专利名称：一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及缓释的高效长效药物制剂及其制法，特别是一种72小时缓释的水飞蓟 素高效长效制剂及其制法。
背景技术：
水飞蓟素(silymarin， SLM)是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物，是 一种淡黄色粉末状物质，主要成分有水飞蓟宾(silybin)、异水飞蓟宾(isosilybin)、 水飞蓟宁(silydianin)、水飞蓟亭(silychristin)等。其中，以水飞蓟宾含量最高， 活性也最强。它具有保肝、降血脂、抗氧化、防止糖尿病、保护心肌、抗血小板聚集和 抗肿瘤等生理作用。[参见:Flora K， Hahn M， Rahn H， et al. Milk thisle (silyb咖 marianum) for the therapy of live disease. y^/7/fe5^roe/7teraZ, 1998， 93 (13) :139.; 闰玉峰，于建东.水飞蓟化学成分及药理研究进展[J].中国药事，2000， 14 (5): 335.]。由于SLM难溶于水，普通口服制剂生物利用度较低，近期有关SLM新剂型与新 制剂研究集中于提高其口服制剂的生物利用度，如，制成卵磷脂复合物、固体分散体、 环糊精包合物等[参见Giacomelli S, Gallo D， Apollonio P, et al. Silybin and its bioavailable phospholipid complex乂IdB皿6)potentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. 〃/e 5"c/， 2002, 70(12): 1447;李凤前，胡晋红，朱全刚. 水飞蓟宾固体分散体中总黄酮的测定.中草药，2002， 33(1)'. 31;李凤前，胡晋红，王 慧，等.PEG6000固体分散体系对难溶性药物水飞蓟素的增溶作用与晶格变化的关系. 药学学报，2002， 37(4) :294; Lirussi F, Beccarello A' Zanette G, et al. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease. Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidan"gent.飾Ae"淑r淑减2003, 15(4) :222.]
固体分散技术由于其制备方法简单，增溶效果显著等优点，应用较为广泛[参见-. 邓莉等.水飞蓟素固体分散体的制备及体外溶出研究.第二军医大学学报.2000， 21 (10): 961.; Zhen-ping Wei, Shi-rui Mao, Dian-zhou Bi, et al. Dissolutionimprovement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004, 13(4): 254. ; FudeCui, Mingshi Yang, Yanyan Jiang. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion structure by quasi-emulsion solvent diffusion method, /o"r"3j7 of ContrcJ7ec/ Ate2朋se， 2003, 97(3): 375.]。难溶性药物制备成固体分散体后，可以增加药物的溶 解度与溶出速率，改善药物的吸收，提高生物利用度，但仍存在频繁给药、峰谷浓度波 动较大等缺点。缓控释制剂具有减少用药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低 毒副作用、提高病人顺应性等优点，在临床上应用日益广泛[参见Kathy W.Y. Lee, Tri-Hung Nguyen, Tracey Hanley， et al. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines i" w't_ro sustained release and i/ KJ>ooral absorption kinetics for hydrophilic model drugs, i/ ter朋"o朋7/oi/r"a7 oZ"尸/ ar鹏cei/".c51, 2009, 365 (l-2): 190.; Jie-Xin Wang， Zhi-Hui Wang, Jian-Feng Chen, et al. Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications.胞te/7'a7s y esearc力^A^e"/J, 2008， 43 (12): 3374.]。将 难溶性药物增溶后制备成缓释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频 繁给药等缺点。
近年来，具有特殊结构和特殊形貌的介孔材料研究备受关注。介孔(Mes叩ore)材 料是孔径为2-50nm的多孔材料，根据介孔是否有序，可分为无序和有序两类。有序介 孔材料结构具有以下特点l.长程结构有序；2.孔径分布窄并可在1.5-10nm之间调节 和控制；3.比表面高达lOOOmVg; 4.孔隙率高；5.表面富含不饱和基团等。有序介孔材 料作为药物载体具有以下优点l.本身无毒、无生理活性，生物相容；2.具有均匀可调
的孔道，丰富的硅烷基可作为和有机客体分子反应的新的活性位点，有利于结合在活性
位点上的药物均匀地分散在孔道内，使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用；3.能 够保持药物结构的完整性。有序介孔材料作为疏水性药物的控释载体，能够获得理想的 控释效果，不同孔道结构的有序介孔材料，控释效果不同。
本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料的长 效缓释"三重释药"机理，制备了一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点 的72小时缓释的水飞蓟素高效长效制剂。
发明内容
将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结 合，制备了一种生物利用度高、体内释药平稳、72小时缓释的水飞蓟素高效长效制剂。
本发明的技术方案如下
一种水飞蓟素高效长效制剂，它由水飞蓟素的固体分散体、水飞蓟素二氧化硅纳米 粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为水飞蓟素固体分散体载水
飞蓟素二氧化硅纳米粒缓释骨架材料促释放剂=1: 0.5~1.25 : 0. 1~0.3 : 0.1~0. 3，其中载水飞蓟素二氧化硅纳米粒的载药量为51. 95%~52. 87%，水飞蓟素固体 分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，水飞蓟素与其它辅料的质量比 为水飞蓟素聚维酮K30 :大豆磷脂丙烯酸树脂iv号=1: 1~3 : 0.3~0.8 : 0. 2~0. 5。
上述的水飞蓟素高效长效制剂为片剂或胶囊。
一种制备上述水飞蓟素高效长效制剂的方法，它基本上由下列步骤组成
步骤1.称取水飞蓟素lg， PVP-K30 l-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号 0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解(必要时可置于7CTC水浴中加速溶解)后，于 6(TC水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20。C冰箱中2h后， 放置6(TC烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用；
步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-10 4-8ml，混匀；加入1-3ml正己醇，25.6 %氨水l-3ml，室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h;加入无水 乙醇40-80ml，超声lh;在15000卬m,离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水 冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g;
