专利名称：N4-[(2,2-二氟-4h-苯并[1,4]*嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-n2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基 ...的制作方法
似-[(2，2-二氟-州-苯并[1,4]噁 嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2- [3-(甲基氨基羰基亚甲基氧 基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐
技术领域：
本发明涉及N4-[(2，2- 二 氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的 1-羟基-2-萘甲酸盐，且涉及包含其的药物组合物且涉及制造该化合物的方法。本发明另 外涉及该盐及其组合物用于治疗各种病况，尤其用于治疗炎性病况(诸如气喘)的用途。
背景技术：
具有以下结构式⑴的化合物N4-[(2，2- 二氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(I)作为第440页的实施例7. 3. 907公开于W0-A-03/063794中。也称作2-{3-[4-(2， 2_ 二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基氨基)5-氟-嘧啶-2-基氨基] 苯氧基}N-甲基-乙酰胺的化合物为公开作为Syk激酶抑制剂的化合物属中之一，且因此 适用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)的炎性病况。注意可将化合物以其游离形式或水 合物、溶剂合物、N-氧化物或药学上可接受的盐形式调配于药物组合物中(第70-71页)。 特别提及包含化合物中之一者及合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的适用于吸入的药物组 合物(第72页)。若化合物是以药物形式产生，则重要的是提供可以大规模可靠地制备及纯化，稳 定且不在储存中降解的那个化合物形式(通常称为原料药)为的。那样的特征通常见于为 结晶且具有高熔点的原料药中；高熔点结晶固体倾向于易于通过重结晶纯化且在储存时稳 定。此外，原料药必须适合于以根据所意图的给药途径所选择的剂型调配。对于调配为适用 于吸入的干粉而言，为获得优良的流动特征，非吸湿性特别重要。另外必须遵循的要求的是 与诸如乳糖及淀粉的常规赋形剂的兼容性。此外，原料药通常需要加工来达到适用于吸入 的粒度，且任何结晶形式必须在该加工期间稳定以便使最终产物的特性可预测和可靠。简 言之，化合物是否适用于以药物形式商业化取决于发现具有根据所意图的给药途径确定的 独特特性组合的化合物形式。公开于W0-A-03/063794中的游离形式N4- [ (2，2_ 二氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5_氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4_嘧啶二胺不适合于以药物形式商业化，因为其主要为非晶形，或以无序结晶形式存在，且易于水合 及溶剂化。因此，需要提供具有所需特征的新形式N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺。盐 形式为一种可能的探查途径，但盐特性难以预测且更糟的是化合物不与许多常见药学上可 接受的酸形成盐。确实形成的许多盐形式，诸如甲磺酸盐、反丁烯二酸盐、半反丁烯二酸盐、 氢溴酸盐、盐酸盐、D-酒石酸盐、半硫酸盐及羟乙基磺酸盐具有一或多种不令人满意的特 性，诸如不良结晶性及形成水合物及/或溶剂合物的倾向。然而，由于广泛研究，现已可能设计具有一组独特特征的N4_[ (2，2-二氟-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧 啶二胺形式，使其理想地用于以干粉调配物给与。1-羟基-2-萘甲酸盐为高度结晶的，具 有约233°C的熔点，基本上不吸湿且可在不引起任何结晶形式变化下通过喷射研磨微粉化。 此外，其在与乳糖单水合物掺合且在热量及湿度的攻击性条件下储存时展示优良稳定性， 且乳糖掺合物在与标准干粉吸入器联合使用时良好地气溶胶化。
发明内容因此，本发明在第一方面中提供具有下式(II)所示结构的N4-[(2，2-二 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐。1-羟基-2-萘甲酸盐(Xinafoate)为1-羟 基-2-萘甲酸盐(l-hydroxy-2-naphthoate)的常用名。应注意此分子可视质子位置而被
描述为若干不同互变异构形式，其所有均为等效物。 (II)本发明另外提供用作药剂的N4-[(2，2- 二氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5_氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4_嘧啶二胺 的1-羟基-2-萘甲酸盐；用于治疗表示需要Syk激酶抑制剂的病况的N4-[(2，2-二 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基) 苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐；N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺 的1-羟基-2-萘甲酸盐用于制造用于治疗表示需要Syk激酶抑制剂的疾病的药剂的用 途；包含N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮)_6_基]-5-氟_N2_[3_(甲基氨 基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；包含 N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮)_6_基]-5-氟-N2_[3_(甲基氨基羰基亚 甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐的、用于治疗表示需要Syk激酶 抑制剂的疾病的药物组合物；及治疗哺乳动物体内表示需要Syk激酶抑制剂的疾病的方法，其包含向有此需要的哺乳动物给与治疗有效量的N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的 1-羟基-2-萘甲酸盐。