专利名称：控释的阿奇霉素固体剂型的制作方法
技术领域：
本发明属于包含抗菌药剂的口服给药剂型领域，特别涉及阿奇霉素的固体口服剂型。
背景技术：
衍生自红霉素A的广谱抗生素阿奇霉素是9-脱氧-9a_氮杂_9a_甲基-9a_高 红霉素A的通用名。它是由Bright的美国专利第4，474，768号和Kobrehel的美国专 利4，517，359号独立发现的，其中，将其称为N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10- 二氢红霉 素A。Bright和Kobrehel公开的阿奇霉素为吸湿的一水合物形式。Allen的美国专利第 6，268，489号公开了不吸湿的二水合物形式的阿奇霉素。在全身给药时，一水合物形式和二 水合物形式均可有效治疗细菌感染。胃肠道中存在的食物可显著影响口服药物的生物利用度。如果由于胃肠道存在的 食物而影响药物的生物利用度，则此称该药物具有“食物效应”。已有报道称，在餐后给药 时，阿奇霉素的某些口服制剂可显示出食物效应。Curatolo的美国专利第5，605，889号公 开了口服胶囊剂型的阿奇霉素显示出食物效应，但片剂剂型因为它们在服用后快速崩解而 不显示食物效应。不显示食物效应的阿奇霉素片剂可包含在胃中可溶的聚合薄膜包衣，从 而提供便利吞咽和优雅的外观。Zithrornax◎片卑麵麟鎌難Pfizer Inc.碰雜額*口口口
药物管理局(FDA)并与新药申请(NDA) 50，711相关的1995Biopharmaceutics Review中提 出的数据证明，口服给药阿奇霉素的食物效应取决于制剂。此数据证明以胶囊形式口服给 药的阿奇霉素显示出食物效应，但以片剂形式给药的阿奇霉素没有显示食物效应。在Curatolo的美国专利第5，605, 889号和与NDA 50, 711相关的文件中，证明阿 奇霉素片剂没有食物效应的数据都是通过向每位受试者给药500mg (2x250mg片剂)的剂量 而获得的。根据FDA规程作为交叉研究，给药500mg剂量的阿奇霉素，其中在禁食过夜后或 高脂肪含量标准膳食后的第一时间向受试者给药阿奇霉素。在15天清除期过后，受试者 在交替的治疗条件下给药阿奇霉素。在这些条件下，证明高脂肪饮食没有显著改变以两片 250-mg片剂给药的阿奇霉素的生物利用度，并且进一步证明可给药250-mg片剂，而无需对 进餐进行限制。对于包含小于250mg的阿奇霉素的阿奇霉素片剂是否存在食物效应，尚没有研究 报道。Curatolo的美国专利第7，108，865号公开了 口服给药阿奇霉素产生了剂量相关 的胃肠道副作用发生率。据报道，在给药单剂量IOOOmg阿奇霉素，以及在5天的阿奇霉素疗 程(由第1天500mg，随后第2-5天每天250mg组成)给药1500mg阿奇霉素时，出现包括腹 泻/稀便、腹痛、恶心和呕吐的副作用。Curatolo还公开了减少十二指肠接触高剂量阿奇霉 素的控释剂型，其允许给药例如1-7克之间的高剂量的阿奇霉素，并降低副反应的发生率。Curatolo的美国专利第7，108,865号没有公开小于750mg阿奇霉素的单独剂量，并公开了给药250mg阿奇霉素片剂，但其仅作为给药序列以获得至少1克的总剂量。 Curatolo没有涉及以低于导致胃肠道副作用的剂量口服给药阿奇霉素。Appel等人的WO 2006/067576公开了多微粒的阿奇霉素片剂。此阿奇霉素片剂包 含多个“核”，每个核均包含阿奇霉素并且由肠溶衣包衣。经包衣的多微粒组装成片剂，所述 片剂在口服给药后快速崩解，以使经包衣的多微粒分散。这样，此专利的目标是相对于递送 相同剂量的现有速释剂型，获得肠溶包衣的多微粒控释阿奇霉素剂型，该机型降低胃肠道 副作用的发生率和/或严重性。Appel没有涉及包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的阿奇霉素口服 剂型。Curatolo的美国专利第5，605，889号和提交给美国食品和药物管理局(FDA)并与 新药申请(NDA) 50，711相关的1995 Biopharmaceutics Review都公开了有关口服胶囊剂 型的食物效应。然而，该胶囊的食物效应是使用包含250mg阿奇霉素的胶囊证明的。尚未 使用较低量的阿奇霉素研究胶囊是否存在食物效应。
图1 在进食受试者和相同的禁食受试者单次口服现有技术的非控释胶囊后，阿 奇霉素血浆浓度随时间变化的比较图，其中所述非控释胶囊包含其量低于导致胃肠道副作 用的量的阿奇霉素。图2 在进食受试者和相同的禁食受试者单次口服现有技术的非控释片剂后，阿 奇霉素血浆浓度随时间变化的比较图，其中所述非控释片剂包含其量低于导致胃肠道副作 用的量的阿奇霉素。图3 在进食受试者和相同的禁食受试者单次口服本发明的肠溶包衣片剂后，阿 奇霉素血浆浓度随时间变化的比较图，其中所述肠溶包衣片剂包含其量低于导致胃肠道副 作用的量的阿奇霉素。图4 包含阿奇霉素的速释胶囊(Gelucire 44/14 IR)、本发明的控释胶囊 (Gelucire 50/13 CR)与速释片剂的溶出度曲线的比较图。图5 显示使用不同的肠溶聚合物包衣的本发明的控释胶囊在pH约1(相1)、pH 4.5(相2)和pH 6.8(相3)的阿奇霉素释放曲线。图6 显示接触三相介质(pH 2. 4、pH 4. 5和pH 6. 2)和接触单相介质(pH 6)的
