专利名称：：治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种以中草药制成的以外贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴及其制备方法。
背景技术：
：据有关的研究显示，肝硬化病患者中，有79%92%的患者同时兼有肠源性内毒素血症(即IETM)，而IETM对肝硬化的预后有较大的影响，例如并发重型肝炎、肝性脑病、肝肾综合症、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能不全综合征(MODS)，甚至多脏器功能衰竭(M0F)等。并且还随肝硬化肝实质细胞数目的减少、库普弗细胞清除能力下降，随内毒素进入血循环而直接或间接地产生肝细胞毒性作用，进而加重肝脏的损伤、抑制肝细胞的再生；除此之外，肠黏膜通透性增加，还使内毒素等大分子通过肠壁进入血循环、内毒素的吸收增加，而内毒素具有很强的收缩血管的作用，它可引起肾内小动脉痉挛收缩、肾小球滤过率减少、致水钠潴留，导致门脉压力进一步增高,进一步加重腹水的形成；与此同时，由于鸟氨酸循环发生障碍，氨的清除减少以及肝脏的解毒功能降低，患者极易形成内毒素血症和高血氨血症，引起肝性脑病等严重的并发症；并且当肝实质损伤严重时，血中存在的循环免疫复合物被消耗、存于正常人血清中的一组球蛋白补体C3下降，而补体C3含量的下降又会降低机体防御病毒感染的能力；因此，病毒长期存在、肝组织长期受到免疫损伤，且不断恶性循环。我国中医学中虽无内毒素血症之称，但历代医籍中"鼓胀"、"黄疸"、"温病"等症状的描述却与内毒素血症有关，例如把该病归结为"气滞血瘀，久而化热"，或"热毒相交、伤及脏腑"，并可表现在卫气营血的各阶段；鼓胀、黄疸等慢性肝病，是由肝气不舒，条达失司，导致气滞血瘀、郁久化热、伤津耗气，因而出现气阴两虚过程并不少见；肝病亦可日久伤脾、脾胃运化功能减弱、肠道毒物排出不畅，且积久化热，终致热毒再伤肝脾，类似于现代医学的"第二次打击"理论学说。因此，医家们认为中医"热毒"与西医"内毒素"之间存在着密切关系。此外，中医学无补体之说，但它的正气学说及体质学说却与西医学的免疫功能密切相关，中医认为正气的盛衰强弱是决定人体健康与否的重要因素，而近代医学研究也认为，中医的"正邪相争"的发病学说与现代免疫学"机体免疫应答机制"相类似。目前治疗肝硬化内毒素血症的方法有以下的三种一、选择性肠道去污染；即以口服肠道不吸收的抗菌素、选择性地抑制和杀灭肠道的致病菌，而不影响固有菌群的治疗方法；所应用的抗菌素有新霉素、多粘菌素、妥布霉素、二性霉素B、庆大霉素、诺氟沙星等；二、补充肠道正常菌群；因肠道正常菌群对革兰氏阴性致病菌有抑制作用，肠杆菌科细菌数明显减少，能防止细菌移位；三、以抗内毒素血清中和内毒素。治疗方式包括静脉点滴给药和口服西药或中药。现有的对肝硬化内毒素血症的治疗方法有以下的不足1)西医所用的药以抗菌素为主，它或多或少会给患者带来副作用，而且无论是口服进药还是静脉点滴给药，均为定时间隙进药；也就是说，药对人体的治疗作用不能持续、均衡，故治疗效果还不够理想；另外，静脉点滴给药还需病人住院，它不仅增加病人的治病费用，而且每次给药都会因扎针而给病人带来伤害；2)现有的治疗肝硬化的口服药，在通过消化道时因受到其内的酸碱度及内容物的影响而在胃肠内降解，药力的发挥也受到肠道蠕动的影响，且还不可避免肝首过效应；3)不论是口服药还是静脉点滴给药，因给药过程必须伴有水，故尤其不适宜用于肝腹水的患者。总之，肝硬化患者期望市场出现一种能持续地对人体进行治疗，且疗效好、使用方便、给药过程对人体无伤害、治疗费用低的治疗肝硬化内毒素血症的药。
