用作烟碱型乙酰胆碱受体配体的新颖的1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的制作方法

专利名称：：用作烟碱型乙酰胆碱受体配体的新颖的1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其在制备药物组合物中的用途。本发明的化合物被发现是烟碱型乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收縮的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
背景技术：
：内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)。众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱型乙酰胆碱受体比烟碱型乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱型乙酰胆碱受体调节剂的合成。不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。几种疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。实际上，几种CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或血清素能缺陷。W02004/029053和W02005/074940描述了用作烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的二氮杂双环芳基衍生物。然而，未描述本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。发明概述本发明致力于提供新颖的烟碱型调节剂，这些调节剂用于治疗与胆碱能受体相关的疾病或障碍。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收縮的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体显像(神经影像)，并且它们可以使用被标记或未标记的形式。在其第一个方面，本发明提供了式I的新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其立体异构体或其立体异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中Ar表示选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卣代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基，烷氧基，亚甲二氧基和亚乙二氧基；或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基。在其第二方面，本发明提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前体药物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的方面，本发明涉及本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。在最后的方面，本发明提供了提供治疗、预防或减轻活动物体、包括人类疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包含对这样的有需要的活动物体给予治疗有效量的本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的步骤。本发明的其它目的根据下列详细描述和实施例对本领域技术人员显而易见。发明详述1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物在第一个方面中提供了新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。本发明的l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以由式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其立体异构体或其立体异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中Ar表示选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卣代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基，烷氧基，亚甲二氧基和亚乙二氧基；或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基。在一个优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基的取代基取代一次或多次或被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代一次。在一个更优选的实施方案中，Ar表示苯基，该苯基可以任选地被选自卤代，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代一次或两次，或被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代一次。在一个甚至更优选的实施方案中，Ar表示苯基，该苯基可以任选地被选自卤代，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代一次或两次。在另一个更优选的实施方案中，Ar表示苯基，该苯基可以任选地被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。在一个更优选的实施方案中，Ar表示被亚甲二氧基取代的苯基。在一个优选的实施方案中，本发明的l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar表示选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基的取代基取代一次或多次。在一个更优选的实施方案中，Ar表示选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的任选取代的杂芳基。在一个甚至更优选的实施方案中，所述杂芳基任选地被选自卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基的取代基取代一次或两次。在一个更优选的实施方案中，所述杂芳基任选地被选自卤代，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代一次或两次。在另一个更优选的实施方案中，Ar表示选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基。在一个甚至更优选的实施方案中，Ar表示呋喃基，且特别是呋喃-2-基或呋喃_3-基。在另一个甚至更优选的实施方案中，Ar表示噻吩基，且特别是噻吩-2-基或噻吩-3-基。在第三个甚至更优选的实施方案中，Ar表示吡咯基。在第四个甚至更优选的实施方案中，Ar表示苯并呋喃基，且特别是苯并呋喃_2-基。在第五个甚至更优选的实施方案中，Ar表示苯并噻吩基，且特别是苯并[b]噻吩-2-基。在第六个甚至更优选的实施方案中，Ar表示吲哚基，且特别是1H-吲哚-5-基。在最优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是4-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-[5-(lH-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷;4-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；或4-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷;或其药学上可接受的盐。认为本文所述的两种或多种实施方案的任一组合均属于本发明的范围。药学上可接受的盐本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以任意适合于给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物在药学上(即生理学上)可接受的盐和前药-或前体药物形式。