专利名称：一种依普罗沙坦的精制方法
技术领域：
本发明涉及依普罗沙坦(Eprosartan)的精制方法，属药物化学领域。
背景技术：
依普罗沙坦(式(4)化合物)，化学名为(E)-a -[[2-丁基-1-[(4-羧基苯 基)甲基]-l氢-咪唑-5-基]-2-噻吩丙酸。依普罗沙坦是血管紧张素II受 体阻断剂，是最新一代的抗高血压药物。临床研究表明该药对于轻度、 中度和严重高血压病人在降低心脏收縮压和心脏舒张压两方面都有 疗效.且具有良好的安全性及耐受性。作为一种高效的选择性的血管 紧张素亚型1 (ATI)受体拮抗剂，依普罗沙坦通过阻断血管紧縮素 II受体而起到抗高血压的作用。美国专利US5185351描述了其合成 方法及用途。
US5185351描述了一系列咪唑类化合物的合成方法，其中也包括 依普罗沙坦的合成。其中方法之一采用式(1)与式(2)化合物以甲
苯为溶剂，在哌啶和苯甲酸催化体系催化脱水回流分水反应，然后浓
縮至干后过柱，得到中间体式(3)化合物后，进一步水解脱酯基， 从而得到式(4)化合物依普罗沙坦。
关于依普罗沙坦的精制，目前未见文献报道其精制方法。 EP5185351报道了一种甲磺酸依普罗沙坦的精制方法，即在冰乙酸与 乙酸乙酯溶剂中精制甲磺酸依普罗沙坦。本申请发明人在实验中发 现，将没有精制的依普罗沙坦制备成甲磺酸依普罗沙坦后，其中杂质 通过重结晶的方法很难除去，且脱色困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种依普罗沙坦的精制方法，使 得制备得到的依普罗沙坦粗品经一次精制后即可达到药用要求。
本发明采用的技术方案如下 一种依普罗沙坦的精制方法，是将 依普罗沙坦粗品进行重结晶，所述重结晶溶剂为冰乙酸或通过先后加 入冰乙酸与水进行重结晶。
本发明所说的"依普罗沙坦粗品"可以采用现有技术，如中国专
利CN101215284公开的合成路线，以如下化合物A (2—正丁基一1 一[(4一甲酯基苯基)亚甲基]一 1H—咪唑一5—甲醛)和化合物B ((2 一噻吩基甲基)丙二酸单乙酯)及苯甲酸为原料，以甲苯为溶剂，加 入哌啶，在7(TC的温度下回流反应20小时，得到依普罗沙坦粗品， 反应结构式如下-
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所述的精制方法具体可为将依普罗沙坦粗品加入到冰乙酸中， 加热搅拌至溶清，再冷却析晶，过滤后干燥即得到精制的依普罗沙坦。 或者也可以为将依普罗沙坦加入到冰乙酸中，加热搅拌至溶清，冷 却析晶后，再加入水使析晶更完全，过滤后干燥即得到精制的依普罗 沙坦。
其中所述重结晶温度为30'C 118'C。
其中当所述的重结晶溶剂为冰乙酸，冰乙酸用量为2 20 (mL/g) 依普罗沙坦。
其中所述方法还可以通过先后加入冰乙酸与水进行重结晶，冰乙 酸用量为依普罗沙坦质量的2~20倍(mL/g)，水的用量为依普罗沙坦 质量的0.1 20倍(mL/g)。
优选的重结晶溶剂为冰乙酸。 推荐所述的重结晶步骤如下将依普罗沙坦粗品加入到重结晶溶 剂中，所述重结晶溶剂的体积用量为依普罗沙坦粗品质量的4倍
(mL/g)，加热至80。C溶清，再冷却至15 2(TC析晶，抽滤真空干燥后 即得到产物依普罗沙坦。
本发明与现有技术相比的优点是1、依普罗沙坦重结晶收率高达 90%以上；2、依普罗沙坦粗品颜色除去明显，后续操作不用脱色操 作即可得到类白色成品，解决了后续成品脱色的难题；3、精制效果 明显，精制一次后杂质可低于0.1%，从而解决了成品中杂质难以精 制的难题从而达到药用要求。
具体实施例方式
下面以具体实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限 于此。
制备例一 依普罗沙坦粗品的制备
实施例中所用的依普罗沙坦粗品采用如下方法制备(参考 C画1215284A):
装有搅拌磁子、温度计及分水器的500mL三口瓶中加入 15.0g(0.05mol)式化合物A (2—正丁基一1 —[ (4一甲酯基苯基)亚甲 基]—1H—咪唑一5—甲醛)、34.3g(0.15mol)化合物B ((2—噻吩基甲 基)丙二酸单乙酯)、O.lg苯甲酸、及100mL甲苯，室温下磁力搅拌 器上搅拌溶清，然后加入2.9g哌啶，抽真空至约0.075，加热回流分 水，回流温度约7(TC;回流约20小时后停止加热，冷却至室温。