本发明控释胶囊的阿奇霉素释放曲线。
发明内容
已意外地发现在进餐后向个体口服给药时，包含其量低于导致胃肠道副作用的量 的阿奇霉素的剂型例如片剂，显示出食物效应。Curatolo的美国专利第5，605，889号与食 品和药物管理局(FDA)新药申请(NDA) 50，711的公开提供了显示包含阿奇霉素的口服片剂 不显示食物效应的数据，对照此公开，该发现特别令人意外。然而，这些数据是用包含已知 导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的胶囊获得的，所述数据还显示包含阿奇霉素的这些固 体剂型显示食物效应。因此，发明人发现了此前未认识到的、关于口服给药阿奇霉素的剂型例如片剂的问题。因为在进餐后给药时，包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的片剂显示出食物效应，所以所述片剂的生物利用度显著下降。此外，因为阿奇霉素的所述给药量必须 为低量，此食物效应导致的生物利用度下降可代表损失了显著百分比的此片剂中包含的阿 奇霉素，所以此片剂中包含的阿奇霉素的效力可能显著下降。因此，在给药包含所述量的阿 奇霉素的片剂时，需要提供降低此食物效应的片剂剂型给药阿奇霉素。此外，因为已经认识到阿奇霉素胶囊显示出食物效应，但这仅是在包量其量大于 导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的胶囊中认识到的，所以该低剂量阿奇霉素的食物效应 的发现对胶囊和片剂同样适用。因此，发现在给药包含所述量的阿奇霉素的任何固体口服 剂型(包括胶囊)时，需要提供降低此食物效应的胶囊或其他剂型给药阿奇霉素。本发明包含其剂量低于导致胃肠道副作用的剂量的阿奇霉素的剂型提供了阿奇 霉素的控释，其显著减低了通常在向未禁食个体给药所述阿奇霉素剂型后发生的食物效 应。此外，阿奇霉素在pH 1时在化学上不稳定，而此pH发现于餐后的胃内容物中。包 含阿奇霉素的片剂或胶囊通常在胃中存留约1小时，在此期间释放到胃中的约三分之一的 阿奇霉素可能被低PH环境破坏。在作为本申请优先权基础的临时专利申请中报道了低于 导致胃肠道副作用的剂量的阿奇霉素可有效治疗皮肤疾病，例如痤疮。对于这样的低水平 的阿奇霉素，在进食条件下阿奇霉素的胃降解可能变得非常显著。本发明提供了包含这样 的少量阿奇霉素的剂型，并且进一步提供了控释功能，从而保护足够量的阿奇霉素免于在 胃中降解，并可用于治疗身体病症。术语“阿奇霉素”包括可治疗性地给药于个体以治疗响应阿奇霉素治疗的病症 的所有形式的阿奇霉素。这些形式的阿奇霉素包括阿奇霉素的所有无定形和结晶形式的 阿奇霉素，包括所有的共晶、共沉淀物、多晶型物、同晶型物、包合物、盐、溶剂合物和水合 物，以及无水的阿奇霉素，或上述形式的组合。阿奇霉素的具体实例包括Allen的美国专 利第6，268，489号中公开的二水合阿奇霉素，以及Bright的美国专利第4，474，768号和 Kobrehel的美国专利第4，517，359号中公开的一水合阿奇霉素。现有技术并没有准确定义低于导致胃肠道副作用的阿奇霉素的量。然而，已经发 现阿奇霉素具有剂量依赖性的副作用发生率。因为口服任何剂量水平的阿奇霉素的副作用 发生率都不能定为0，出于本专利申请的目的，本文将低于导致胃肠道副作用的阿奇霉素的 量定义为包含小于250mg的口服剂型。术语“片剂”是指这样的固体药物剂型，其包含原料药(drug substance)，包含或 不含适合的稀释剂，并通过压制或成型技术制备。片剂的实例包括压制片、多微粒片、多压 制片、包衣片、骨架片、渗透泵片和锭(caplet)。术语“多微粒片”是指包含多个包含阿奇霉素的经包衣或未经包衣的微粒的片剂 剂型，其总量表示所需的阿奇霉素治疗剂量。Appel的PCT公布WO 2006/067576中公开了 多微粒片类型的实例，可配制成它们以适合本发明的片剂。术语“胶囊”是指包含封装在壳内的多个固体微粒的剂型，所述壳通常由明胶制 成，但也可由其他材料制成。胶囊的壳在消化后崩解，从而释放微粒内容物。胶囊内的微粒 没有一起压制形成片剂。如果胶囊包含被压制形成固体块的多个微粒，则将此剂型视为胶 囊内的片剂。