发明内容本发明是要克服上述现有技术中所存在的不足，提供一种能持续发挥其药力对人体进行治疗，且疗效好、使用方便、给药过程对人体无伤害、治疗费用较低的治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴及其制备方法。本发明治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴，它包含一个以滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂；其中以重量份表示含量的贴剂组分是莱菔子0.5L2、汉防己0.51.2、地龙0.20.8、砂仁0.20.8;透皮促进剂是0.5%月桂氮卓酮和3%冰片的75%乙醇溶液。上述的治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴的制备方法，它包括制备一个用滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂两部份；其中贴剂的制备1)先按以下的重量份取用它所含的组分，即莱菔子0.51.2、汉防己0.51.2、地龙0.20.8、砂仁0.20.8;2)对所取的组分进行前处理将药材净选，并将汉防己切片；3)提取浓縮将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮两次并合并后再浓縮成浸膏；4)干燥粉碎将浸膏通过喷雾干燥法干燥，又将地龙在-85-ll(TC的超低温冷冻，并粉碎成能过80100目筛网孔的粉末；5)将上述的浸膏粉末与地龙粉末混合成均匀的混合粉；6)取用面积为6cmX6cm、厚度为0.3cm的滤纸袋、在每个袋内装入上述的混合粉36克，并经常规消毒后用铝塑复合膜袋密封包装成成品；用于湿润贴剂的透皮促进剂则包括以重量份表示的0.5%的月桂氮卓酮溶液和3%重量份的冰片的75%乙醇溶液。本发明的有益效果1)本发明治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴可通过贴敷从吸收效果最佳的肚脐进入患者体内，此后则能以恒定的速度在较长的时间(一般是三天换一个贴剂)内持续释药治疗，且药物通过脐部的局部放大作用而改善肠道循环、增加肠蠕动、促进毒素排出，从而防治内毒素移位、减少内毒素对肠粘膜上皮细胞的损伤、降低患者总胆红素含量；该疗效也可从临床得到验证，它减轻了患者的腹胀、腹痛，并患者的食欲、大便等得到改善；2)脐部贴敷剂的安全性高，疗效确切，也无须打针和挂药点滴及过多地进水，故对病人无伤害，还可避免用口服药带来的肝首过效应及在胃肠降解，能有效避免口服治疗中可能出现的副作用；3)治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴由常用的中草药制成，且制备过程所用的设备均为现有普通的医用化工设备，故其生产成本较低、有望成为一种价格低廉的外敷贴剂，从而减轻患者治病的经济压力；4)本发明选用的透皮促进剂能通过对贴剂的浸润而大大提高贴剂的透皮治疗效果，从而可降低贴剂组分的用量、减少贴剂可能出现的毒副作用。具体实施例方式本实施例的中药脐贴是根据中医理论的外治法并结合现代透皮技术，通过脐部贴敷来治疗肝硬化毒素血症。已有两千多年历史的"脐部贴敷"是我国中医外治疗法之一，肚脐的穴名神阙，即神气升降出入、变化消长的地方，属奇经八脉中任脉的一个重要穴位，它和诸经百脉相通，是阴阳相济、调节各脏腑生理活动的重要场所；脐为经络之总枢、经气之总汇，通过奇经八脉而统领全身经脉、联系五脏六腑。现代医学研究还发现脐在胚胎发育的过程中腹壁最后闭合处，其表皮角质层最薄、屏障功能差、渗透性强，脐中含有大量腹壁动静脉分支、脐下腹膜还有丰富的静脉网，药物分子较易通过脐部皮肤的角质层迅速弥散入血而通达全身；因此脐部比其它透皮给药的部位更易于药物吸收、可做为透皮给药以及缓释长效的理想给药部位。因而本实施例采用透气性能好、有益于药性和药力渗出的滤纸为材料，加工成类袋泡剂的中药贴剂作为脐贴。从传统医学理论看，脐部给药有利于归经、药物得以循经直达病所，达到驱除病邪、扶助正气、康复机体的目的；该理论也从现代的药代动力学得到证明脐部比其他透皮给药的部位更易于药物吸收、生物利用度高，能作为透皮给药以及缓释长效的理想给药部位。美国Y.W.chien的研究表明，药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1-6倍，而且脐部与肠道及肝脏在解剖部位上密切关联，局部给药吸收后发挥疗效将更快、更有效。