移除真空，加入90mL水，滴加入氢氧化钠水液(12.0g氢氧化钠 溶于44mL水中)，常压下加热回流约15小时。
冷却，分层，水层中加入乙醇75mL， 4N盐酸调节PH-5，析出 固体，冰水浴下搅拌约2小时，抽滤，得到黄色固体，真空干燥至恒 重，得依普沙坦粗品17.0g，收率80.2%, HPLC纯度95。/。。
实施例一
lOOmL茄形瓶中加入依普罗沙坦粗品5.0g和冰乙酸20ml，加热 回流溶清，回流温度为118'C，然后冷却至室温搅拌，观察析出继续 搅拌3小时抽滤至干，然后5(TC真空干燥，得类白色固体4.4g，收 率88%,纯度99.8%。
实施例二
2L三口瓶中加入依普罗沙坦粗品46.4g和冰乙酸卯0ml，加热回 流溶清，回流温度为118'C，然后冷却至15"C搅拌，观察析出继续搅 拌3小时抽滤至干，然后5(TC真空干燥，得类白色固体21.3g，收率 46%，纯度99.8%。
实施例三
15L三口玻璃瓶中加入依普罗沙坦粗品1179g，冰乙酸4300mL， 加热至80'C搅拌溶清，冷却至2(TC，搅拌析晶，抽滤，得到固体； 70。C干燥，称重1069g，收率90.7%， HPLC纯度99.87%。
实施例四
100L反应釜中抽入102Kg冰乙酸，投入依普罗沙坦粗品24.5Kg (HPLC纯度87.11%， 2-噻吩丙酸杂质较多)，加热至80'C搅拌溶清， 冷却析晶2小时，抽滤，65t:真空干燥，得依普罗沙坦精制品19.5Kg， 收率79.6%， HPLC纯度99.69%。
实施例五
15L三口玻璃瓶中加入依普罗沙坦粗品1228g，冰乙酸4.9L，加 热至8(TC搅拌溶清，冷却至20。C，加入水7L，搅拌析晶，抽滤，得 到固体；7(TC干燥，称重1159g，收率94%。
实验例六
100mL茄形瓶中加入依普罗沙坦粗品5.0g和冰乙酸50mL，加热 至5(TC溶清，然后冷却至室温搅拌1小时，然后滴加入水100mL， 观察晶体析出后继续搅拌3小时抽滤至干，然后5(TC真空干燥，得 类白色固体4.1g，收率84%，纯度99.5%。
权利要求
1.一种(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1氢-咪唑-5-基]-2-噻吩丙酸即依普罗沙坦的精制方法，其特征在于所述的精制方法是将依普罗沙坦进行重结晶，所述重结晶溶剂为冰乙酸或通过先后加入冰乙酸与水进行重结晶。
2. 根据权利要求1所述的依普罗沙坦的精制方法，其特征在于所述 的重结晶步骤如下将依普罗沙坦粗品加入到冰乙酸中，加热搅 拌至溶清，再冷却析晶，过滤后干燥即得到精制的依普罗沙坦。
3. 根据权利要求1所述的依普罗沙坦的精制方法，其特征在于所述 的重结晶步骤如下将依普罗沙坦加入到冰乙酸中，加热搅拌至 溶清，冷却析晶后，再加入水使析晶更完全，过滤后干燥即得到 精制的依普罗沙坦。
4. 根据权利要求1所述的依普罗沙坦的精制方法，优选的重结晶溶 剂为冰乙酸。
5. 根据权利要求1~3之一所述的依普罗沙坦的精制方法，重结晶温 度为30°C~118°C，即将依普罗沙坦在此温度范围下在冰乙酸中搅 拌溶解。
6. 根据权利要求2所述的依普罗沙坦的精制方法，其特征在于所述 的重结晶溶剂为冰乙酸，用量为依普罗沙坦质量的2~20倍(mL/g)。
7. 根据权利要求3，所述冰乙酸用量为依普罗沙坦质量的2~20倍 (mL/g)，水的用量为依普罗沙坦质量的0.1 20倍(mL/g)。
全文摘要
本发明公开了一种依普罗沙坦的精制方法，即将依普罗沙坦粗品进行重结晶，所述重结晶溶剂为冰乙酸或通过先后加入冰乙酸与水进行重结晶。本发明收率高，不仅解决了后续成品脱色的难题，而且解决了成品中杂质难以精制的难题，精制一次后杂质可低于0.1％。
文档编号A61P9/00GK101367797SQ200810168188
公开日2009年2月18日 申请日期2008年9月27日 优先权日2008年9月27日
发明者黄想亮 申请人:浙江华海药业股份有限公司