表示需要Syk抑制剂的优选疾病为炎性呼吸疾病，诸如气喘、鼻炎及 COPD，尤其为气喘。1-羟基-2-萘甲酸盐可通过将N4-[(2，2- 二氟_4H_苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2- [3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺及在 1和1. 1摩尔当量之间的1-羟基-2-萘甲酸溶解于最小量的合适有机溶剂中且将溶液缓慢 冷却，任选在搅拌下进行，直至从溶液中沉淀出盐来制备。合适溶剂为丙酮、乙腈及甲基乙 基酮(MEK)，其各自任选含有少量水(例如小于10%)。甲基乙基酮特别合适且优选与约5 体积％水一起使用。通常在高于室温但低于溶剂沸点的温度下，将反应物溶解于溶剂中。可通过公开于W0-A-03/063794中之一般及特定方法来制备N4- [ (2，2- 二 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺。其可(例如)通过使下式的化合物 (III)与下式的化合物反应而制备 (IV)。该反应通常在合适溶剂(优选诸如异戊醇或异丙醇的醇)中且在诸如三氟乙酸的 酸性催化剂存在下进行。反应最优选在高温下进行。若(例如)选择戊醇作为溶剂，则优 选约100°C的温度。可通过以下流程1中所列的途径来制备式(III)化合物。流程1 可通过还原式(V)化合物中的硝基来制备式(III)化合物。在优选程序中，使用 氢化。通常，将式(V)化合物于合适有机溶剂(诸如乙醇(EtOH)与乙酸乙酯(EtOAc)的混 合物)中的溶液用氢化催化剂(诸如炭载钯)处理且暴露于氢气中。氢通常在超过大气压 的压力，优选每平方英寸30磅(psi)下应用。式(V)化合物可通过将式(VI)的酸与甲基胺或其盐(诸如盐酸盐)缩合而制 备。原则上可使用适用于形成酰胺键的任何缩合剂，但优选使用四氟硼酸2-(1Η-苯并三 唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺(TBTU)。通过TBTU催化的缩合在合适有机溶剂(诸如 N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中且在诸如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的碱存在下进行。可通过用溴乙酸使3-硝基苯酚(VII)烷基化而制备式(VI)化合物。通常于合适 溶剂(诸如水或含水乙醇(EtOH))中，在碱(诸如氢氧化钠(NaOH))存在下且在高温下(例 如在所选溶剂的回流温度下)进行反应。可通过于以下流程2中所列的途径来制备式(IV)的化合物。流程2 可通过使式(VIII)化合物与5-氟-2，4-二氯嘧啶反应来制备式(IV)化合物。在典型程序中，用诸如碳酸氢钠的碱处理反应物于合适有机溶剂(诸如乙醇(EtOH)或乙醇与 四氢呋喃(THF)的混合物)中的溶液。可通过还原式(IX)化合物中的硝基来制备式(VIII)化合物。在优选程序中，使 用氢化。通常，将式(IX)化合物于合适有机溶剂(诸如乙醇(EtOH))中的溶液用氢化催化 剂(诸如炭载钯)处理且暴露于氢气中。氢通常在超过大气压的压力，优选每平方英寸30 磅(psi)下应用。可通过使式(X)化合物环化而制备式(IX)化合物。在典型程序中，将式(X)化合 物于合适有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸异丙基酯)中的溶液用碱(诸 如碳酸钾)处理，且例如在溶剂的回流温度下加热。当选择DMF作为溶剂时，优选约120°C 的温度。当选择乙酸异丙基酯为溶剂时，优选约85°C的温度。式(X)化合物可通过用2-溴-2，2- 二氟乙酰氯使式(XI)的苯胺酰化而制备。反 应优选地在合适有机溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)或乙腈)中，在碱(诸如三乙胺)存在下 进行。反应为放热的且因此可能需要冷却至例如0°C。本发明包括所有结晶及药学上可接受的经同位素标记形式的N4-[(2，2-二 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐。在经同位素标记形式中，一或多个原子被具有 相同原子序数，但原子质量或质量数不同于天然占优势的原子质量或质量数的原子置换。合适同位素包括氢的同位素，诸如2H及3H ；碳，诸如"C、13C及14C ；氮，诸如13N及 15N;氧，诸如150、170及18O;及硫，诸如35S。某些同位素标记化合物(诸如，那些其中掺入放 射性同位素的化合物)适用于药物及/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及 碳_14(即14C)由于其易于掺入性及现成探测手段而尤其适用于此目的。以诸如氘(即2H) 的较重同位素进行取代可提供某些治疗优势，那样的治疗优势由较高代谢稳定性(例如， 增长的体内半衰期或减少的剂量要求)所产生，且因此在一些状况下可为优选的。以正电 子发射性同位素(诸如"C、18F、150及13N)进行取代可适用于正电子发射断层摄影术(PET) 研究，以检查底物受体占有率。经同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常 规技术制备，或使用适当的经同位素标记试剂替代先前所用的未标记试剂，通过与随附实 例及制备中所述那些方法类似的方法制备。附-[(2，2-二氟_4!1-苯并[1,4]噁嗪_3_ 酮)_6_ 基]_5_ 氟-N2_[3_(甲基氨基 羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4_嘧啶二胺为Syk激酶抑制剂且能够抑制免疫细胞(诸如肥 大细胞、嗜碱性细胞、嗜中性白细胞及/或嗜酸性粒细胞)脱颗粒。其可以本发明所公开的 1-羟基-2-萘甲酸盐等形式适用于治疗以下病况 任何类型、病原学或发病机制的可治性阻塞性、限制性或炎性气道疾病，特别是， 诸如以下的阻塞性、限制性或炎性气道疾病O哮喘，特别是特应性哮喘、变应性哮喘、特应性支气管IgE所介导的哮喘、非特 应性哮喘、支气管哮喘、非过敏性哮喘、特发性气喘、真性气喘、由病理生理干扰引起的内源 性哮喘、未知或不显著病因的特发性气喘、肺气肿性气喘、运动诱发性哮喘、情绪诱发的哮 喘、由环境因素引起的外源性哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮 喘、由细菌、真菌、原虫或 病毒感染引起或与其相关的感染性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征、细支气管炎、咳嗽变 异性气喘或药物诱发的气喘；