现有技术中已知的一类胶囊是包含不同于多微粒形式的药物的胶囊。所述胶囊 包括硬壳胶囊和软壳例如软凝胶胶囊。本文所用的这些类型的胶囊是指硬壳、或全成形的 (one-piece)、密封的软壳，它们通常由明胶制成，但也可以由其他成膜材料制成，壳内包含 溶液、悬浮液或半固体凝胶或糊状形式的液体。因为所述胶囊在壳降解后释放它们的液体 形式的内容物，其释放更接近于片剂的快速崩解，而不是例如从胶囊释放多个微粒，所以所 述胶囊倾向于像片剂一样发挥作用。由于本发明特别涉及肠溶包衣片剂，因此同样也涉及 包含溶液、悬浮液或半固体凝胶或糊状形式的阿奇霉素的肠溶包衣胶囊。术语“食物效应”是指进餐后服用口服给药的药物的生物利用度相对禁食期后服 用所给药的药物的生物利用度的变化。可通过比较餐后给药(AUCalr)和禁食期后给药(AUC
时的药物代谢动力学曲线下面积(AUC)来测定生物利用度的变化的存在。AUC是在单 次给药包含阿奇霉素的剂型后，血浆中阿奇霉素浓度随时间变化的曲线下的面积。AUCch72 是指从给药包含阿奇霉素的剂型开始到给药后72小时期间，血浆中阿奇霉素的曲线下面 积。在本申请中，清除期为至少10天的交叉设计中至少6名受试者的平均AUCeliAUCl^ < 0. 75时，药物或包含药物的剂型被认为显示出显著的食物效应。在一个实施方案中，本发明是包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的 口服给药剂型，例如片剂或胶囊，此剂型在服用后产生阿奇霉素的控释。在优选的实施方案 中，此剂型例如片剂或胶囊包含提供该控释的肠溶衣。在涉及包含阿奇霉素的剂型时，术语“控释”是指阿奇霉素从所述剂型的释放以足 够低的速率发生，从而使所述剂型中包含的阿奇霉素的食物效应比相当的速释剂型减低， 这也可被称作“缓释”，或者使所述剂型中大部分阿奇霉素在胃肠道中远离胃的部分中释 放，这可被称作“延释”。术语“肠溶衣”是指位于固体剂型(例如片剂或胶囊)上的包衣，其通常包含聚合 物并使所述剂型中包含的大部分药物在胃肠道中远离胃的部分中释放。优选地，本发明的 肠溶衣使所述剂型中包含的至少80%的药物在远离胃的分中释放。更优选地，至少90%的 药物远离胃释放。最优选地，至少95%的药物远离胃释放。通常，所述肠溶衣是pH敏感的 包衣，其在胃中的PH下基本不溶，而在小肠中的pH下溶解性大得多。肠溶衣的实例包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物如碳水化合物的酸式邻 苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯(amylose acetat印hthalate)、醋酸邻苯 二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素 邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙乙基纤维 素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、聚醋酸 乙烯酸式邻苯二甲酸酯(polyvinyl aceta te hydrogen phthalate)、醋酸邻苯二甲酸 纤维素钠(sodiumcellulose acetate phthalate)、酸式邻苯 二甲酸淀粉酯(starch acid phthalate)、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物(styrene-maleic acid dibutylphthalate copolymer)、苯乙烯-马来酸聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物 (styrene-maleic acid polyvinylacetate phthalate copolymer)、乙酸酉旨偏苯三酸纤维 素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基 乙基纤维素、苯乙烯和马来酸共聚物、聚丙烯酸衍生物如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲 基丙烯酸和其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、虫胶、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物，和它们的混合物。优选的肠溶衣包括以商品名EUDRAGIT (Evonik Industries AG, Essen, Germany)销售的甲基丙烯酸共聚物。最优选的肠溶衣为Eudragit L30D-55，其为甲基丙烯 酸-丙烯酸乙酯共聚物，在大于5. 5的pH下溶解的30%水分散体。
