专利名称：：一种注射用托烷司琼制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药品制剂，特别提供了一种可用作抗恶心和呕吐的冻干制剂，它含有内-lH-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯(即托垸司琼)。
背景技术：
：据文献报道，盐酸托垸司琼在水溶液中不稳定，长时间放置，部分盐酸盐水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干剂。但根据医院护士反应，目前已上市注射用托垸司琼溶解性一般，加注射用水后需晃动几分钟才能完全溶解，影响使用的方便性，而且溶液稍有浊光，影响使用的安全性，而且使用也不太方便。环糊精包含物的原料是环糊精，是将淀粉用由士壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。常见的有a、p、Y三种环糊精，分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成。环糊精是目前食品和药品的新型包含材料。环糊精饱含物可增加药物的溶解度或能增加药物的稳定性；使挥发性液体、固体或油状液体粉末化；降低药物的剌激性及毒副作用；掩盖苦味以及提高药物生物利用度等。目前药用上a、卩环糊精较为常用，从增加药物浓解度来看，a环糊精料优，而包含量则P环糊精要优越得多。
发明内容本发明的目的在于提供一种注射用托垸司琼制剂，制剂主要活性成分为托烷司琼、P-环糊精或羟丙基-P-环糊精、甘露醇，其中以2mg托烷司琼计，(3-环糊精或羟丙基-P-环糊精用量为240mg，甘露醇的用量为5~50mg。制剂主要活性成分以5mg托垸司琼计，P-环糊精或羟丙基-P-环糊精用量为5~100mg，甘露醇的用量为10~100mg。本发明所述的托烷司琼的化学命名为内-lH-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯。本发明的另一个目的是提供了上述注射用托垸司琼制剂的制备方法，通过以下步骤实现首先将托烷司琼和P-环糊精或羟丙基-(3-环糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH4.0)调pH值，分装后药液快速预冻，再进行冻干。本发明注射用托烷司琼的制备方法中，先将冻干箱降温至-4(TC-5(rC，然后放入样品，使其快速冻结，时间为100分钟150分钟，升华温度为-4(TC-l(TC，时间为1525小时，干燥温度为-10。C3(TC，时间为515小时。本发明所提供的注射用托垸司琼，表面平整，细腻均一，不干裂，不破损，不粘瓶，为白色的疏松块状物，并且复溶良好，极易溶解，溶液澄清透明，产品质量稳定。本发明将托烷司琼用环糊精及其衍生物包合再加以赋形剂冻干制得的样品，成形良好，复溶性好，产品质量更稳定。作为上市销售的一个新品种，外观美观和产品质量同样重要，它可以增强患者、医生、护士甚至医药经销企业对产品的信心，对质量的放心，更好的起到市场推广作用。本发明克服了采用右旋糖酐、葡萄糖和乳糖作为骨架剂，进行冻干制备后发现冻干制剂的表面效果不理想，而且复溶性不好，溶液稍有浊光的不足之处。具体实施例方式本发明结合具体实施例作进一步的说明。实施例l制剂组成(以2mg托垸司琼计)1000瓶托烷司琼2g卩-环糊精20g甘露醇40g注射用水1000ml制备工艺1、称取托烷司琼和p-环糊精，加入80%的注射用水搅拌使其溶解，然后加入甘露醇，搅拌完全溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH4.0)调pH值4.06.0，补加注射用水至全量，加入总体积0.050.1%(g/ml)的针用炭搅拌吸附20分钟，过滤脱碳。2、用0.22pm的微孔滤膜精滤。3、半成品检验4、灌装，压半塞。5、冻干先将冻干箱降温至-4(TC-5(rC，然后放入样品，使其快速冻结，时间为100分钟150分钟，升华温度为-40'C-l(TC,时间为1525小时，干燥温度为-l(rC3(TC，时间为515小时。实施例24制剂组成(以2mg托烷司琼计)1000瓶托烷司琼2g羟丙基-P-环糊精30g甘露醇30g注射用水1000ml制备工艺1、称取托垸司琼和羟丙基-13-环糊精，加入80%的注射用水搅拌使其溶解，然后加入甘露醇，搅拌完全溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH4.0)调pH值4.06.0，补加注射用水至全量，加入总体积0.050.1%(g/ml)的针用炭搅拌吸附20分钟，过滤脱碳。2、用0.22Mm的微孔滤膜精滤。3、半成品检验4、灌装，压半塞。5、冻干先将冻干箱降温至-4(rC-5(TC，然后放入样品，使其快速冻结，时间为100分钟150分钟，升华温度为-40。C-l(TC，时间为1525小时，干燥温度为-l(TC3(TC，时间为515小时。实施例3制剂组成(以5mg托烷司琼计)1000瓶托烷司琼5g卩-环糊精40g甘露醇100g注射用水2000ml制备工艺1、称取托烷司琼和P-环糊精，加入80%的注射用水搅拌使其溶解，然后加入甘露醇，搅拌完全溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH4.0)调pH值4.06.0，补加注射用水至全量，加入总体积0.050.1%(g/ml)的针用炭搅拌吸附20分钟，过滤脱碳。.2、用0.22nm的微孔滤膜精滤。3、半成品检验4、灌装，压半塞。