〇对环境因素的支气管过度反应性；〇任何类型、病原学或发病机制的鼻炎或鼻窦炎，特别是季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、鼻液倒流、化脓性或非化脓性鼻窦炎、急性或 慢性鼻窦炎及筛窦炎、额窦炎、上颂窦炎或蝶窦炎；〇任何类型、病原学或发病机制的慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性阻塞性肺部疾患 (COLD)、慢性阻塞性气道疾病(COAD)或小气道阻塞，特别是慢性支气管炎、肺气肿、支气管 扩张、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴有机化肺炎(BOOP)、慢性机化 肺炎(COP)、闭塞性纤维性细支气管炎、滤泡性细支气管炎或与其相关的呼吸困难；〇任何类型、病原学或发病机制的支气管炎，特别是急性支气管炎、急性喉气 管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎(croupus bronchitis)、慢性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡 萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；〇任何类型、病原学或发病机制的支气管扩张，特别是柱状支气管扩张、囊状支气 管扩张、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊状支气管扩张、囊性纤维化、Kartageners氏综 合征、干性支气管扩张或滤泡性支气管扩张；〇任何类型、病原学或发病机制的肺嗜酸粒细胞增多综合征，特别是急性嗜酸粒 细胞性肺炎(特发性或归因于药物或寄生虫)、单纯性肺嗜酸粒细胞增多、Loeffler氏综合 征、热带肺部嗜酸粒细胞增多、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、过敏性支气管肺霉菌病、过敏性支 气管肺曲霉症(ΑΒΡΑ)、丘斯综合征(Churg-Strauss syndrome)或特发性嗜酸性粒细胞增 多综合征；〇任何类型、病原学或发病机制的间质性肺病(ILD)或肺纤维化，特别是，特发性 肺纤维化、隐源性纤维化肺泡炎、纤维化肺泡炎、与结缔组织病相关的ILD或肺纤维化(全 身性红斑狼疮、混合型结缔组织病、多肌炎、皮肌炎、SjGrgen氏综合征、全身性硬化症、硬 皮病、类风湿性关节炎)、常见间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、肉芽肿性肺疾 病、肉瘤样病、韦格纳肉芽肿(Wegener' sgranulomatosis)、组织细胞增多病X、朗格汉斯 细胞肉芽肿(Langerhan' s cell granulomatosis)、过敏性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、矽 肺、慢性嗜酸性粒细胞肺炎、淋巴管肌瘤病(lymphangiolyomatosis)、药物诱发的ILD或肺 纤维化、辐射诱发的ILD或肺纤维化、肺泡蛋白沉积、移植物抗宿主病(GVHD)、肺移植排斥 反应、归因于环境/职业性暴露的ILD或肺纤维化、B00P、C0P、闭塞性纤维性细支气管炎、滤 泡性细支气管炎、特发性急性间质性肺炎(Hamman Rich综合征)或肺泡出血综合征；〇任何类型、病原学或发病机制的肺尘埃沉着病，特别是矾土肺或铁矾土矿工病、 炭末沉着病或矿工气喘、进行性大块纤维化(PMF)、石棉沉着病或蒸汽管装修工气喘、石屑 沉着病或肺石末沉着病、由吸入来自鸵鸟羽毛的粉末引起的驼鸟毛尘肺、由吸入铁颗粒引 起的铁质沉着病、矽肺或磨工病、棉尘沉着病或棉屑性气喘或滑石尘肺；〇任何类型、病原学或发病机制的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、成人呼吸窘迫综 合征或急性肺损伤；〇任何类型、病原学或发病机制的吸入性病症，其引起吸入性肺炎或吸入性肺部 炎症；〇任何类型、病原学或发病机制的肺泡出血，特别是由下列各病症组成特发性肺含铁血黄素沉积症、归因于药物或其它外源性药剂的肺泡出血、与HIV或骨髓移植相关的 肺泡出血或自身免疫肺泡出血(例如与全身性红斑狼疮、古德帕斯丘综合征、韦格纳氏肉 芽肿病、显微镜下多血管炎、丘斯综合征、少免疫性肾小球肾炎(pauci-immuneglomerulone phritis))；〇急性或慢性喉炎或咽炎；〇任何类型、病原学或发病机制的咳嗽，特别是特发性咳嗽，或与胃食道反流疾病 (GERD)、药物、支气管过度反应性、哮喘、C0PD、C0LD、C0AD、支气管炎、支气管扩张、肺嗜酸性 粒细胞综合征、肺尘埃沉着病、间质性肺病、肺纤维化、吸入性病症、鼻炎、喉炎或咽炎相关 的咳嗽；·任何病原的过敏反应及1型超敏性反应；·任何类型、病原学或发病机制的特应性、过敏性、自身免疫或炎性皮肤病症，特 别是特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性或特应性湿疹、扁平苔癣、肥大细胞增多 症、结节性红斑、多形性红斑、良性家族性天疱疮、红斑性天疱疮、落叶型天泡疮及寻常天疱 疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈、疱疹样皮炎(dormatitish印etiformis)、牛皮癣、 免疫介导的荨麻疹、补体介导性荨麻疹、致荨麻疹物质诱发的荨麻疹、物理因素诱发的荨麻 疹、应激诱发的荨麻疹、特发性荨麻疹、急性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管性水肿、胆碱能性荨 麻疹、常染色体显性形式或后天形式的寒冷性荨麻疹、接触性荨麻疹、巨大荨麻疹或丘疹性 荨麻疹； 任何类型、病原学或发病机制的结膜炎，特别是光化性结膜炎、急性卡他性结膜 炎、急性传染性结膜炎、过敏性结膜炎、特应性结膜炎、慢性卡他性结膜炎、化脓性结膜炎或 春季卡他性结膜炎； 任何类型、病原学或发病机制的多发性硬化症，特别是原发性进行型多发性硬化 症或复发性缓解型多发性硬化症；·任何类型、病原学或发病机制的自身免疫性/炎性疾病，特别是自身免疫血 