取lg上述二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L Na2C03溶液lOOOtnl， 60-70°C， 200W分别 超声4-5min， 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒；
取2g水飞蓟素，溶于10-20tnl无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小 时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载水 飞蓟素纳米粒2g，载药量为51. 95%~52. 87%;
步骤3.取步骤l制得的水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、 低取代羟丙基纤维素0. 1-0. 2g，混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得 到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l;步骤4.取步骤1制得的水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M0. l-0.2g、 低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，步骤2制得的载水飞蓟素二氧化硅纳米粒1.25-2.5g 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2;
步骤5.取步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2，按照缓释颗粒1: 缓释颗粒2 = 1: 2.75~1: 4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得本发明的 水飞蓟素高效长效片剂。
上述的水飞蓟素高效长效制剂的制备方法，它可以将步骤3制得的缓释颗粒1和步 骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1:缓释颗粒2 = 1: 2.75~1: 4的比例混合后灌装 胶囊，制得本发明的水飞蓟素高效长效胶囊。
有益效果
1. 本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料 的长效缓释"三重释药"机理，以速释与普通缓释相结合的"双释药"缓释制剂制备技 术为基础，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔体积，有利于吸附药物， 能够长时间缓慢释放药物的优点，选择有序介孔二氧化硅纳米粒为载体材料，将固体分 散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，制备先速 释、后缓释、再长效缓释的SLM长效缓释制剂，使其具有速释与双重缓释特征。所制备 的SLM高效长效制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明SLM高效长效 制剂体内半衰期延长2.3倍，MRT延长7.94倍，SLM在Beagle犬体内释药曲线显示其 释放平稳，实现了 72小时的长效缓释效果，结果见图3。
2. 本发明采用固体分散技术与纳米技术的结合， 一方面在制备SLM速释固体分散 体时加入了大豆磷脂，可促进SLM的体内吸收；另一方面，由于纳米粒的运用，SLM纳 米化后显著增加了 SLM在机体内吸收的速度和程度，同样有利于提高SLM长效缓释制剂 的生物利用度。因此，本发明制备的SLM缓释制剂既是一种长效缓释制剂，也是一种高 效制剂，是兼具"高效与长效"双重优点的新型缓释制剂。所制备的SLM长效缓释制剂 及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明SLM长效缓释制剂相对生物利用度 为3017%。可用于3天给药1次的现代高效长效缓释制剂的开发。
3. 二氧化硅生物相容，安全无毒，来源广泛；用本发明的方法制备二氧化硅纳米粒， 具有制备方法简单、不需要特殊设备、制备过程中影响因素少、重现性好等优点。
图1为本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图； 图2为本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的粒径分布图3为本发明制备的水飞蓟素高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线。
具体实施例方式
以下实施例所用材料和仪器
实验材料聚维酮K30 (上海胜浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太伟药业有 限公司)；IV号丙烯酸树脂(淮南山河药用辅料有限公司)；正硅酸四乙酯(国药集团化 学试剂有限公司)；羟丙甲纤维素K4M (上海卡乐康包衣技术有限公司)；低取代羟丙基 纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)；NP-10 (上海嘉芳贸易有限公司)。
实验仪器旋转蒸发仪(Heidolph公司，德国)；H66025超声清洗机(无锡超声电 子设备厂)；ADP单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)。
实施例一
称取SLMlg， PVP-K30 lg，大豆磷脂0.2g, IV号丙烯酸树脂0. lg,加入20ml无水 乙醇溶解(必要时可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋转蒸发至近 干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20。C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉碎，过 80目筛，得固体分散体，备用。
取30ml环己垸，加入NP-10 4ml，混匀；加入lml正己醇，25.6X氨水lml，室温 搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇40ml，超声lh;在 15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳 米粒粉末。
取2g 二氧化硅纳米粒加入0. 6M Na2C03 2000ml ， 60°C ， 200W分别超声4min， 15000rpm, 离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒 (见图1和图2)。
取3gSLM,溶于20ml无水乙醇，加入l. 5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm 离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药二氧化硅纳米粒。
取SLM固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0. 2g、低取代羟丙基纤维素0. 2g，混 匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取取SLM固体分散体1. 8g，与羟丙甲纤维素K4M 0. 36g、低取代羟丙基纤维素0. 4g， 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: 2的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得水飞蓟素高效长效片剂。
实施例二
称取SLM lg， PVP-K30 3g，大豆磷脂0. 8g，丙烯酸树脂IV号0. 5g，加入40ml无水 乙醇溶解(必要时可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋转蒸发至近 干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20'C冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎，过 80目筛，得固体分散体，备用。
