专利名称：：用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物。更具体而言，涉及含有聚异戊二烯(polyprenyl)类化合物作为有效成分的、用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物，优选含有(2E,4E，6E,10E)-3,7,ll,15-四曱基-2,4,6,10,14-十六烷五烯酸的药物。
背景技术：
：近年来，在日本，随着包括饮食生活在内的生活习惯的欧美化，脂肪摄取量在年年增加。已知过量摄取的脂肪在体内渐渐蓄积从而成为各种疾病的诱因。这种脂肪蓄积的机理划分为以下两种。一种机理为，存在于血液中的过剩脂肪成分沉积于血管壁上，由于造成血管狭窄而渐渐向动脉硬化发展，最终引发心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞等。另一种机理为，过剩的脂肪成分同样地沉积于内脏器官，特别是最近常常见到大量脂肪沉积于肝脏的所谓的脂肪肝，其中一部分最终转变为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌(Gastroenterology.116,第1413-1419页(1999))。由于这些疾病的发病机理不同，必须要有分别对应的用于预防和/或治疗的药物。临床上使用多烯磷脂酰胆碱作为脂肪肝的治疗药。另外，在临床上也使用高脂血症治疗药氯贝特(clofibrate)所代表的贝特(fibrate)类药物作为脂肪肝治疗药。认为贝特类药物在肝脏中通过脂肪酸p氧化类酶而改善脂质代谢(Ann.N.Y.Acad.Sci.386，第111-135页(1982))。然而，已知贝特类药物一般具有肝功能损害等的副作用(Atherosclerosis.92,31-40(1992))，人们期望开发出副作用少的、用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物。另一方面，作为聚异戊二烯类化合物的一种，化学结构完全不同于上述多烯磷脂酰胆碱和贝特类药物的(2E,4E，6E,10E)-3，7，11，15-四曱基-2，4，6，10，14-十六烷五烯酸为对视黄酸结合蛋白及视黄酸受体表现出亲和性的非环式类视色素，已知具有肝细胞癌的分化诱导作用及细胞凋亡诱导作用。在临床上，经过一年长期给药，(2E，4E，6E，10E)-3,7,ll，15-四曱基-2,4,6,10,14-十六烷五烯酸显著抑制肝癌根治治疗后的复发，显示出肝癌复发抑制作用。此外，此时，几乎完全没有发现肝功能损害及见于类视色素的其它副作用，是安全的药物(N.Eng.J.Med.，334,第1561-1567页(1996))。然而，聚异戊二烯类化合物具有脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的预防效果及治疗效果这一情况完全不为人所知。非专利文献l:Gastroenterology.,116，第1413-1419页(1999)非专利文献2:Ann.N.Y.Acad.Sci.，386,第111-135页(1982)非专利文献3:Atherosclerosis.,92,第31-40页(1992)非专利文献4:N.Eng.J.Med.,334,第1561-1567页(1996)
发明内容发明所要解决的课题本发明的课题在于提供用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物。更具体而言，本发明课题在于提供副作用少的、用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物。解决课题的手段本发明人为了发现用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物而不断进行了各种研究。结果发现聚异戊二烯类化合物减少肝脏中的脂质量。本发明基于上述认识而完成。即，本发明如下。[1]用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物，该药物含有聚异戊二烯类化合物作为有效成分。[l]的药物，其特征在于，聚异戊二烯类化合物为聚异戊二烯基羧酸。[l]的药物，其特征在于，聚异戊二烯类化合物为3,7,11,15-四曱基-2,4,6，10，14-十六烷五烯酸。[1]的药物，其特征在于，聚异戊二烯类化合物为(2E,4E,6E,10E)-3,7,ll,15-四曱基-2,4,6，10,14-十六烷五烯酸。[1]-[4]中任一项的药物，其为含有可药用的制剂载体的药物组合物形态。