液病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜、类风 湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症、硬皮病、系统性硬化症、风湿性多肌痛(oolymyalgia rheumatica)、皮肌炎、多发性肌炎、多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、重症 肌无力、史蒂芬-琼森综合征(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻(idiopathic sprue)、自身免疫发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn' s disease)、溃疡性结肠炎、内分泌性 眼病、格雷夫斯氏病(Grave' s disease)、肉瘤样病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁 性肝硬变、青少年糖尿病或I型糖尿病、干燥性角膜结膜炎、流行性角膜结膜炎、存在或不 存在肾病综合征的肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、特发性肾病综合征、最小病变性肾病、与 间质性肺病及/或肺纤维化相关的自身免疫性病症或自身免疫性或发炎性皮肤病症； 任何类型、病原学或发病机制的发炎性肠道疾病(IBD)，特别是胶原性结肠炎、息 肉状结肠炎、透壁性结肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩氏疾病(CD)； 任何类型、病原学或发病机制的肺性高血压，包括肺动脉高压、肺静脉高压、与呼 吸系统病症及/或低氧血症相关的肺性高血压、归因于慢性血栓形成及/或栓塞病的肺性 高血压及归因于直接影响 肺部肺管结构的病症的肺性高血压； 任何类型、病原学或发病机制的关节炎，特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、焦磷酸盐关节病、急性钙化性关节周围炎、慢性炎性关节炎、与结缔组织病症相 关的关节炎(例如全身性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、硬皮病)、肉瘤一 样病、风湿性多肌痛、退行性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎(Lymearthritis)、增生性 关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、颈椎病、脊椎关节炎、青少年型关节炎(斯蒂尔氏 病(Still' s disease))、淀粉样变性病、强直性椎骨肥厚症(Forrestier氏病)、贝赫切特 氏综合征(Behcet' s syndrome)、药物诱发的关节炎、家族性地中海热、过度活动综合征、 骨软骨解离(osteochondritis dessicans)、骨软骨瘤病、复发性风湿症、色素绒毛结节性 滑膜炎、复发性多软骨炎、颞下颂疼痛功能异常综合征或与高脂质血症相关的关节炎；
·任何类型、病原学或发病机制的嗜酸性粒细胞相关病症，特别是，肺部嗜酸性粒 细胞综合征、曲霉肿、含有酸性粒细胞的肉芽肿、过敏性肉芽肿性血管炎或丘斯综合征、结 节性多动脉炎(PAN)或全身性坏死性脉管炎； 任何类型、病原学或发病机制的葡萄膜炎，特别是葡萄膜的全部或部分炎症、前 葡萄膜炎、虹膜炎、睫状体炎、虹膜睫状体炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶 状体抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎、脉络膜炎或脉络膜视网膜炎；·任何类型、病原学或发病机制的脓毒性休克；·骨骼沉积/再吸收病症，包括骨质疏松症及骨质减少；·淋巴组织增生病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤)；· HIV或AID相关病症；·感染，尤其是归因于病毒的感染，其中该病毒于其宿主体内增加TNF-α的产生， 或其中该病毒对其宿主体内的TNF-α上调敏感，使得不利影响其复制或其它病毒活性，其 包括选自由HIV-I、HIV-2及HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒及包括带状疱疹 及单纯疱疹的疱疹病毒；·酵母及真菌感染，其中酵母或真菌对TNF-α上调敏感，或诱发宿主体内TNF-α 产生，例如真菌性脑膜炎，尤其在联合所选择治疗全身性酵母及真菌感染的其它药物给予 时，所述药物包括(但不限于)多粘菌素类(例如多链丝霉素B)、咪唑类(例如克霉唑、益 康唑、咪康唑及酮康唑)、三唑类(例如氟康唑及伊曲奈唑(itranazole))及两性霉素(例 如两性霉素B及脂质体两性霉素B)；及·(例如)归因于结核分枝杆菌的分枝杆菌感染。附-[(2，2-二氟_4!1-苯并[1,4]噁嗪_3_ 酮)_6_ 基]_5_ 氟-N2_[3_(甲基氨基 羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐(以后称为本发明化合 物)可单独给与，但一般是以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂形式给予。 术语"赋形剂"在本文中用于描述除本发明化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将在很 大程度上视以下因素而定诸如特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型性 质。适用于传递本发明化合物的药物组合物及其制备法将为本领域技术人员所显而 易见。这种组合物及用于其制备的方法可见于(例如)Remington' s Pharmaceutical Sciences M 19 片反(Mack PublishingCompany, 1995)中。本发明化合物可经口给与。经口给与可包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可采 用颊内或舌下给药，藉此使化合物自口直接进入血流中。