取80ml环己烷，加入NP-10 8ml，混匀；加入3ml正己醇，25. 6°/。氨水3ml，室温 搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯5ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇80ml，超声lh;在 15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳 米粒粉末。
取3g 二氧化硅纳米粒加入0. 6M Na2C03 3000ml， 60°C ， 200W分别超声4min， 15000rpm， 离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取3gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入1. 5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm 离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取SLM固体分散体1. 8g，与羟丙甲纤维素K4M 0. 4g、低取代羟丙基纤维素0. 4g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60'C烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取SLM固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0. 4g， 载药二氧化硅纳米粒3g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2: 3的比例混合后，灌装胶囊，制得水飞蓟素高效 长效胶囊。
实施例三
9称取SLMlg， PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸树脂IV号0. 3g，加入25ml无 水乙醇溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸发至 近干，于70。C水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎， 过80目筛，得固体分散体，备用。
取30ml环己烷，加入NP-10 5ml，混匀；加入1.2ml正己醇，25. 6%氨水1. 5ml， 室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml,室温搅拌24h;加入无水乙醇50ml，超声 lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧 化硅纳米粒粉末。
取lg 二氧化硅纳米粒加入0.6M Nam 1000ml， 65°C， 200W分别超声4. 5min， 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧 化硅空心纳米粒。
取2gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅空心纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取SLM固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0. 2g，混 匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60'C烘30分钟后取 出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取SLM固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0. lg、低取代羟丙基纤维素0. 3g，载 药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于60。C烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2: 3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得水飞蓟宾高效长效片剂。
实施例四
称取SLMlg, PVP-K30 1.5g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0. 4g，加入30ml无 水乙醇溶解(必要时可置于70。C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸发至 近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20。C冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎， 过80目筛，得固体分散体，备用。
取50ml环己垸，加入NP-10 6ml，混匀；加入2.2ml正己醇，25. 6%氨水1. 8ml， 室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml,室温搅拌24h;加入无水乙醇60ml，超声lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧 化硅纳米粒粉末。
取lg 二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2C03 1000ml， 65°C， 200沐分别超声4. 5min， 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧 化硅空心纳米粒。
取2gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm 离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取SLM固体分散体lg,与羟丙甲纤维素K4M 0. 22g、低取代羟丙基纤维素0. 22g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取SLM固体分散体lg,与羟丙甲纤维素K4M 0. 15g、低取代羟丙基纤维素0. 25g， 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖桨制备软材,过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2: 3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得水飞蓟宾高效长效片剂。
实施例五
称取SLMlg， PVP-K30 2.5g，大豆磷脂0. 7g，丙烯酸树脂IV号0. 4g，加入40ml无 水乙醇溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸发至 近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉碎， 过80目筛，得固体分散体，备用。
取70ml环己烷，加入NP-10 6ral，混匀；加入lml正己醇，25. 6%氨水1. 5ml，室 温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇60ml，超声lh; 在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取2g 二氧化硅纳米粒加入0. 6M Na2C03 2000ml, 70°C ， 200W分别超声5min， 15000rpm， 离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅空心纳 米粒。
取2gSLM,溶于15ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅空心纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取SLM固体分散体1. 2g，与羟丙甲纤维素K4M 0. 3g、低取代羟丙基纤维素0. 3g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60。C烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取SLM固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M0.36g、低取代羟丙基纤维素0. 32g， 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: l的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得水飞蓟宾高效长效片剂。