[1]-[5]中任一项所述的药物，其为口服给药制剂。聚异戊二烯类化合物用于制造上述药物的应用。脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗方法，该方法包括将预防和/或治疗有效量的聚异戊二烯类化合物向包括人在内的哺乳类动物给药的步骤。附图简述图1为表示实施例1中的各组H-TG量(mg/g肝脏)以及H-T-chol量(mg/g肝脏)的图。图中的*表示与正常对照组相比具有显著差异(P0.05)。图2为表示实施例1中的各组脂肪肝评分及O.R.阳性面积(mm2/mm2)的图。图中的*表示与正常对照组相比具有显著差异(P<0.05)。图3为表示实施例1中的各组S-TG浓度(mg/dL)及S-T-chol浓度(mg/dL)的图。图中的*表示与正常对照组相比具有显著差异(P<0.05)。图4为表示实施例1中的各组S-ALT浓度(U/L)及S-AST浓度(U/L)的图。图中的*表示与正常对照组相比具有显著差异(PO.05),存表示与对照组相比具有显著差异(P0.05)。图5为表示实施例2中的各组S-TG浓度(mg/dL)的图。图中的f表示与对照组相比具有显著差异(P0.05)。图6为表示实施例2中的各组睾丸重量(mg)的图。图中的承表示与对照组相比具有显著差异(P0.05)。发明的最佳实施方式涉及本发明的药物的聚异戊二烯类化合物是指在化学结构中含有数个直链异戊二烯单元的化合物，可列举出末端含有羧酸的聚异戊二烯羧酸作为优选化合物，进一步，可列举出(2E,4E,6E,IOE)-3,7,11，15-四曱基-2，4,6，10，14-十六烷五烯酸(以下称为NIK-333)作为特别优选的化合物。另外，可列举出日本特公昭63-34855公冲艮中记载的3,7,11,15-四曱基-2,4,6，10,14-十六烷五烯酸等的共轭聚异戊二烯基羧酸(聚异戊二烯酸，水U7^>酸polyprenoicacid)及其酯等作为其它的聚异戊二烯类化合物。本发明中使用的聚异戊二烯类化合物可通过公知的方法而合成(日本国公告专利公报昭63-32058号，J.Chem.Soc.(C)第2154页1966年)。将本发明的聚异戊二烯类化合物作为用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物而使用的情况下，可通过口服或非口服等的适当给药方法进行给药。作为口服给药的方式，可列举出例如片剂、颗粒剂、胶嚢剂、软胶嚢剂、丸剂、粉剂、液剂等，而，非口服给药的方式可列举出例如注射剂、栓剂等。这些制剂可按照常法通过使用本发明的聚异戊二烯类化合物或其药理学上可接受的盐和通常的制剂载体来配制。例如，在口服制剂的情况下，可使用乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、蔗糖等赋形剂，羧曱基纤维素钙、羟丙基纤维素等崩解剂，硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硬化油等润滑剂、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶等粘结剂，甘油、乙二醇等润湿剂以及其它根据需要的表面活性剂、矫味剂等，配制出所需要的给药剂型。另外，在非口服制剂的情况下，可使用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、植物油、琼脂、西黄蓍胶(卜，力'，>K力'厶tragacanth)等稀释剂，根据需要可使用助溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、緩冲剂、张度剂、防腐剂、无痛剂等。在将本发明的化合物作为用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物而开处方的情况下，在口服给药的情况下，其给药单位为以1名成人1日l-2,000mg、优选20-800mg的范围给予本发明化合物；非口服给药的情况下，其给药单位为以l名成人l日l-l,000mg、优选10-100mg的范围给予本发明化合物，分别通过1曰l-3次的分次给药可期待得到所需的治疗效果。实施例以下列举实施例更详细说明本发明，但是本发明并不限定于这些实施例。实施例1:NIK-333减少肝脏中脂质量的相关评价在实验中，使用6周龄的SD系雄性大鼠(日本CharlesRiver),高脂肪食物负荷组使用HFD32(日本CLEA)，正常对照组使用CE-2(日本CLEA)，同时对两组以每天25±3g进行限制喂食。表1中表示各飼料成分。