向固体剂型(例如片剂和胶囊)涂覆包衣(包括肠溶聚合物包衣)的方法是本领 域公知的。用于涂覆肠溶聚合物的典型包衣方法包括流化床和侧方通气锅包衣法。在这些 方法中，例如使用喷嘴向所述剂型上涂覆包含肠溶聚合物或混合物并可能包含如增塑剂和 填充剂的其他材料的包衣制剂。在此涂覆过程中，通过例如使用热风，或者在热风或没有热 风时在旋转的锅中搅动，使所述剂型流态化，从而防止附聚并促进聚合物膜的干燥。这些方 法以及本领域中已知的其他方法形成涂覆在所述剂型的表面上的均勻膜。通过因素例如组 成包衣的聚合物的理化性质、包衣的厚度、包衣中存在的添加剂、活性成分的溶解性以及提 取介质的酸性或碱性来控制活性成分的释放速率。可通过例如上述方法将微粒例如颗粒包衣，并将这些微粒压制成多微粒控释片 齐U。或者，也可以将这些微粒装入胶囊以提供多微粒控释胶囊。包含阿奇霉素的控释片剂也可以是胃漂浮片的形式(即在口服给药后漂浮在胃 内容物上方持续一定时间段的片剂)。可以通过将药物和赋形剂的混合物与20-75% w/w 的水胶体(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)粒化来制备化合物的 胃漂浮片剂。随后，可将所得的颗粒压制成片剂。在与胃液接触后，所述片剂在其表面形成 基本不透水的凝胶屏障。此凝胶屏障参与维持小于1的密度，从而使所述片剂能够保持漂 浮在胃液中。其他控释片剂可使用Alza Corp.开发的Oros技术。在此系统中，将阿奇霉素制 剂至少部分地封装在允许水进入并借助渗透作用将药物通过小孔缓慢推出的半透膜中。参 见，例如美国专利第3，995，631号、第3，977，404号和第5，156，850号。适合本发明的包含阿奇霉素的控释片剂的控释装置类型的实例公开于Chopra 的美国专利第6，960，357号；Chen的美国专利第5，419，917号；MulIigan的美国专利第 5，128，142 号；Calanchi 的美国专利第 5，047，248 号；Dumitriu 的美国专利第 5，858，392 号；Odidi的美国专利第6,893,661号；Lenaerts的美国专利第6，607，748号；Baichwal 的美国专利第6，709，677号；Conte的美国专利第5，422，123号；Rudnic的美国专利第 5，484，608号；和Cremer的美国专利第6，238，698号。适合本发明的控释片剂的控释装置 类型的优选实例公开于Curatolo的美国专利第7，108，865号。阿奇霉素在例如片剂的剂型中的量是在Img和< 250mg之间的量。例如，所述剂 型可包含 5、10、25、30、40、50、60、75、80、100、120、125、150、175或20011^。优选地，阿奇霉素 在所述剂型中的量是200mg或更少，更优选150mg或更少，且最优选IOOmg或更少。在特别 优选的实施方案中，阿奇霉素在所述剂型中的量是80mg或更少，例如80、60或30mg。除阿奇霉素之外，本发明的剂型可包含口服药物剂型制备中常用的赋形剂。所述 赋形剂的实例包括惰性稀释剂或填充剂(如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉包 括马铃薯淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(如纤 维素衍生物包括微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻 酸)；粘合剂(如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀 粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗结合剂(如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐(silicas)、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂的实例包括着色 剂、调味剂、增塑剂、润湿剂和缓冲剂。本发明的剂型，如本发明的片剂，可包含非肠溶衣，如为提供便利吞咽和优雅外观 的薄膜包衣。许多聚合的薄膜包衣材料是本领域已知的。优选的薄膜包衣材料为羟丙甲基 纤维素(HPMC)。HPMC可从商业途径获得，如从Colorcon Inc. (West Point, PA)获得注册 商标为0PADRY 的包含作为包衣助剂的赋形剂的包衣制剂。Opadry制剂可包含乳糖、聚 葡萄糖、三醋精、聚乙二醇、聚山梨酯80、二氧化钛和一种或多种染料或色淀。本文中也可使 用其它适合的成膜聚合物，包括羟丙基纤维素和丙烯酸酯_甲基丙烯酸酯共聚物。所述剂型可包含除阿奇霉素之外的其他药物。制剂的两种药物可一起混合在所述 剂型中，或可以分隔。