本实施例治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴，它包含一个以滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂；其中以重量份表示含量的贴剂组分为莱菔子0.51.2、汉防己0.51.2、地龙0.20.8、砂仁0.20.8;透皮促进剂是以重量份表示的0.5%的月桂氮卓酮溶液和以重量份表示的3%的冰片的75%乙醇溶液。上述治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴，是以中医的理气活血化瘀、清热解毒、滋阴益气的治则选用莱菔子、砂仁、地龙、汉防己等四味中药；其中；1)莱菔子(拉丁名为Raphanussativus)性平，无大热偏性之弊，功能消食除胀，降气化痰，现代药理研究表明它对改善肠胀气，促进肠蠕动有较好疗效，故能增强消化道运动的作用，能减少炎症介质的释放，其有效成分为莱菔子素，在用于体外时有强烈抗菌活性；2)砂仁是姜科植物阳春砂AmomumvillosumLour及海南砂或绿壳砂的干燥成熟的果实，其性性温，有行气调中、化湿理气的功效，研究中发现砂仁有促进胃肠肽的释放，增加胃肠道兴奋性的作用，促进胃排空及肠道传输的效果均非常显著，并且砂仁挥发油中的主要成分——乙酸龙脑酯则有较显著的抗炎镇痛作用；3)地龙(拉丁文是Pheretimaaspergillum)，其性寒，功效通络、利尿、平喘，药理学研究还显示出它能使肝纤维化动物血清I型前胶原及血清III型前胶原含量减少，可加速肝纤维化的逆转和再吸收，从而达到逆转肝纤维化的目的；4)汉防己(拉丁名为St印haniatetrandra)味苦、性微寒，其功能为清热燥湿、利水退肿、消炎镇痛，它的主要成分为汉防己甲素(Tet)，对血清m型前胶原与透明质酸、肝内炎症、肝胶原沉积、储脂细胞等均有明显抑制作用，同时它已为实验及临床研究证实——有良好的抗肝纤维化作用。上述的四种中草药合为一体后，即具有理气消胀，化瘀清热之功效'能增强消化道运动，促进肠蠕动，加速内毒素的排除'达到抗菌镇痛，减轻毒素血症'缓解临床症状的目的。上述的用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂是0.5%月桂氮卓酮，以及3%冰片的75%乙醇溶液，其中的月桂氮卓酮是透皮促进剂的典型代表，它是从系列-烃基氮杂卓酮中开发出来的新型、高效透皮吸收促进剂，它促进渗透的作用强，有效浓度低，性质稳定，毒性低，无副作用，可广泛用于透皮给药系统，并且月桂氮卓酮亦有对多种微生物有较强的抑制作用，目前的外用药物(如贴剂、软膏剂、乳膏剂等)也经常用月桂氮卓酮作为透皮促进剂。冰片为龙脑、异龙脑混合消旋体，几乎不溶于水但易溶于乙醇；它具有芳香开窍、止痛消炎的功效，能引药由肌表直达凑理，具有良好的透皮促进作用。现代研究表明3%的冰片对样品溶液的促渗效果最好，并且月桂氮卓酮与冰片两者合用能产生药物的协同作用，促透效果最佳。本实施例治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴的制备方法包括制备一个用滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂两部份；其中贴剂的制备1)先按以下的重量份取用它所含的组分，即莱菔子0.51.2、汉防己0.51.2、地龙0.20.8、砂仁0.20.8;2)对所取的组分进行前处理将药材净选，并将汉防己切片；3)提取浓縮将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮两次并合并后再浓縮成浸膏；4)干燥粉碎将浸膏以喷雾干燥法千燥，又将地龙在-85-110'C的超低温冷冻，并粉碎成能通过80120目筛网孔的粉末；5)将上述的浸膏粉末与地龙粉末混合成均匀的混合粉；6)取用面积为6cmX6cm、厚度为0.3cm的滤纸袋、在每个袋内装入上述的混合粉36克，并经常规消毒后用铝塑复合膜袋密封包装成成品；用于湿润贴剂的透皮促进剂包括以重量份表示的0.5%的月桂氮卓酮溶液和3%的冰片的75%乙醇溶液。