在高脂肪食物负荷开始的同时，进行NIK-333的1日1次、连续8周的强制口服给药。在实验结束后，摘取出肝脏，测定肝脏中的甘油三酯(H-TG)及胆固醇(H-T-chol)的量。其结果显示于图1。将摘取出的肝脏制作成苏木精.曙红(hematoxylineosin,H.E.)及油红O(oilred,O.R.)染色标本，进行病理组织学研究。根据H.E.染色标本将肝脏的脂肪变性程度按级划分为5个阶段并评分。另外，根据O.R.染色标本基于画像解析装置算出每单位肝脏标本面积的O.R.阳性面积。这些结果显示于图2。进一步测定血清中甘油三酯(S-TG)、总胆固醇(S-T-chol)、丙氨酸氨基转移酶(S-ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(S-AST)。其结果显示于图3、图4。每100g饲料的含量<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>如图1、图2所示，可知由于NIK-333减少肝脏中的脂质量，从而显示出脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗效果。另外，如图3所示，可知NIK-333对血中的脂质浓度没有影响，减少肝脏中的脂质量。一般而言，类视色素在临床中有导致高甘油三酯血症的副作用而成为问题(N.Engl.J.Med.313,第981-985页(1985)),但是NIK-333不出现这种血中脂质浓度增加。如图4所示，可知NIK-333具有抑制血中的转氨酶上升的效果，有对肝脏的保护作用。从以上内容明显可知，NIK-333具有对脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗效果。实施例2:NIK-333和ATRA的毒性的相关评价对7周龄的C57BL/6N小鼠(日本CharlesRiver)分别进行NIK-333或ATRA的1日1次、连续2周的强制口服给药。实验结束后，测定各个体的S-TG浓度及睾丸重量。将各结果显示于图5及图6中。需说明的是，向对照组给予大豆油。如图5所示，可知ATRA使S-TG浓度增加，与此相反，NIK-333不产生影响。另外，如图6所示，可知ATRA使睾丸重量显著减少，与此相反，NIK-333不产生影响。确认ATRA使小鼠(Fundam.Appl.Toxicol.8,第517-530页(1987))及大鼠(Toxicology.30,第115-124页(1984))的睾丸重量减少，但是未确认NIK-333有该作用。由上可知，NIK-333与ATRA相比，对S-TG及睾丸的毒性低。根据以上结果可认为本发明作为用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的新药物是有用的。产业上的利用可能性由本发明提供的用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物，在减少肝脏中的脂质量的同时具有肝功能改善效果。另外，与作为环式类视色素的全反式视黄酸(all-trans-retinoicacid,以下略称为ATRA)相比，本发明的药物对血清中的甘油三酯(S-TG)浓度及睾丸重量没有影响，是副作用少的药物。权利要求1.用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物，该药物含有聚异戊二烯类化合物作为有效成分。2.权利要求1的药物，其中，聚异戊二烯类化合物为聚异戊二烯基羧酸。3.权利要求1的药物，其中，聚异戊二烯类化合物为3,7，U,15-四曱基-2，4，6，10，14-十六烷五烯酸。4.权利要求1的药物，其中，聚异戊二烯类化合物为(2E,4E,6E,10E)-3，7，ll,15-四甲基-2，4,6,10,14-十六烷五烯酸。5.权利要求1-4中任一项的药物，其为含有可药用的制剂载体的药物组合物形态。6.权利要求1-5中任一项的药物，其为口服给药制剂。全文摘要本发明涉及副作用少的、用于预防和/或治疗脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的药物，该药物含有聚异戊二烯类化合物(例如3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六烷五烯酸)作为有效成分。文档编号A61K31/185GK101652134SQ200880011149公开日2010年2月17日申请日期2008年3月27日优先权日2007年3月30日发明者关真美,吉川裕二,山本惠,石桥直人申请人:兴和株式会社