药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐、从氢溴酸衍生的氢溴酸盐、从硝酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸盐、从硫酸衍生的硫酸盐、从甲酸衍生的甲酸盐、从乙酸衍生的乙酸盐、从阿康酸衍生的阿康酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸衍生的苯磺酸盐、从苯甲酸衍生的苯甲酸盐、从肉桂酸衍生的肉桂酸盐、从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、从庚酸衍生的庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷氨酸盐、从乙醇酸衍生的乙醇酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马来酸衍生的马来酸盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁桃酸盐、从甲磺酸衍生的甲磺酸盐、从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、从邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸衍生的山梨酸盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸盐、从酒石酸衍生的酒石酸盐、从对_甲苯磺酸衍生的甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐。其它可以被视为药学上可接受的酸，例如草酸可以用于制备用作获得本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其药学上可接受的盐的中间体。本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的药学上可接受的阳离子盐非限制性地包括含阴离子基团的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸和铵盐等。这类阳离子盐可以通过众所周知和本领域描述的方法形成。其它药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、拧檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯_对_磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐。本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属盐，例如钠盐。在本发明的上下文中，含N化合物的"鎗盐"也被视为药学上可接受的盐。优选的"鎗盐"包括烷基_鎗盐、环烷基_鎗盐和环烷基烷基_鎗盐。标记化合物本发明的化合物可以标记或未标记的形式使用。在本发明上下文中，所述标记化合物的一个或多个原子可被与具有不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数置换。所述标记可使所述化合物容易定量检测。本发明标记化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测试剂和用于体内受体显像。本发明所标记异构体优选地包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为可使用的候选化合物。在本发明的上下文中，放射性核素优选地选自2H(氖)，3H(i)，13c，14c，131i，125i，123^p18f。检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(PositionEmissionTomography)(PET)、单光子成像计算机断层显像法(SinglePhotonImagingComputedTomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射线断层显像法(ComputedAxialX-rayTomography)(CAT)或其组合。生产1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的方法本发明的1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可通过化学合成的常规方法，例如那些在制备实施例中所描述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是公知的或可以容易地通过常规方法由商购可得到化学品制备。还可以使用常规方法使本发明的一种化合物转化为本发明的另一种化合物。本文所述的反应终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等进行分离。生物活性本发明致力于提供新颖的烟碱型受体的配体和调节剂，这些配体和调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体、且特别是烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。优选的本发明化合物显示突出的烟碱型乙酰胆碱a7受体亚型选择性。由于它们的药理学特性，本发明的化合物可用于治疗多种CNS相关疾病、PNS相关疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、内分泌障碍、涉及神经变性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛和由化学物质滥用终止所引起的戒断症状的疾病和病症。在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或减轻认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、唐氏综合征、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、注意缺陷、注意缺陷多动障碍(ADHD)、图雷特综合征、精神病、抑郁症、双相情感障碍、躁狂症、躁狂性抑郁症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意缺陷、强迫症(0CD)、恐慌症、进食障碍例如神经性厌食、食欲亢进和肥胖症、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿病(Huntington'sdisease)、肌萎縮侧索硬化、焦虑症、非-OCD焦虑症、惊厥性疾病、癫痫、神经变性疾病、暂时性缺氧、诱发性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、periferic诵读困难、迟发性运动障碍、运动障碍、轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、偏头痛引起的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征(Ganser'ssyndrome)、经前期综合征、晚黄体期综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收縮、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄、勃起困难、高血压、炎性疾病、炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩病(Chron'sdisease)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或由成瘾物质使用终止所导致的戒断症状，所述成瘾物质包括含烟碱的产品例如烟草、阿片类物质，例如海洛因、可卡因和吗啡、苯并二氮杂革类和苯并二氮杂革类药物和酒精。在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解疼痛、轻度或中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、偏头痛引起的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼痛。在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解与平滑肌收縮、惊厥性疾病、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄或勃起困难有关的疾病、障碍或病症。