例如，所包含的阿奇霉素可位于所述剂型的内部，而第二药物位于外 部，这样在释放阿奇霉素前释放大部分所述第二药物。在本领域中已知可在压片前将片剂混合物进行干法制粒或湿法制粒。或者，也可 以将片剂混合物直接压片或压锭(slugged)。加工方法的选择取决于药物和所选的赋形剂 的性质，例如粒径、混合相容性、密度和流动性。在优选的实施方案中，将包含阿奇霉素的粉 末粒化。可在存在或没有额外颗粒内赋形剂的情况下粒化阿奇霉素，并且如果需要，可随后 在颗粒外添加额外的赋形剂。此外，还可使用对片剂溶出度几乎没有或没有影响或干扰的 包衣来将片剂包衣，从而保证便利吞咽或提供优雅的外观。或者，也可以将通过例如干法或湿法制粒的方法制备的颗粒装入胶囊中。可使用 例如肠溶衣将颗粒个体包衣，从而提供多微粒控释胶囊。或者，或除了所述颗粒个体的包衣 之外，可向胶囊壳表面涂覆包衣，例如肠溶衣。用于制备本发明剂型的任何赋形剂都应当是药学上可接受的，并与所述剂型中的 阿奇霉素相容。所述剂型中的阿奇霉素可以是任何一种或多种药学上可接受的形式，包括 结晶和无定形形式的阿奇霉素，例如二水合阿奇霉素、一水合阿奇霉素或组合。此外，优选 所述剂型应当在商业上合理的时间段内，例如在室温下贮存18个月时，在物理和化学上保 持稳定。在优选的实施方案中，本发明的包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素 的剂型是控释剂型，例如片剂，其在37°C、pH 1(胃中的常见pH)下，在1小时内释放不超过 50%包含在其中的阿奇霉素。通过以下方式测定阿奇霉素的释放量。在USP II型(桨状) 设备中进行该试验。溶出介质保持在37°C 士0.5°C。在75rpm的混合下，将包含阿奇霉素 的剂型浸入900ml 0. IN盐酸中。1小时后，从所述介质中取出所述剂型，并通过HPLC分析 阿奇霉素的含量。随后，通过从所述剂型中的平均初始阿奇霉素量减去在接触酸性介质后 保留在所述剂型中的量来计算释放的阿奇霉素的量。优选地，所述剂型在37°C、pH 1下，在1小时内释放不超过25%包含在其中的阿奇 霉素。更优选地，所述剂型在37°C、pH 1下，在1小时内释放不超过10%包含在其中的阿 奇霉素。最优选地，所述剂型在37°C、pH 1下，在1小时内释放不超过5%包含在其中的阿 奇霉素。因此，本发明的剂型在胃肠道中远离胃的部分中释放包含在其中的大部分阿奇霉 素。对于本发明，在胃肠道中远离胃的何处释放大部分阿奇霉素并不重要，只要将所述剂型 中包含的药学有效量的阿奇霉素释放以用于吸收而不是随粪便排泄。此外，由此所述剂型在37°C、pH 6. O或更高，在10小时内释放至少50%包含在其中的阿奇霉素。优选地，所述 剂型在37°C、pH 6.0或更高，在10小时内释放至少75%包含在其中的阿奇霉素。最优选 地，所述剂型在37°C、pH 6. 0或更高，在10小时内释放至少90%包含在其中的阿奇霉素。在优选的实施方案中，本发明的包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素 的剂型是控释剂型，例如片剂或胶囊，其优选是肠溶包衣片剂或胶囊，并且在向进餐后的 个体给药后提供的阿奇霉素AUC ^lrAUCl^比以此方式给药其他方面相同的剂量和剂型 (所述剂型是相同剂量的非控释剂型(例如缺少肠溶衣))而获得的AUCjfrt/AUCltli高至少 33%。优选地，使用本发明的剂型获得的AUCeliAUCl^比使用不是控释剂型的类似剂型获 得的AUC进食/AUC禁食高至少50%。更优选地，使用本发明的剂型获得的AUC进食/AUC禁食高至 少75%。最优选地，使用本发明的剂型获得的AUCjfrt/AUCltli高至少100%。在另一个实施方案中，本发明是用于制备供口服的控释剂型，例如片剂的方法，所 述控释剂型包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素。根据本发明的该实施方案，将其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素与一种 或多种药物赋形剂组合，任选地使所述组合形成颗粒，并将粉末或颗粒形式的所述组合压 制或压紧成固体形式，或者封装到壳中。所述固体形式可以是片剂，或者是多个多微粒之 一，所述多微粒会被压制或压紧成单个片剂或封装到壳中。依赖于所采用的控释装置(mechanism)的本质，可在压紧或压制成固体形式前 后，或在封装到壳中的前后，将所述控释装置与阿奇霉素和赋形剂组合。例如，如上所述，如 果控释片剂是胃漂浮片，则将水胶体与阿奇霉素和赋形剂混合，随后将此混合物粒化并压 制成固体形式。或者，如果控释片剂包含肠溶衣，则在将阿奇霉素和赋形剂压制成固体形之 后涂覆包衣。可在封装到壳中之前对颗粒个体进行肠溶包衣。或者，也可对包含内含阿奇 霉素的颗粒个体的胶囊壳进行肠溶包衣。