适用于口服给药的调配物包括固体调配物，诸如片剂、含微粒、液体或粉末的胶囊、糖锭(包括液体填充的)、口嚼剂、多微粒及纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、胚 珠、喷雾剂及液体调配物。液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。那样的调配物可用作软胶囊或硬胶囊 中的填充剂，且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油) 及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体调配物也可通过固体的重构建例如由药囊制备。本发明化合物也可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如那些在Liang及Chen 的 Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，981—986，(2001)中所述的。对于片剂剂型而言，视剂量而定，本发明化合物可占剂型的1重量％至80重量％， 更通常占剂型的5重量％至60重量％。此外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素 钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维 素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉及海藻酸钠。一般而 言，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选为5重量％至20重量％。一般也使用粘合剂以赋予片剂调配物以内聚性。合适粘合剂包括微晶纤维素、明 胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成橡胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟 丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无 水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合 磷酸氢钙。片剂也可任选包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂 (诸如二氧化硅及滑石)。若存在，则表面活性剂可占片剂的0. 2重量％至5重量％，且助 流剂可占片剂的0. 2重量％至1重量％。片剂一般也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸 钠，及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0. 25重量％至10重量％， 优选为0. 5重量％至3重量％。其它可能片剂成份包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及掩味剂。例示性片剂含有多达约80重量％的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂， 约0重量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0. 25重量％ 至约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可直接或通过滚筒压实来压缩以形成片剂。或者，可在制片前对片剂 掺合物或掺合物部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终调配物可 包含一或多层且可经包衣或不经包衣；其甚至可经囊封。在 H. Lieberman 及 L. Lachman 的 Pharmaceutical DosageForms :Tablets,第 1 卷， (Marcel Dekker，New York, 1980)中对片剂的调配进行了论述。本发明化合物也可以用于人类或兽医学用途的可消耗口服薄膜形式经口给与。该 薄膜通常为可快速溶解或粘膜粘合的柔性水溶性或水溶胀薄膜剂型，且通常包含本发明的 化合物，成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂及溶剂。 该调配物的一些组分可执行一种以上功能。成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，且通常占0. 01至99重量％的范围，更通常占30至80重量％的范围。其它可能的薄膜成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂及香味增强剂、防腐剂、唾液 刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。本发明的薄膜通常通过将 涂覆于可剥落衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥 而制备。其可在干燥烘箱或隧道(通常为组合式涂覆干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或 真空干燥进行。可将用于经口给与的固体调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放 包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。用于本发明目的的合适的调节释放调配物描述于美国专利第6，106，864号中。其 它合适的释放技术(诸如高能量分散液及渗透及经包衣颗粒)的详述见于Verma等人的 Pharmaceutical TechnologyOn-line，25 (2)，1-14(2001)中。在 W0-A-00/35298 中描述使 用口嚼胶达到控制释放。也可将本发明化合物直接给与至血流、肌肉或体内器官中。该非经肠给药可经由 静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下途径。适于非经 肠给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。非经肠调配物通常为水溶液，其可含有诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选为3至 9的pH值)的赋形剂，但对于一些应用而言，可将其更适宜地调配为无菌非水性溶液或干燥 形式，以与合适媒剂(诸如无菌无热原的水)联合使用。举例而言，通过冷冻干燥在无菌条件下制备非经肠调配物可使用本领域技术人员 所熟知的标准药物技术容易地完成。