在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解神经变性疾病、暂时性缺氧或诱发性神经变性。在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解炎性疾病、炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎或腹泻。在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或缓解糖尿病性神经病、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意缺陷或抑郁症。最后，本发明的化合物可用于治疗由成瘾物质使用终止所导致的戒断症状。这类成瘾物质包括含例如烟草、阿片类物质，例如海洛因、可卡因和吗啡、苯并二氮杂革和苯并二氮杂萆类药物和酒精产品的烟碱。成瘾物质的戒断通常是特征在于焦虑和挫折、愤怒、焦虑、专心困难、烦乱不安、心率减慢和开胃和体重增加的外伤性体验。在本文上下文中，"治疗"涵盖了治疗、防止、预防和缓解戒断症状和戒瘾以及引起自愿减少成瘾物质摄入的治疗。在另一方面，本发明化合物用作诊断试剂，例如用于鉴定和定位在不同组织中的烟碱型受体。目前，预期活性药物成分(API)的适量范围是约0.1至约1000mgAPI/天，更优选地约10至500mgAPI/天，最优选地约30至约100mgAPI/天，但取决于精确的给药方式、给药的形式、所考虑的适应症、患者和特别是所涉及患者的体重和还有主治医生和兽医的偏好和经验。优选的本发明化合物表现出亚微摩和微摩范围的生物活性，即低于1至约100iiM。药物组合物在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其含有治疗有效量的本发明的1，4_二氮杂_二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。尽管用于治疗的本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以原料化合物的形式给予，但是优选的将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲液、稀释液和/或其它常规药用辅料一起引入组合物。在优选的实施方案中，本发明提供了含本发明的l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的药物组合物，或其药学上可接受的盐或衍生物，与一种或多种其药学上可9接受的载体，和任选地其它本领域公知的和使用的治疗性和/或预防性成分。所述载体必须是"可接受的"，即其与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。本发明的药物组合物可以通过适合预期治疗的任意适宜的方式给予。优选的给药方式包括口服，特别是以片剂、胶囊、糖衣丸、粉末剂或液体形式给药和肠胃外给药，特别是表皮、皮下、肌肉内或静脉注射给药。本发明的药物组合物可由任何技术人员通过使用适合目标制剂的标准方法和常规技术来生产。当需要时，可使用适合产生持续释放活性成分的组合物。本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、气管、鼻、肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末剂和液体气雾剂给药，或通过缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质可以是成型的制品形式，例如薄膜或微囊。因此可将本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，特别是片剂、填充胶囊、粉末剂和丸剂，以及液体，特别是水溶液和非水溶液、悬浮液、乳剂、酏剂和填充有上述形式的胶囊，所有上述形式用于口服，用于直肠给药的栓剂以及用于肠胃外的无菌注射液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，所述常规成分可含有或不含其它活性化合物或成分，并且这样单位剂量形式可含有与预期每日所使用的剂量范围相当的活性成分的任意合适剂量。本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以各种口服和肠胃外剂型给药。对于那些本领域的技术人员而言，下述剂型可含有作为活性成分的本发明的化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐是显而易见的。为了由本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释齐U、调味齐U、增溶齐IJ、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉末剂中，载体为细分固体，其与细分活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合，并压制成所需的形状和大小。所述粉末剂和片剂优选地含有5或10至约70%的活性成分。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"意指包括活性成分与作为载体的包囊材料的制剂，所述包囊材料提供胶囊，其中含有或不含有载体的活性成分被载体包裹，载体因此与活性成分结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适合于口服给药的固体形式。为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌使活性成分在其中均匀的分散。然后将所述熔化的均匀混合物注入到适当大小的模具中，使其冷却，并由此固化。适合用于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在，并且除含有活性成分外还含有本领域所公知的合适的载体。液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水_丙二醇溶液。例如肠胃外注射液制剂可以配制成含水的聚乙二醇溶液。因此，根据本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可配制成用于胃肠外给药(例如注射，例如推注或持续输注)的制剂，并且可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充的注射器、小体积输注液的单位剂量形式或多剂量容器存在。所述组合物可采取油性或水性载体的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，例如悬浮液、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分可以是粉末形式，所述粉末通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载体，例如无菌、无热源的水进行配制。适合于口服使用的水溶液可通过在水中溶解活性成分，并根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服使用的悬浮液可通过将细分的活性成分分散在含粘性物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂的水中而制备。还包括预定在临用前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性成分之外，这样的制剂还可包含着色剂、调味齐U、稳定齐U、缓冲齐U、人造和天然的增甜齐U、分散齐iJ、增稠齐iJ、增溶剂等。为了局部表皮给药，本发明的l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可配制成软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可经水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可经水性或油性基质配制而成，并且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部给药的组合物包括在调味剂基质，通常为蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂，以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。可将溶液或悬浮液通过常规方法，例如滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。所述组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。