在另一个实施方案中，本发明是用于治疗身体病症的方法，所述病症可以通过口 服给药低于导致胃肠道副作用的剂量的阿奇霉素缓解。根据本发明的此方法，向患有身体 病症的个体给药一种或多种包含阿奇霉素的本发明的控释剂型，所述病症可以使用其量低 于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素有效治疗，其中在给药阿奇霉素的任一天治疗中，以 一种或多种剂型向所述个体给药的阿奇霉素的总量低于导致胃肠道副作用的量。如果需要，在本发明的治疗方案之前，可以给予其量高于导致胃肠道副作用的量 的一个或多个负荷剂量的阿奇霉素。所述负荷剂量或多个负荷剂量并不是优选的，因为负 荷剂量通常不是必要的，并且增加了个体发生胃肠道副作用的可能性。然而，使用所述负荷 剂量并不使所述阿奇霉素治疗方案超出本发明的范围，只要所述负荷剂量方案遵循本发明 的治疗方法。根据本发明的这个方法，优选在一天内向个体给药的阿奇霉素总量为200mg或更 少。更优选所述量为150mg或更少，且更优选125mg或更少。特别优选所述量为IOOmg或 更少，且最优选80mg 或更少。特别优选的实施方案的实例是单日给药60、40或30mg或更 少。通过以下非限定性实施例进一步说明本发明。实施例1-阿奇霉素胶囊的食物效应在六名受试者的交叉研究中，评价了在口服单次剂量的包含80mg阿奇霉素的非控释胶囊后，食物对阿奇霉素的血清浓度的影响。在第一天的研究中，在过夜禁食10小时 后，或在食用高脂肪和卡路里含量的标准膳食后，对每个受试者给药所述胶囊。在第15天， 在交替治疗条件下，对受试者给药单次剂量的含80mg阿奇霉素的胶囊。在每次给药后，在 至多72小时的间隙，从每个受试者采集血样，以测定药物代谢动力学参数AUC(曲线下面 积)。结果以表格形式显示在表1中并图示在图1中。 表 1
表1和图1显示出，在口服给药包含低于引起胃肠道副作用的剂量的阿奇霉素的 胶囊后，存在显著的食物效应。在餐后给药包含80mg阿奇霉素的胶囊，药物代谢动力学参 数AUC0_72平均降低至在禁食一段时间后给药该阿奇霉素胶囊时所获得的AUC0_72的25%。 因此，与禁食个体生物可用的阿奇霉素相比，平均起来，80mg胶囊中小于75%的阿奇霉素 对进食个体是生物可用的。
实施例2-阿奇霉素片剂的食物效应
在六名受试者中重复实施例1的研究，不同之处在于以非控释片剂而非胶囊给药 80mg阿奇霉素。结果以表格形式显示在表2中并图示在图2中。
表 2表2和图2显示出，在口服给药包含低于引起胃肠道副作用的剂量的阿奇霉素的 片剂后，存在显著的食物效应。在餐后给药包含80mg阿奇霉素的片剂，药物代谢动力学参 数auc0-72平均降低至在禁食一段时间后给药该阿奇霉素片剂所获得的auc0-72的37%。 因此，与禁食个体生物可用的阿奇霉素相比，平均起来，80mg片剂中小于63 %的阿奇霉素 对进食个体是生物可用的。现有技术教导当口服给药包含已知引起胃肠道副作用的量 (250mg或更多)的阿奇霉素的片剂时，没有食物效应，考虑到此现有技术，这些结果特别令 人惊奇。实施例3-阿奇霉素肠溶包衣片剂的食物效应在六名受试者中重复实施例1和2的研究，不同之处在于以肠溶包衣片剂给药 80mg阿奇霉素。结果以表格形式显示在表3中并图示在图3中。
表 3表3和图3显示出，与其它类似速释剂型相比，在口服给药包含低于引起胃肠道副 作用的剂量的阿奇霉素的肠溶包衣剂型后，食物效应显著降低。在餐后给药包含80mg阿奇 霉素的控释肠溶包衣片剂，药物代谢动力学参数auc0_72平均降低至在禁食一段时间后给药 所获得的au(v72的87%。因此，与禁食个体生物可用的阿奇霉素相比，平均起来，80mg控释 片剂中仅小于13%的阿奇霉素对进食个体是生物可用的。如表4中所总结的，从实施例3的控释剂型获得的生物利用度(auc./aucj^)比 从实施例1和2的非肠溶包衣胶囊或片剂获得的值更有利，来自实施例1和2的平均生物 利用度分别降低至23%和37%，而本发明的控释剂型的平均生物利用度为87%。因此，所 给药的阿奇霉素剂量的三分之二至四分之三从非控释剂型中损失，而仅约八分之一的阿奇 霉素剂量从本发明的控释剂型中损失。 表4实施例1-3的数据表明，如auc测量所测定的，在给药低于导致胃肠道副作用的剂 量的阿奇霉素时，发生食物效应。此数据进一步表明，食物效应的大小通过以控释剂型给药 所述剂量的阿奇霉素而显著地降低。因此，当在进食条件下向受试者给药时，控释剂型提供 高得多的所给药的阿奇霉素的百分比生物利用度。实施例4-控释片剂制剂按以下配制包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的控释肠溶包衣片剂。将阿奇霉素与任选的颗粒内赋形剂包括粘合剂、稀释剂和润滑剂合并，将这些成 分过筛，并混合直至获得均勻的共混物。