料，所述药学上可接受的药用辅料选自缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。其中所述的药物制剂，尼莫地平有效剂量为10mg至约480mg，优选为30mg至90mg，尼莫地平用量占处方量的0.560%。其中所述缓释材料可选用羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的060%。其中所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的065%。其中所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的040%。其中所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的05%。其中所述润滑剂可选用硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上制成。润滑剂用量占处方量的0.1~5%。其中所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲垸、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的030%。其中所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.510%。其中所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的010%。其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.110%。用于本发明制备尼莫地平缓释药物组合物的活性成分和药学上可接受的辅料组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中所述的缓释片的制备方法，包括但不限于如下步骤(1)制备粘合剂取处方量的尼莫地平和/或粘合剂制成310%(W/W)的粘合剂或分散体，备用；(2)制粒将尼莫地平和/或填充剂与缓释释材料、湿润剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和/或着色剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。其中所述的缓释制剂的包衣工艺，包括但不限于如下步骤(l)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加湿润剂使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在3040'C之间，喷入包衣液。放置于40'C的环境中挥干溶剂，即得。(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中，并加湿润剂适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50'C80'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C，包衣增重约3%，即得。其中所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂按照中国药典2005年版二部附录XD照释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第一法的装置，以十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、3小时、6小时时，分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液10ml，精密量取续滤液适量，分别加上述溶剂定量稀释成每lml中约含25昭的溶液，照中国药典2005年版二部附录IVA分光光度法，在360rnn的波长处分别测定吸收度；另取在105'C干燥至恒重的尼莫地平对照品约12.5mg，精密称定，置500ml量瓶中，加十二烷基硫酸钠2.75g，水60ml，温热缓缓振摇约1小时，使尼莫地平溶解，加水至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在1小时、3小时、6小时时的溶出量应分别相应为标示量的35%60%、60%85%和75%以上，均应符合规定。具体实施例实施例l素片处方:尼莫地平30g乙基纤维素60g羧甲基纤维素15g乳糖80g聚维酮20g硬脂酸镁2g乙醇适量制成1000片制剂工艺1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成5。/。(w/w)的粘合剂，备用；2制粒将尼莫地平、乳糖、乙基纤维素、羧甲基纤维素混合均匀，加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。9实施例2素片处方尼莫地平共聚维酮微晶纤维素聚乙二醇羟丙甲纤维素K100M羟丙甲纤维素E5硬脂酸镁乙醇包衣液处方欧巴代II水60g30g70g15g60g40g2g12g制成1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备分散体取处方量的尼莫地平、共聚维酮溶于乙醇，制成6%(w/w)共聚维酮乙醇分散体，备用；1.2制粒将羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入共聚维酮乙醇分散体进行湿法制粒，取出颗粒进行湿整粒。烘干后，过筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代II加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为5%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至6(TC75'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C，包衣增重约4%，即得。实施例3素片处方尼莫地平巴西棕榈蜡甘露醇聚氧乙烯聚维酮硬脂酸镁乙醇包衣液处方醋酸纤维素聚乙二醇癸二酸二丁酯丙酮制成60g90g40g20g40g5g适量50g10g5g1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成5%(w/w)的粘合剂，备用；1.2制粒将尼莫地平、巴西棕榈蜡、甘露醇一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的聚氧乙烯、硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。2包衣工艺取醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在4045'C之间，喷入包衣液。放置于40'C的环境中挥干溶剂，即得。实施例4素片处方尼莫地平羟丙甲基纤维素K4M微晶纤维素乳糖微粉硅胶硬脂酸镁水包衣液处方欧巴代水制成60g80g60g30g20glg适量5g1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备粘合剂取处方量的羟丙甲基纤维素K4M40g溶于水，制成5%(w/w)的粘合剂，备用；1.2制粒将尼莫地平、羟丙甲基纤维素K4M40g、微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为5%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至6(TC75'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在4550'C，包衣增重约2%,即得。为了考察本发明的体外释放效果，所述缓释制剂按照中国药典2005年版二部附录XD照释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第一法的装置，以十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时时，分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液10ml，精密量取续滤液适量，分别加上述溶剂定量稀释成每lml中约含25pg的溶液，照中国药典2005年版二部附录IVA分光光度法，在360nm的波长处分别测定吸收度；另取在105'C干燥至恒重的尼莫地平对照品约12.5mg，精密称定，置500ml量瓶中，加十二烷基硫酸钠2.75g，水60ml，温热缓缓振摇约1小时，使尼莫地平溶解，加水至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的溶出量。四个实施例制备的尼莫地平缓释片，累计释放量为:释放度(％)1小时2小时3小时4小时5小时6小时7小时8小时实施例140.552.665.777.285.690.195.298.3实施例238.157.574.482.890.295.396.9100.2实施例315.731.549.865.481.796.398.597.7实施例420.430.743.857.469.176.284.287.8四个实施例制备的尼莫地平缓释片的释放曲线见图1。1权利要求1、一种含有尼莫地平的缓释药物组合物，其包含作为活性物质的尼莫地平生理上可接受的药用辅料，所述药学上可接受的药用辅料选自缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。2、权利要求1所述的药物制剂，尼莫地平有效剂量为10mg至约480mg，优选为30mg至90mg，尼莫地平用量占处方量的0.560%。3、权利要求l-2中任一项所述的缓释制剂，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的060%。所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的065%。所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的040%。所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的05%。所述润滑剂可选用硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上制成。润滑剂用量占处方量的0.15%。湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的030%。所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.510%。所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的010%。所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.110%。4、权利要求1-3中任一项所述的缓释制剂的制备方法，包括但不限于如下步骤:(1)制备粘合剂取处方量的尼莫地平和/或粘合剂制成310%(w/w)的粘合剂或分散体，备用；(2)制粒将尼莫地平和/或填充剂与缓释释材料、湿润剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和/或着色剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。5、权利要求1-4中任一项所述的缓释制剂的包衣工艺，包括但不限于如下步骤(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加湿润剂使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在3040'C之间，喷入包衣液。放置于4(TC的环境中挥干溶剂，即得。(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中，并加湿润剂适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至5(TC8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545C包衣增重约3%,即得。6、权利要求1-5中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂按照中国药典2005年版二部附录XD照释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第一法的装置，以十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、3小时、6小时时，分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液10ml,精密量取续滤液适量，分别加上述溶剂定量稀释成每lml中约含25pg的溶液，照中国药典2005年版二部附录IVA分光光度法，在360nm的波长处分别测定吸收度；另取在105'C干燥至恒重的尼莫地平对照品约12.5mg，精密称定，置500ml量瓶中，加十二垸基硫酸钠2.75g，水60ml，温热缓缓振摇约1小时，使尼莫地平溶解，加水至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在1小时、3小时、6小时时的溶出量应分别相应为标示量的35%60%、60%85%和75%以上，均应符合规定。全文摘要本发明公开了一种含有尼莫地平的缓释药物组合物，它由有效剂量的尼莫地平和生理上可接受的辅料组成。本发明制备的尼莫地平缓释药物组合物，可以使尼莫地平持续释放，降低了食物效应和增加了生物利用度。文档编号A61P9/10GK101669944SQ20081011982公开日2010年3月17日申请日期2008年9月11日优先权日2008年9月11日发明者鹏林申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司