呼吸道给药可借助于气雾剂来实现，其中活性成分与合适的推进剂，例如氯氟烃(CFC)，如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体一起在加压包装中提供。气雾剂可还适当地包含表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过配备的金属阀控制。或者，活性成分可以干粉，例如在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物。适宜的粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒形式)或粉末可借助于吸入器给药的泡罩包装形式。在包括鼻内用组合物的预定用于呼吸道给药的组合物中，化合物通常将具有小粒径，例如5微米或更小的数量级。这样的粒径可借助于本领域公知的方法，例如通过微粉化获得。当需要时，可使用适合提供活性成分缓释的组合物。药物制剂优选为单位剂量形式。在这类形式中，制剂被细分为含适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，所述包装含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或它可以是任何这些制剂的合适数量的包装形式。用于口服的片剂或胶囊和用于静脉给药和持续输注的液体均是优选的组合物。关于制剂和给药的其它细节可以参考最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton，PA)。治疗有效量指能改善症状或病症的有效成分的量。治疗效力及毒性，例如ED5。和LD5。，可在细胞培养物或实验动物中通过标准药理学方法测定。在治疗和毒性效应之间的剂量比是治疗指数，并且可通过LD5。/ED5。的比值表示。优选显示出较高治疗指数的药物组合物。给药剂量当然必须按照受试患者的年龄、体重和病症，和给药途径、剂型和给药方案以及期望结果而谨慎地调整，并且当然由医师确定精确的剂量。实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重性，并且在医生的判断范围之内，可根据本发明的具体情况通过对计量滴定而改变，已产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有约0.1至约500mg，优选为1至约100mg，最优选为1至约10mg有效成分/单个剂量的药物组合物用于治疗处理是合适的。活性成分可以是每日单次或多次剂量给予。在某些情况中，以低至O.lyg/kg(静脉内)及1Pg/kg(口服)可以获得满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围是从约0.1g/kg至约10mg/kg/天(静脉内)，且从约1yg/kg至约100mg/kg/天(口服)。治疗方法本发明的l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是有价值的烟碱型的，因此可用于治疗多种涉及胆碱能功能障碍的疾病以及多种应答nAChR调节剂作用的障碍。在另一方面，本发明提供了治疗、预防或缓解包括人类在内的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答，所述方法包含给予有此需要的活动物体，包括人类有效量的本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。在优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。根据本发明所预期的优选的医学适应征是上述的那些。目前预期适当的剂量范围是每日0.l至1000mg，优选为每日10至500mg，更优选为每日30至100mg，这通常取决于精确的给药方式、给药形式、给药所针对的适应症、所涉及的患者、所涉及患者的体重和进一步地主治医师或兽医的偏好和经验。实施例参照下列实施例进一步说明本发明，但是这些实施例无意以任何方式限制本发明所要求保护的范围。实施例1制备实施例所有涉及空气敏感的试剂或中间体的反应均在氮气和无水溶剂中进行。在后处理步骤中使用硫酸镁作为干燥剂，并且在减压下蒸发溶剂。1，4_二氮杂二环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)根据J.Med.Chem.1993362311-2320(并根据下述轻微改变的方法)制备标题化合物。1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-酮(中间体化合物)向3-奎宁环酮盐酸盐(45g;278mmo1)在90ml水中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(21g;302,1)和乙酸钠(CH3C00NaX3H20;83g;610mmo1)，将该混合物在70。C下搅拌1小时且然后冷却至Ot:。过滤出分离的结晶物质(不洗涤)并且在真空中干燥而得到40.0g肟。在2小时过程中通过小部分将3-奎宁环酮肟(40.Og)加入到预加热至12(TC的多磷酸(190g)中。在反应过程中将溶液的温度保持在130°C。在添加全部肟后，将该溶液在相同温度下搅拌20分钟，然后转移至搪瓷的容器并且使其达到室温。用碳酸钾溶液(500g在300ml水中)中和酸性混合物，转入2000ml烧瓶，用300ml水稀释并且用氯仿萃取(3X600ml)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂并且在真空中将固体残余物干燥至得到30.0g(77%)内酰胺类化合物的混合物。使得到的混合物从1，4_二噁烷(220ml)中结晶而得到15.8g(40.5%)1，4_二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-酮，为具有mp.211-212t:的无色大晶体。1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)在氩气环境中向1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g;113mmo1)在无水二噁烷(130ml)中的溶液中加入LiAlH4(4.9g;130mmo1)。将该混合物回流6小时且然后使其达到室温。向该反应混合物中滴加水(5ml在10ml二噁烷中)，将该混合物搅拌0.5小时且然后通过玻璃滤器过滤出来。蒸发溶剂并且使用Kugelrohr仪在9(TC(0.lmbar)下蒸馏残余物而得到1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(11.lg;78%)，为无色吸湿物质。方法A4-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷盐酸盐(化合物A1)将4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷(1.0g，3.5mmo1)，2-噻吩硼酸(0.67g，5.25mmo1)，碳酸钾(1.45，10.5mmo1)，双(三苯膦)钯(II)氯化物(148mg，0.210mmo1)，1，3-丙二醇(1.09g，14.Ommol)，1，2-二甲氧基乙烷(110ml)和水(50ml)的混合物搅拌7小时。加入氢氧化钠水溶液(80ml，lM)，然后用二氯甲烷萃取(3X50ml)。蒸发该混合物。通过硅胶柱色谱法，通过使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(9:1+1%)纯化粗混合物。通过将游离碱溶于乙醇，随后添加在乙醇中的HCl(3ml，3M)得到相应的盐。产率0.23g(23%)。LC-ESI-匪S的[M+H]+显示287.1331道尔顿。计算值287.133042道尔顿，偏差0.2卯m。4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)将5-溴-2-氯嘧啶(2.5g，12.92mmol)，l，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(1.4g，18.09mmo1)，三乙胺(1.3g，12.92,1)和二噁烷(100ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入水(100ml)。用乙酸乙酯萃取该混合物(3X100ml)。用碳酸钠(100ml，1%)和饱和氯化钠(75ml)洗涤有机相。分离产物，为油。4-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物A2)根据方法A由3-噻吩硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示287，1326道尔顿。