上述的提取浓縮过程中，煎煮所需的水量约为莱菔子、汉防己、砂仁的总重量份之和的三倍。上述的80120目筛网孔的筛子可直接从国内市场上购得，其1目约为0.15mra。上述用于装混合粉的滤纸袋是医用滤纸袋，其药渗透的效果好、柔软且价格低廉。上述的常规消毒，是以GMP的标准规范，在10万节洁净区域完成。使用本实施例治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴吋，先对脐部进行常规的酒精消毒，接着用0.5免月桂氮卓酮溶液均匀涂搽于脐部的四周(6cn^6cm)，再将本实施例贴剂贴敷在脐部，然后用1.5ml的3%冰片的75%乙醇溶液湿润贴剂后，并以带孔的医用敷贴固定。每日上午、下午各一次用3%的冰片的75%乙醇溶液对所敷的贴剂湿润，每三天更换一次贴剂，并连贴三天需停贴一天后再贴；一个月为一个疗程。治疗前及每疗程后分别观察以下指标临床症状即腹胀、腹痛、食欲、大便等，并检测内毒素、血氨、补体C3、肝功能、血常规、凝血功能等指标。本实施例还按2004年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会学术会议制订的诊断标准挑选出疗效试验的人选，通过临床症状、实验室、超声、食道钡餐及内镜检查确诊为肝硬化，并根据鲎血细胞基质显色试验确定是内毒素血症阳性的患者共80例男性56例，女性24例，年龄在33-74岁之间，平均53.55士11.21岁，其中乙肝肝硬化68例，乙肝肝硬化合并酒精性肝硬化8例，丙肝肝硬化合并酒精性肝硬化2例，血吸虫性肝硬化2例；所有病人按Child-Pugh分级，分为ChildA、B、C三级；又根据随机数字表，按l:l的比例随机分为治疗组和对照组，该两组均进行常规治疗，即护肝、对症、支持、调节肠道菌群等治疗，但是治疗组还在该常规治疗的基础上再加用本实施例中药脐贴，而对照组则不用本实施例的中药脐贴。疗程结束后对患者的临床症状、血浆内毒素、血浆氨、血清补体C3测定，肝功能、凝血功能及血常规等指标进行统计分析和疗效比照。其结果如下1)治疗组较对照组更加明显地降低血浆内毒素的含量，患者腹胀、腹痛、食欲、大便的情况均有明显改善，症状积分下降程度治疗组优于对照组，也就是说，治疗组较对照组有更加显著的疗效；例如治疗组较对照组患者更加显著地降低患者总胆红素含量，这可能与药物通过脐部的局部及放大作用有关，它改善肠道循环、增加肠蠕动、促进毒素排出，有效防治内毒素移位、减少内毒素对肠粘膜上皮细胞的损伤，从而减轻内毒素血症；2)在肝功能、血常规、凝血功能方面观察显示，治疗后与对照组之间的差异不大，这可能与肝脏自身合成功能未有良好恢复、脾功能亢进未得到有效控制有关；3)两组间的血清补体C3含量无显著差异，表明在改善免疫功能、增加补体C,3含量方面未有显示疗效；这可能与中药的配伍成分和用药的疗程较短有关；4)在临床研究过程中，有三例患者出现对医用敷贴有脐部局部瘙痒、一例出现皮疹，后将医用敷贴固定的方式改用纱布固定而消除，并未中途退出治疗组。综上所述，本实施例中药脐贴的安全性高，有显著的疗效，且对肝硬化患者无明显禁忌症。因此可得出以下的结论第一、本实施例脐贴联合透皮促进剂可降低血浆内毒素的含量，尤其是治疗组较对照组能更加显著地降低患者总胆红素含量；第二、本实施例脐贴通过贴敷疗法可以减轻患者的临床症状，较对照组疗效更加显著。第三、本实施例脐贴的贴敷疗法适用范围广、使用方便、价格低廉、疗效显著，且无毒副作用，故有利于临床推广应用及产业化开发。本实施例还通过以下的表1所列的《症状积分表》对患者常见的四种症状设定"分"，以四种症状的总"分"之和显示其效果；其中对症状的轻、中、重的程度分别记以l分，2分和3分，无症状或症状己消失则为O分。表l症状设定分表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通过对80患者随机分为治疗组和对照组，该两组均进行常规治疗，即护肝、对症、支持、调节肠道菌群等治疗，但是治疗组还在该常规治疗的基础上再加用本实施例中药脐贴，而对照组则不用本实施例的中药脐贴。