可将用于非经肠给药的调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放包 括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。因此，可将本发明化合物调配为固体、半固体 触变液体以提供本发明化合物的调节释放的植入储槽形式给药。那样的调配物的实例包括 经药物涂覆的血管支架及聚(dl-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球。也可将本发明化合物局部给与至皮肤或粘膜，也就是表皮给与或经皮给与。用于 此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮 肤贴片、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载剂包括 醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透增强剂，参见例如， Finnin 及 Morgan 的 J. Pharm Sci.，88(10)，955-958(1999 年 10 月)。其它局部给药方式包括通过电穿孔传递、离子导入疗法、超音药物透入疗法、超声 电渗法及微针或无针(例如Powder ject 、Bio ject )注射。可将用于局部给药的调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放包括 延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。本发明化合物也可在使用或不使用合适推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1， 1，2，3，3，3_七氟丙烷)下通常以干粉形式(单独，作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物， 或作为混合组份颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)从干粉吸入器或以气溶胶喷雾 形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力产生细雾的雾化器)或喷雾 机鼻内或通过吸入给药。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或 环糊精。以干粉形式从干粉吸入器给与是特别优选的递送形式。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾机含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或用于活性物质的分散、增溶或延期释放的合适替代剂；作为溶剂 的推进剂及可选的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。在用于干粉或悬浮液调配之前，将药物产物微粉化至适于通过吸入而递送的尺寸 (通常小于5微米)。此可通过任何适当粉碎方法达成，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研 磨、用以形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及滤 筒可经调配以含有本发明化合物、诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质和性能改质剂(诸如 1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的混合粉末。乳糖可为无水或呈单水合物形式，优选为后 者。其它合适赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。用于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器的合适溶液调配物每次启动可含有 1 μ g至20mg本发明化合物，且启动体积可自1 μ 1至100 μ 1变化。典型调配物可包含式I 化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙 二醇。可将合适芳香剂(诸如薄荷脑及左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加 至那些意欲用于吸入/鼻内给药的本发明调配物中。可使用例如PGLA将用于吸入/鼻内给药的调配物调配为立即释放型及/或调节 释放型。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。在干粉吸入器及气溶胶的情况下，可通过传递计量的量的阀门来确定剂量单位。 总每日剂量可以单次剂量给与，或更通常作为分开剂量在全天内给与。本发明的化合物可例如以栓剂、阴道环或灌肠剂的形式经直肠给与或经阴道给 与。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。本发明化合物也可通过眼内或 耳内途径给与。可将本发明化合物与可溶大分子实体(诸如环糊精或其合适衍生物或含有聚乙 二醇的聚合物)的组合，以便改良其用于以上述任何给药模式的溶解度、溶解速率、掩味 性、生物利用度及/或稳定性。举例而言，发现药物_环糊精复合物一般适用于多数剂型及给药途径。包合复合 物及非包合复合物皆可使用。作为与药物直接复合的替代情形，环糊精可用作辅助添加剂， 也就是用作载剂、稀释剂或增溶剂。α、β及Y-环糊精最常用于这些目的，其实例可见于 W0-A-91/11172、W0-A-94/02518 及 W0-A-98/55148 中。对于对人类患者的给药而言，本发明化合物的每日总剂量通常在0. 002mg/kg至 100mg/kg的范围内，当然此视给药模式而定。每日总剂量可以单次剂量或分开剂量给与，且 根据医师判断可能会在本文所给出的典型范围之外。为避免疑义，本文对"治疗"的提及包括对治愈性治疗、缓解性治疗及预防性治 疗的提及。Syk激酶抑制剂(诸如本发明化合物)可有利地与一或多种其它治疗剂组合给 与尤其用于治疗诸如气喘的呼吸疾病。