随后将这些混合物压缩为锭(slug)，随后将其粉 碎，形成颗粒。随后将任选的颗粒外赋形剂包括粘合剂、稀释剂和润滑剂加入至该颗粒，将 此组合物混合，直至颗粒均勻分布在颗粒外赋形剂中，形成润滑的混合物。然后，使用商购 压片机将润滑的混合物压缩，形成片剂。任选的包底衣(subcoating)通过将包底衣成分混 合在一起来制备。如果没有其它包衣如肠溶衣涂覆在此包衣上，也可使用该包底衣成分制 备薄膜包衣。为了涂覆该包底衣/薄膜包衣，可将片剂置于多孔的包衣锅中，并将包底衣成 分加入到片剂，以获得约3%的包衣组成，然后干燥片剂。通过合并肠溶衣成分并搅拌至均 勻混合来制备肠溶衣溶液。在多孔包衣锅中用肠溶衣将片剂包衣，并随后使片剂干燥。需 要时，肠溶衣也可直接涂覆到片剂上，而无中间包底衣。实施例5_80mg肠溶包衣阿奇霉素片剂根据实施例4制备含80mg阿奇霉素的肠溶包衣阿奇霉素片剂。根据表5中的组 成，使用药物级赋形剂和阿奇霉素配制片剂。
表 5实施例6-控释阿奇霉素片剂根据实施例4的方法制备包含60或30mg阿奇霉素的其它控释肠溶包衣片剂。下 表6显示了每个片剂中药物级成分的定量组成和％ w/w。
表6实施例7-速释和控释胶囊阿奇霉素的速释和控释胶囊分别使用Gelueire 44/14和Gelueire 50/13 (Gattefosse，Gennevi 11 iers，France)制备。Gelueire 产品是制药工业公知的半固 体赋形剂。它们为长链脂肪酸的甘油和PEG1500酯的混合物。Gelueire 44/14提供速释 制剂。Geludre 50/13提供控释制剂。将Gelueire 加热至约65-75 °C，并随后加入适量的阿奇霉素并混入熔融的 Geludre ,直至阿奇霉素溶解或均勻地分布。将混合物冷却至约40°C，并随后转移至硬明 胶胶囊。混合物中阿奇霉素的装载量为约15% w/w，其在每个胶囊中提供等量的50mg阿奇毒素。使用USP I型装置(篮)，在lOOrpm下，在37士0. 5°C的0. 1M磷酸盐缓冲液(pH 6. 0)接受介质中，使用速释和控释胶囊以及切成两半的商购的速释250mg阿奇霉素片剂 (Teva Pharmaceuticals USA,North Wales,PA)进行溶出度研究。在24小时后收集样品， 并使用HPLC方法分析阿奇霉素，并以剂型含量的百分数报告。结果显示在图4中。如图4所示，在约15-30分钟内，速释胶囊和片剂快速地将其中所含的阿奇霉素全 部或几乎全部地释放。相反，控释胶囊缓慢地释放它们的阿奇霉素。在150分钟后，释放出 控释胶囊中仅约20%的阿奇霉素。在1小时后，小于10%的阿奇霉素从控释胶囊中被释放 出o实施例8-肠溶包衣胶囊使用醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)或Eudragit L 100-55 (甲基丙烯酸共聚物，C 类，USP/NF)对含40mg阿奇霉素的硬明胶胶囊进行肠溶包衣。肠溶衣材料的组成列在表7中。
表 7使用USP I型装置(篮)，在50rpm下，使用三相溶出介质评价CAP和Eudragit肠 溶包衣胶囊的溶出性质。将胶囊首先浸在0. 1M HCl(pH约1.0)中，且在至多2小时内采样 (0-2小时)。因为在此介质中释放的阿奇霉素的量极低，所以使用100mL溶出水浴以增加 介质中溶解的阿奇霉素(如果有)的浓度。随后将胶囊转移至含900mL 0. 1M柠檬酸盐缓 冲液(PH 4.5)的溶出水浴中。将样品在0. 25、0. 5、0. 75、1、2、4小时(2_6小时)后取出。 最后，将胶囊插入到含900mL 0. 1M磷酸钠缓冲液(pH 6.8)的溶出水浴中。将样品在0. 25、 0. 5、0. 75、1、2、4、8和16小时(6_22小时)后取出。使用HPLC方法分析来自每个pH相的 全部样品的阿奇霉素。CAP和Eudragit胶囊(每种各三个胶囊)的溶出度研究的平均结果 显示在图5中。如图5所示，在pH为约1. 0 (相1，图5中0-2小时)或pH为约4. 5 (相2，图5中 2-6小时)下，CAP或Eudragit胶囊有极低或无阿奇霉素释放。在pH为6. 8时(相3，图5 中6-22小时)，阿奇霉素的溶出和释放快速地发生，大部分阿奇霉素在1小时内被释放。实施例9-控释胶囊制剂使用表8中所示的组分制备含80mg阿奇霉素的其它控释的肠溶包衣胶囊。