5、冻干先将冻干箱降温至-4(TC-5(rC，然后放入样品，使其快速冻结，时间为100分钟150分钟，升华温度为-40'C-l(TC，时间为1525小时，干燥温度为-l(TC3(TC，时间为515小时。实施例4制剂组成(5mg以托垸司琼计)1000瓶托烷司琼5g羟丙基-P-环糊精80g甘露醇50g注射用水2000ml制备工艺1、称取托烷司琼和羟丙基-P-环糊精，加入80%的注射用水搅拌使其溶解，然后加入甘露醇，搅拌完全溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液(pH4.0)调pH值4.06.0，补加注射用水至全量，加入总体积0.050.1%(g/ml)的针用炭搅拌吸附20分钟，过滤脱碳。2、用0.22Mm的微孔滤膜精滤。3、半成品检验4、灌装，压半塞。5、冻干先将冻干箱降温至-4(TC-5(rC，然后放入样品，使其快速冻结，时间为100分钟150分钟，升华温度为-4(TC-l(TC，时间为1525小时，干燥温度为-l(TC3(TC，时间为515小时。实施例5将本发明实施例1所制得的托垸司琼冻干粉针与其它常规方法制备的托烷司琼冻干粉针稳定性对比试验，以性状色泽、含量为考察指标，进行为期12个月的观察和测定，结果见下表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例6取实施例1制备的托烷司琼冻干粉针与其它常规方法制备的托烷司琼冻干粉针，在相同的条件下加入注射用水，结果实施例l制备的托烷司琼冻干粉针马上溶解，而常规方法制备的托烷司琼冻干粉针则需晃动30秒以上才溶解。实施例7选取以上实施例1-4制得的托烷司琼冻干粉针与其它常规方法制备的托烷司琼冻干粉针，分别在高温60°C、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察；在高温25"C、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，数据结果参见表2-表4。表2影响因素结果时间样品性状酸度澄明度澄清度与颜含量色(%)实施例1白色粉末6.2符合规定澄清无色99.5实施例2白色粉末6.1符合规定澄清无色98.7o天实施例3白色粉末6.2符合规定澄清无色100.1实施例4白色粉末5.8符合规定澄清无色102.2常规样品白色粉末5.7符合规定澄清无色99.6实施例1白色粉末5.8符合规定澄清无色98.210天实施例2白色粉末5.6符合规定澄清无色98.7高温60实施例3白色粉末5.7符合规定澄清无色99.2。C实施例4白色粉末5.7符合规定澄清无色102.1常规样品白色粉末5.6符合规定澄清无色97.7实施例1白色粉末5.9符合规定澄清无色98.510天实施例2白色粉末5.6符合规定澄清无色98.9光照实施例3白色粉末5.8符合规定澄清无色99.44500Lx实施例4白色粉末5.8符合规定澄清无色102.2常规样品白色粉末5.3符合规定澄清无色95.57<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结论由以上数据结果可以看出，按实施例l-4制备的托烷司琼冻干粉针影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，稳定性很好。而常规制备托烷司琼冻干粉针在质量研究考察中pH值和含量变化较大，稳定性较差。体现了本发明的优越性。权利要求1.一种注射用托烷司琼制剂，制剂主要活性成分为托烷司琼、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精、甘露醇，其中以2mg托烷司琼计，β-环糊精或羟丙基-β-环糊精用量为2～40mg，甘露醇的用量为5～50mg。2.根据权利要求1所述的注射用托垸司琼制剂，其特征在于制剂组成中以5mg托烷司琼计，P-环糊精或羟丙基-P-环糊精用量为5100mg，甘露醇的用量为10100mg。3.根据权利要求1或2所述的注射用托垸司琼制剂的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现首先将盐酸托烷司琼和p-环糊精或羟丙基-p-环糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液调pH4.06.0，分装后药液快速预冻，再进行冻干。4.根据权利要求3所述的注射用托垸司琼制剂的制备方法，其特征在于兀d寸f尔T不目K牛恤土-4Uv^'-JUL，/"乂口乂J入/、1十口口，'I3C六画I7C还^T^口，"'JI口J刀iuu分钟150分钟，升华温度为-40。C-l(TC，时间为1525小时，干燥温度为-10°C30°C，时间为515小时。全文摘要本发明提供一种注射用托烷司琼制剂，主要活性成分为托烷司琼、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精、甘露醇。通过将盐酸托烷司琼和β-环糊精或羟丙基-β-环糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液调pH值，分装后药液快速预冻，再进行冻干制备获得。本发明提供的注射用托烷司琼制剂，表面平整，细腻均一，不干裂，不破损，不粘瓶，为白色的疏松块状物，成形良好，并且复溶性好，极易溶解，溶液澄清透明，产品质量稳定，适于实用。文档编号A61K31/46GK101444508SQ20081016351公开日2009年6月3日申请日期2008年12月29日优先权日2008年12月29日发明者陶灵萍申请人:海南瑞基药物研究有限公司