实施例六
称取SLMlg， PVP-K30 2g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸树脂IV号0. 2g，加入40ml无水 乙醇溶解(必要时可置于70。C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋转蒸发至近 干，于7CrC水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉碎，过 80目筛，得固体分散体，备用。
取60ml环己烷，加入NP-10 5ml，混匀；加入lml正己醇，25. 6%氨水1. 5ml，室 温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯5. 5ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇70ml，超声lh; 在15000卬m，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取2g 二氧化硅纳米粒加入0. 6M Na2C03 2000ml, 70°C ， 200W分别超声5min， 15000rpm， 离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ral蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅空心纳 米粒。
取2gSLM，溶于15ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅空心纳米粒浸润24小时， 15000卬m离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取SLM固体分散体1. 4g，与羟丙甲纤维素K4M 0. 3g、低取代羟丙基纤维素0. 3g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取SLM固体分散体2. lg，与羟丙甲纤维素K4M 0. 42g、低取代羟丙基纤维素0. 48g， 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70X的糖桨制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60。C烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: l的比例混合后'压片，压力控制在40-60N'制 得水飞蓟宾高效长效片剂。
权利要求
1. 一种水飞蓟素高效长效制剂，其特征是它由水飞蓟素的固体分散体、水飞蓟素二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为水飞蓟素固体分散体载水飞蓟素二氧化硅纳米粒缓释骨架材料促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，其中载水飞蓟素二氧化硅纳米粒的载药量为51.95％～52.87％，水飞蓟素固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，水飞蓟素与其它辅料的质量比为水飞蓟素聚维酮K30大豆磷脂丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。
2. 根据权利要求1所述的水飞蓟素高效长效制剂，其特征是为片剂或胶囊。
3. —种制备权利要求1所述的水飞蓟素高效长效制剂的方法，其特征是它基本上 由下列步骤组成步骤1.称取水飞蓟素lg, PVP-K30 1-3g，大豆磷脂0. 3-0. 8g，丙烯酸树脂IV号 0. 2-0. 5g，加入20-40ml无水乙醇溶解后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70 'C水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置60。C烘箱12h，粉碎，过80目筛， 得水飞蓟素固体分散体，备用；步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-IO 4-8ml，混匀；加入1-3ral正己醇，25.6 %氨水1-3ml，室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h;加入无水 乙醇40-80ml，超声lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水 冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g;取lg上述二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L Na2C(V溶液1000ml， 60_70°C， 200W分别 超声4-5min， 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒；取2g水飞蓟素，溶于10-20ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小 时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载水 飞蓟素二氧化硅纳米粒2g，载药量为51. 95%~52. 87%;步骤3.取步骤l制得的水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、 低取代羟丙基纤维素0. 1-0. 2g，混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得 到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l;步骤4.取步骤1制得的水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M0. 1-0.2g、 低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，步骤2制得的载水飞蓟素二氧化硅纳米粒1.25-2.5g 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2;步骤5.取步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2，按照缓释颗粒1: 缓释颗粒2 = 1: 2.75~1: 4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得本发明的 水飞蓟素高效长效片剂。
4.根据权利要求3所述的水飞蓟素高效长效制剂的制备方法，其特征是将步骤3 制得的缓释颗粒1和缓释颗粒2按照缓释颗粒1:缓释颗粒2 = 1: 2.75~1: 4的比例混 合后灌装胶囊，制得本发明的水飞蓟素高效长效胶囊。
全文摘要
一种水飞蓟素高效长效制剂，它由水飞蓟素的固体分散体、水飞蓟素二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为水飞蓟素固体分散体∶载水飞蓟素二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，其中载水飞蓟素二氧化硅纳米粒的载药量为51.95％～52.87％，水飞蓟素固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，水飞蓟素与其它辅料的质量比为水飞蓟素∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本发明的SLM高效长效制剂体内半衰期延长2.3倍，MRT延长7.94倍，SLM在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果。本发明公开了其制法。
文档编号A61P35/00GK101439025SQ200810242988
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日
发明者余江南, 徐希明, 霞 曹, 源 朱, 童珊珊 申请人:江苏大学