那样的其它治疗剂的实例包括(i) 5-脂肪氧合酶 (5-L0)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(ii)白三烯拮抗剂(LTRA)包 括LTB4、LTC4, LTD4及LTE4的拮抗剂；(iii)组织胺受体拮抗剂，包括氏、H3及H4拮抗剂；(iv)用于鼻内解充血药用途的CI1-及α 2-肾上腺素能受体激动剂血管收缩剂拟交感神经 药剂；(ν)蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱剂；(vi) PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制 剂；(vii)茶碱；(viii)色甘酸钠；(ix)COX抑制剂，非选择性及选择性COX-I或C0X-2抑 制剂(NSAID) ； (χ) 口服及吸入式糖皮类固醇，诸如DAGR(皮质激素受体的解离激动剂)； (xi)具有对抗内源性炎性实体活性的单克隆抗体；(xii)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-a) 药剂；(xiii)粘合分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(xiv)激肽-B1-及B2-受体拮抗剂； (XV)免疫抑制剂；(xvi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(xvii)速激肽NK1、NK2及NK3受 体拮抗剂；(xviii)弹性蛋白酶抑制剂；(xix)腺苷A2a受体激动剂；(XX)尿激酶抑制剂； (xxi)作用于多巴胺受体的化合物，例如队激动剂；(xxii)NF κ β路径调节剂，例如IKK 抑制剂；(xxiii)细胞因子信号传导路径调节剂，诸如p38 MAP激酶或JAK激酶抑制剂； (xxiv)可归类为粘液溶解药或止咳药的药剂；(XXV)抗生素；(xxvi)HDAC抑制剂；(xxvii) PI3激酶抑制剂；(xxviii) β 2激动剂；及(xxix)具β 2激动剂及蕈毒碱M3受体拮抗剂活 性的双重化合物。那样的治疗剂的优选实例包括(a)糖皮类固醇，特别是，具有降低的 全身性副作用的吸入式糖皮类固醇，氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(b eclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、 氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)及糠酸莫米松 (mometasone furoate) ； (b)蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，包括异丙托铵盐，诸如溴 化物；噻托铵盐，诸如溴化物；氧托铵盐，诸如溴化物；哌仑西平(perenz印ine)及替仑西平 (telenzepine)；及(C) β 2激动剂，包括沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、 班布特罗(bambuterol)、非诺特罗(fenoterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗 (formoterol)、妥布特罗(tulobuterol)。特别提及的任何药剂任选可以药学上可接受的盐 形式使用。当需要给与活性化合物的组合时，两种以上药物组合物(其中至少一者含有本发 明化合物)可便利地组合于适于共同给与的试剂盒形式中。该试剂盒包含两种以上独立的药物组合物(其中至少一者含有本发明化合物)， 及独立保持所述组合物的构件(诸如容器、分开的瓶或分开的箔包装)。该试剂盒的实例为 用于包装片剂、胶囊及其类似物的常见发泡包装。该试剂盒特别适用于给与不同剂型，例如口服及非经肠剂型；用于以不同剂量间 隔给与独立组合物；或用于相对彼此逐步滴加那样的独立组合物。为辅助顺应性，该试剂盒 通常包含给药说明，且可能具有所谓的记忆辅助物。实施方式制备型实例以下实例说明N4-[(2，2- 二 氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的 1-羟基-2-萘甲酸盐的制备。 将2-{3-[4-(2，2-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪 _6_ 基氨 基)5-氟-嘧啶-2-基氨基]苯氧基}N-甲基-乙酰胺(1. 18kg，2. 49mmol，l当量)于甲基 乙基酮(MEK) (23. 6L,20ml/g)中的悬浮液加热至55°C，随后添加水(1. 18L，lml/g)，产生溶 液。使溶液通过过滤器来澄清，接着将其放置在55°C下1小时。随后添加预先形成的1-羟 基-2-萘甲酸(515g，2. 74mol，l. 1 当量)于 MEK (4. 72L，4ml/g)中的无特殊性(spec-free) 溶液约10分钟后产生白色固体沉淀。将反应冷却至环境温度，隔夜搅拌(18小时)且接着 冷却至5°C持续2小时，随后过滤。将经过滤的固体用MEK (2 X 2. 36L，2X2ml/g)洗涤，且在 减压下在50°C下干燥16小时。分离呈白色固体的产物2-{3-[4-(2，2_ 二氟-3-氧代-3， 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)5-氟-嘧啶-2-基氨基]苯氧基}N_甲基-乙 酰胺I-羟基-2-萘甲酸盐(1.32kg，80% )。当以常规质子NMR(300MHz，d6_DMS0)分析时，羟基_2_萘甲酸盐提供以下 频谱δ 2.65 (d，J 4. 5Hz，3H)，4. 34，(s，2H)，6. 46—6. 52 (m，1H)，7. 10 (t，J 8. ΟΗζ,ΙΗ)， 7. 23-7. 28 (m, 2H)，7. 36-7. 41 (m, 2H)，7. 45-7. 48 (m, 1H)，7. 55-7. 62 (m, 2H)，7. 64-7. 71 (m, 1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H)，7. 86-7. 95 (m, 2H)，8. 14 (d, J 4. OHz, 1H)，8. 26-8. 32 (m, 1H)， 9. 14 (s，1H) ,9. 56 (s，1H)，11. 90-11. 96 (m, 1H)。当通过差示扫描热量测定(DSC)分析时(使用具有自动取样器及4孔侧壁通风铝 盘及盖的Perkin Elmer Diamond DSC，在氮气流下将8. 588mg样本以每分钟20°C自25°C加 热至250°C)，1_羟基-2-萘甲酸盐在233°C 士2°C下展示尖锐吸热熔融峰。将DSC迹线表 示于
