专利名称：新型γ分泌酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制由淀粉样前体蛋白质产生淀粉样蛋白质的分解酶Y分泌酶的化 合物、其药学上可接受的盐以及含有它们的药品。
背景技术：
近年来，随着高龄化社会的发展，阿尔茨海默(Alzheimer)型的痴呆患者增加，成 为社会问题。阿尔茨海默型痴呆症的发病被认为与患者脑中出现特征性诊断的作为老年斑的 主要构成成分的β淀粉样蛋白质(以下，称为Αβ)的产生亢进或者分解降低而后续产生 的凝集和积蓄的过程有很深的关系。该Αβ由40个至42个/43个疏水性氨基酸所富含的氨基酸构成，通过从作为其 前体的淀粉样前体蛋白质(amyloid precursor protein(以下称为APP))水解断裂而产 生。另外，APP还存在由695个氨基酸形成的APP (以下称为APP695)、由751个氨基酸形成 的APP (以下称为APP751)和由770个氨基酸形成的APP (以下称为APP770)三种。由APP产生A β的反应是两阶段的反应，第一阶段是通过β分泌酶切断细胞外区 域的N末端侧，第二阶段通过γ分泌酶切断细胞跨膜区域的C末端侧。在现有的观点中，认为第二阶段的剪切点产生于Αβ的C末端的Y部位，但是，最 近的研究报告了产生于与Y部位相比更靠近下游(C末端方向)5 10个氨基酸残基的细 胞质的 ε 部位(在 ΑΡΡ770 中称为 Thr719-Leu720 或 Leu720-Val721)。作为现在已知的Y分泌酶抑制剂，报道了基于该酶发生作用的底物APP的Y部 位的肽模拟化合物DH(-167 (非专利文献1)，从已知抑制剂中筛选的化合物L-685、458 (非 专利文献2)、几K-6(非专利文献3)以及基于ε部位的肽模拟化合物(专利文献1)等。但是，DH(-167是对、部位设计的抑制剂，因此，设计目标和结构与最近报道的基 于ε部位的研究而完成的完全不同，存在不能得到作为抑制剂的充分效果的问题。另外，在开发治疗艾滋病的药物的过程中制造的L_685、458和作为α -糜蛋白酶 抑制剂的几Κ-6，由于原本不是作为对APP的Αβ产生的γ分泌酶的特异性抑制剂开发的 化合物，因此对标的组织的有效性不充分，存在Y分泌酶的非特异性的活性抑制可能会引 发癌化等的严重的副作用的问题。另夕卜，在专利文献1中，作为基于ε部位的肽模拟化合物，公开了 Thr-Leu-Val-Met型的化合物，但是存在作为抑制剂的效果不充分的问题，实施例中，公开 了 Thr的羟基被叔丁醚化的Thr-Leu-Val-Met型化合物(Γ a),但是，该化合物可以说只 是合成中间体，不是已经完成的Thr-Leu-Val-Met型化合物。并且，迄今为止，对于Thr的羟基没有被保护的Thr-Leu-Val-Met型化合物、该化 合物的Y分泌酶抑制效果的特异性仍然未知。专利文献1 :W0 03/091278号公报非专利文献1 J.Med. Chem.，1998，41(1)，6-9
非专利文献2 =Biochemistry, 2000，39 (30)，8698-8704非专利文献3 J. Biol. Chem.，1979，254 (10)，4027-403
发明内容
因此，本发明的课题在于提供一种具有优异的Y-分泌酶抑制效果，并且特异地 抑制Aβ生成的新型化合物。本发明的进一步的课题在于提供一种对于以阿尔茨海默病为代表的类似疾病有 效的治疗药物、治疗方法等。这里所说的类似疾病是指以唐氏综合症为代表的、已知Αβ直 接或间接作为病因参与的或者怀疑其可能性的疾病，以及Αβ在神经病变中被观察到的疾病。本发明参照相关的研究成果，并且着眼于APP的ε部位，进行独创性的重复 试验，结果发现一种肽类似化合物，其具有类似于含APP的ε部位的4个氨基酸序列 (Thr-Leu-Val-Met)的化学结构、作为酶切断部位ε部位的Thr和Leu之间的肽键被对酶 稳定的键所代替，该化合物具有特定的结构，能够飞跃性地高效抑制Y分泌酶，抑制Αβ的 产生，从而完成了本发明。S卩，本发明提供下述式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
权利要求
一种下述式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R1表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基或苯基，R2表示可以取代有1个以上的苯基或卤代苯基的碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，R3表示可以取代有1个以上的羟基的碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，R4表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，“*”表示手性中心。FPA00001021152900011.tif
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下述式(2)的结构，
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下述式(3)的结构，
4. 一种选自下列物质的化合物或其药学上可接受的盐，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羟基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-缬氨酰-L-蛋 氨酸苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羟基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-缬氨酰-L-蛋 氨酸正丁酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羟基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-缬氨酰-L-蛋 氨酸(S)-Ci-甲基苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羟基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-缬氨酰-L-蛋 氨酸-4-氟代苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羟基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-丙氨酰-L-蛋 氨酸苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羟基-2R-(2-甲基丙基)庚酰]_L_苯基甘氨 酰-L-蛋氨酸苯甲酰胺。
5.一种药品，其含有权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6.一种Y分泌酶抑制剂，其含有权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可 接受的盐。
7.一种淀粉样蛋白质生成抑制剂，其含有权利要求1 4中任一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐。
8.一种Y分泌酶参与的疾病的预防、治疗剂，其含有权利要求1 4中任一项所述的 化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造Y分泌酶抑 制剂中的使用。
10.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造淀粉样蛋白 质生成抑制剂中的使用。
11.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造γ分泌酶参 与的疾病的预防、治疗剂中的使用。
12.—种γ分泌酶的抑制方法，其特征在于使用权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.—种抑制生成淀粉样蛋白质的方法，其特征在于使用权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种γ分泌酶参与的疾病的预防、治疗方法，其特征在于将权利要求1 4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐进行给药。
全文摘要
本发明提供一种具有优异的γ分泌酶抑制效果、并且特异地抑制Aβ生成的新型化合物。该化合物是下述式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。式中，R1表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基或苯基，R2表示可以取代有1个以上的苯基或卤代苯基的碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，R3表示可以取代有1个以上的羟基的碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，R4表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，“*”表示手性中心。
文档编号A61P1/18GK101970458SQ20088010270
公开日2011年2月9日 申请日期2008年7月1日 优先权日2007年8月9日
发明者安倍淳博, 小平浩, 泽田诚吾, 清水英明 申请人:株式会社益力多本社