计算值287，133042道尔顿，偏差_1，5ppm。4-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物A3)根据方法A由2-苯并呋喃硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示321，171道尔顿。计算值321，171536道尔顿，偏差-l，7卯m。4-(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物A4)根据方法A由2-苯并噻吩硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示337，1476道尔顿。计算值337，148692道尔顿，偏差-3，2ppm。4-[5-(lH-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物A5)根据方法A由5-吲哚基硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示320，1873道尔顿。计算值320，18752道尔顿，偏差-0，7ppm。4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷游离碱(化合物A6)根据方法A由5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4_二氮杂_二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示325.166道尔顿。计算值325.166451道尔顿，偏差-1.4卯m。4-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷游离碱(化合物A7)根据方法A由3-呋喃硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示271.1572道尔顿。计算值271.155886道尔顿，偏差4.8ppm。4-(5-呋喃-2-基_嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷游离碱(化合物A8)根据方法A由2-呋喃硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)_1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬烷制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示271.1546道尔顿。计算值271.155886道尔顿，偏差_4.7ppm。实施例2在大鼠脑中力-a-金环蛇毒素结合的体外抑制在该实施例中，在基本上如例如WO2006/087306所描述进行的标准实验中，测定本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物结合烟碱型受体a7-亚型的亲和力。将实验值表示为IC5。"f3H-a-金环蛇毒素的特异性结合抑制50%的试验物质浓度)。在下面的表1中显示了所述实验的结果。表l3H_a-金环蛇毒素结合的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>权利要求式I表示的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物其立体异构体或其立体异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中Ar表示选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基，烷氧基，亚甲二氧基和亚乙二氧基；或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基。FPA00001026988900011.tif2.权利要求1的1，4_二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ar表示选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基的取代基取代一次或多次，或被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代一次。3.权利要求1的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ar表示选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基。4.权利要求l的l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物，其为4-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4_(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4_(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；4-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；或4_(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷；或其药学上可接受的盐。5.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求l-4任一项的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前体药物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。6.权利要求1-4任一项的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的用途，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。7.权利要求6的用途，其中所述疾病、障碍或病症是认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、唐氏综合征、阿尔茨海默病、注意缺陷、注意缺陷多动障碍(ADHD)、图雷特综合征、精神病、抑郁症、双相情感障碍、躁狂症、躁狂性抑郁症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意缺陷、强迫症(0CD)、恐慌症、进食障碍例如神经性厌食、食欲亢进和肥胖症、发作性睡病、伤害感受、八105-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎縮侧索硬化、焦虑症、非-OCD焦虑症、惊厥性疾病、癫痫、神经变性疾病、暂时性缺氧、诱发性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、periferic诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、偏头痛引起的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收縮、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄、勃起困难、高血压、炎性疾病、炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或由成瘾物质使用终止所导致的戒断症状，所述成瘾物质包括含烟碱的产品例如烟草、阿片类物质，例如海洛因、可卡因和吗啡、苯并二氮杂革类和苯并二氮杂革类药物和酒精。8.治疗、预防或减轻活动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，所述方法包括对这样的有需要的活动物体给予治疗有效量的权利要求1-4任一项的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。全文摘要本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其在制备药物组合物中的用途。本发明的化合物被发现是烟碱型乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。文档编号A61K31/4995GK101796054SQ200880103101公开日2010年8月4日申请日期2008年8月14日优先权日2007年8月17日发明者D·B·蒂莫曼,D·彼得斯,E·Φ·尼尔森,G·M·奥尔森,J·K·克里斯坦森,J·P·雷德罗伯,T·迪林申请人:神经研究公司