表8使用USP II型装置(浆状)，在lOOrpm下，使用三相溶出介质测定从控释胶囊中 阿奇霉素的释放。将胶囊首先浸在30mM柠檬酸化11约2.4)中，且在至多2小时内在各间 隔处采样。将胶囊随后转移至含磷酸氢二钠缓冲液(PH 4. 5)的第二溶出介质中。在至多1 小时内在各间隔处取样。最终，将胶囊插入含磷酸氢二钠缓冲液(PH 6.2)的溶出介质中。 在至多24小时内在各间隔处取样。使用HPLC分析全部样品的阿奇霉素。此外，在0. ImM 磷酸钠缓冲液(pH 6)的单相介质中评价控释胶囊。在至多24小时内在多个间隔处取样。 三相和单相阿奇霉素从控释胶囊释放的结果显示在图6中。如图6所示，在胶囊暴露于pH 6. 2之前都没有在三相研究中检测到阿奇霉素的释 放。图6还显示控释胶囊在pH 6下基本上立即开始释放阿奇霉素，并且阿奇霉素从胶囊的 释放在24小时内受到控制。尽管已经详细描述了本发明的优选实施方案，但可对所公开的实施方案进行改 进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。此类改进也包含在以下权利要求的范围之内。 因此，上述说明书应被认为是例示性的，而不是限制由以下权利要求限定的本发明的范围。
权利要求
包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的固体口服剂型，所述剂型是控释剂型。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其为片剂。
3.如权利要求1所述的口服剂型，其为胶囊。
4.如权利要求1所述的口服剂型，其中阿奇霉素的量是200mg或更少。
5.如权利要求4所述的口服剂型，其中所述量是150mg或更少。
6.如权利要求5所述的口服剂型，其中所述量是lOOmg或更少。
7.如权利要求6所述的口服剂型，其中所述量是80mg或更少。
8.如权利要求1所述的口服剂型，其中使用肠溶衣将所述剂型包衣。
9.如权利要求8所述的口服剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸共聚物。
10.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述剂型包含各自经包衣的多个颗粒。
11.如权利要求10所述的口服剂型，其中所述经包衣的颗粒已经成为形成片剂的一部 分或全部的固体。
12.如权利要求11所述的口服剂型，其中所述经包衣的颗粒包含在胶囊壳中。
13.如权利要求2所述的口服剂型，其包含阿奇霉素、崩解剂、填充剂和粘合剂。
14.如权利要求13所述的口服剂型，其包含磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲 基纤维素和聚乙二醇。
15.包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的固体口服剂型，所述剂型在pH 1下，1小时之内从所述剂型释放不超过50%的阿奇霉素。
16.如权利要求15所述的固体口服剂型，其中在pH1下，1小时之内从所述剂型释放 不超过25%的阿奇霉素。
17.如权利要求15所述的固体口服剂型，其中在pH1下，1小时之内从所述剂型释放 不超过10%的阿奇霉素。
18.如权利要求15所述的固体剂型，其为片剂。
19.如权利要求15所述的固体剂型，其为胶囊。
20.如权利要求15所述的口服剂型，其中阿奇霉素的量是200mg或更少。
21.如权利要求20所述的口服剂型，其中所述量是150mg或更少。
22.如权利要求21所述的口服剂型，其中所述量是lOOmg或更少。
23.如权利要求22所述的口服剂型，其中所述量是80mg或更少。
24.如权利要求18所述的口服剂型，其包含阿奇霉素、崩解剂、填充剂和粘合剂。
25.如权利要求24所述的口服剂型，其包含磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲 基纤维素和聚乙二醇。
26.用于制备包含阿奇霉素的供口服给药的固体剂型的方法，其包括将其量低于导致 胃肠道副作用的量的阿奇霉素与固体形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，并向 所述剂型涂覆肠溶衣。
27.如权利要求26所述的方法，其中在所述固体剂型的外表面涂覆所述肠溶衣。
28.如权利要求27所述的方法，其中向所述固体口服剂型中包含阿奇霉素和所述一种 或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒个体涂覆所述肠溶衣。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述固体剂型是胶囊。
全文摘要
本发明涉及包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的供口服给药的固体剂型，所述剂型是控释剂型。
文档编号A61K9/00GK101861138SQ200880105792
公开日2010年10月13日 申请日期2008年7月30日 优先权日2007年9月5日
发明者D·W·奥斯本, G·J·道, P·沙尔波达, R·皮莱 申请人:陶氏制药科学公司