经一段时间的治疗后，以表l的《症状设定分表》进行计分，再将症状设定分的总和列于以下的表2。表2各项症状的设定总分表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通过对表2中治疗组与对照组的各项症状的设定总分进行比较，治疗组由治疗前的5.90±2.99减至治疗后的2.35±1.48，其差值为3.65土1.79;而对照组的差值仅为1.75±1.46，亦即治疗组的症状积分下降程度明显优于对照组。因此，可以证实本实施例治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴的疗效较为显著。综上所述，通过前述的实验室项目对患者的临床症状、血浆内毒素、血浆氨、血清补体C3测定，肝功能、凝血功能及血常规等指标进行检测比较，及以上对各症状设定总分的比较，可以证实本实施例治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴对患者的贴敷治疗能取得较好的治疗效果。权利要求1、一种治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴，其特征是它包含一个以滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂；其中以重量份表示含量的贴剂组分是莱菔子0.5～1.2、汉防己0.5～1.2、地龙0.2～0.8、砂仁0.2～0.8；透皮促进剂是0.5％月桂氮卓酮和3％冰片的75％乙醇溶液。2、一种用于制得权利要求1的治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴的制备方法，其特征是它包括制备一个用滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化内毒素血症的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂两部份；其中贴剂的制备1)先按以下的重量份取用它所含的组分，即莱菔子0.51.2、汉防己0.51.2、地龙0.20.8、砂仁0.20.8;2)对所取的组分进行前处理将药材净选，并将汉防己切片；3)提取浓縮将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮两次并合并后再浓縮成浸膏；4)干燥粉碎将浸膏通过喷雾干燥法干燥，又将地龙在-85-ll(TC的超低温冷冻，并粉碎成能过80100目筛网孔的粉末；5)将上述的浸膏粉末与地龙粉末混合成均匀的混合粉；6)取用面积为6cmX6cm、厚度为0.3cm的滤纸袋、在每个袋内装入上述的混合粉36克，并经常规消毒后用铝塑复合膜袋密封包装成成品；用于湿润贴剂的透皮促进剂包括以重量份表示的0.5°/。的月桂氮卓酮溶液和3%重量份的冰片的75%乙醇溶液。全文摘要一种外贴肚脐的治疗肝硬化内毒素血症的中药脐贴及其制备方法。它包含中草药贴剂和用于湿润该贴剂的透皮促进剂；其中以重量份含量的贴剂组分是莱菔子0.5～1.2、汉防己0.5～1.2、地龙0.2～0.8、砂仁0.2～0.8；透皮促进剂是0.5％月桂氮卓酮和3％冰片的75％乙醇溶液。其制法是取上述组分含量将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮并浓缩成浸膏、干燥粉碎，将地龙在-85～-110℃下冷冻并粉碎；将两粉末混合并分装滤纸袋、并常规消毒密封包装。使用时配以透皮促进剂。本发明脐贴通过贴敷肚脐进入人体、以恒定的速度在较长时间内持续释药，所取得的疗效已在临床得到验证，且其低成本还可成为一种价格低廉的中草药产品。文档编号A61P7/00GK101357211SQ20081012071公开日2009年2月4日申请日期2008年9月1日优先权日2008年9月1日发明者伟倪,施维群申请人:施维群