图1中。当以粉末X线衍射(PXRD)表征时，I-羟基-2-萘甲酸盐提供表示于图2中的图 案。将特征峰提供于下表1中。主要特征峰在8. 0,8. 9、11. 6,24. 5及27. 7度2 θ (士0. 1 度)处。表1-特征PXRD峰值 粉末X线衍射图案使用装备有自动样品更换器、θ-θ测角器、自动电子束发散裂 隙及PSD Vantec-I探测器的Bruker-AXS Ltd D4粉末X线衍射仪来确定。通过安装于低 背景硅晶片试样座架上来制备用于分析的样本。旋转试样，同时使用在40kV/30mA下运作 的X线管，以铜K-Ci1 X线(波长=1.5406埃)辐射。分析使用测角器进行，该测角器是 以设定为在2°至55°的两个θ范围内，每0.018°步进0.2秒计数的连续模式运作。使 用Bruker-AXS Ltd评估软件手动选择峰值。在21°C下收集资料。将为本领域技术人员了解，下表1内的各种峰值的相对强度可由于许多因素而变 化，诸如X线束中晶体的定向效应，或所分析材料的纯度或样本的结晶度。尽管峰值位置也 可因样本高度的变化而移位，但峰值位置将大体上保持如所给表1中定义的位置。本领域 技术人员也应了解根据Bragg等式(ηλ = 2d sin θ )使用不同波长的量值将产生不同位 移。然而通过使用替代波长产生的那样的替代PXRD图案为相同材料的表示。将由单晶X线分析模拟的主要PXRD峰值列于下表2中，且将相应模拟图案表示于 图3中。表2-特征性模拟PXRD峰值 当以傅立叶转换红外线(FT-IR)光谱表征时，1-羟基-2-萘甲酸盐提供表示于图 4中的图案。将指纹区以扩展形式表示于图5中。将特征峰提供于下表3中(w =弱，s = 强，m =中等)。主要特征峰为 1228 (m),l 152 (m), 1078 (s)及858 (s)。表3-特征FT-IR峰值 使用装备有'DurasampIIR'单反射ATR附件(硒化锌基板上金刚石表面)及 d-TGS KBr探测器的ThermoNicolet Nexus FTIR质谱仪来获取FT-IR谱。以2CHT1分辨率 及共添加256次扫描收集所有化合物的频谱。使用Happ-Genzel切趾法。由于FT-IR谱使 用单一反射ATR来记录，故不需要样本制剂。使用ATR FT-IR将引起红外频带的相对强度 不同于那些在使用KBr盘或石蜡糊样本制剂的传输FT-IR谱中发现的那些强度。由于ATR FT-IR的性质，较低波数下的频带比较高波数下的频带强度高。除非另有说明，否则实验误 差为士2CHT1。使用ThermoNicolet Omnic 6. Oa软件挑选峰值。当通过傅立叶转换拉曼光谱学(Fourier Transform Ramanspectroscopy)表征 时，1-羟基-2-萘甲酸盐提供表示于图6中的图案。将指纹区更详细表示于图7中。将特征 峰提供于下表4中(w =弱，s =强，m =中等)。主要特征峰为1626(m)、1205(m)、998(s)、 156 (s)及 91 (s)。表4-特征FT-拉曼峰值 使用装备有1064nm NdYAG激光及LN-Germanium探测器的具有RamiI模块 FT-Raman质谱仪的Bruker Vertex70来收集拉曼谱(Ramanspectrum)。使用2CHT1分辨率 及Blackman-Harris 4项切趾法记录频谱。激光功率为300mW且收集2048共添加的扫描。 将各样本置放于玻璃小瓶中且曝露于激光辐射。数据是以Raman位移变化的函数的强度 来呈现且使用来自参照灯的白光频谱校正以用于仪器响应及频率依赖散射。使用Bruker Raman Correct函数来进行校正(Bruker软件-OPUS 6.0)。除非另有说明，否则实验误差 为 士2CHT1。使用 ThermoNicolet Omnic 6. Oa 软件挑选峰值。当通过质子去偶合13C固态NMR表征时，1-羟基_2_萘甲酸盐提供表示于图8中 的频谱。特征位移于下表5中给出。主要特征位移为176. 8、159. 4、137. 1、118. 2、104. 9及 25. 4ppm。强度可视样本实验参数及受热历程的实际设置而变化且因此不一定为定量的。表5-特征13C固态NMR位移 将约80mg样本密封于4mm &02旋转器中。在周围条件下，以位于大口径 Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR质谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL HFX CPMAS 探针来收集频谱。以魔角定位样本且将其在15. OkHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带 的强度降至最低。调整扫描数来获得充分S/N。使用质子去偶合交叉极化魔角旋转实验 (CPMAS)来收集13C固态频谱。应用约85kHz的质子去偶合区域。使用调整至80秒的再循 环延迟来收集656扫描。使用结晶金刚烷的外部标准(将其高磁场共振设定为29. 5ppm) 来对照频谱。当通过氟固态NMR表征时，1-羟基-2-萘甲酸盐提供表示于图9中的频谱。特征 位移为-69. 2,-72. 4及-164. Oppm0强度可视样本实验参数及受热历程的实际设置而变化 且因此不一定为定量的。使用与用以获取13C频谱的装置相同的装置来获取氟NMR频谱。使用质子去偶合 魔角旋转(MAS)实验来收集19F固态频谱。应用约85kHz的质子去偶合区域，且收集8次扫 描。将再循环延迟设定于750s来确保获取定量频谱。基于氟探测质子反转恢复松弛实验 来计算氟纵向松弛时间(1H T1)。基于氟探测氟反转恢复松弛实验来计算质子纵向松弛时 间C9F T1)。使用外部样本三氟乙酸(H2O中50体积％ )(将其共振设定于-76. 54ppm)来 对照频谱。稳定性数据与游离碱相比，N4-[(2，2- 二 氟-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺的1-羟基-2-萘甲酸盐基本上不吸湿。吸湿性使用动力学蒸气吸附设备(Surface Measurement Systems Ltd, DVS-I 型)来评定。在 30°C下，使用 200cc/min 的氮气流进行 分析。在O至90%相对湿度(RH)范围内(使用15% RH间隔)测定吸水率及解吸附率。 在各湿度下暴露最少2小时，或直至重量改变速率小于每分钟0. 0003% (在10分钟内平 均)。样本重量为12. 6mg。使用CAHN D-200，七位数记录天平(其为设备的整体部分)对 样本称重。化合物在90% RH下仅显示0.6%吸水率。此外，在使用喷射研磨微粉化后，不 存在固体形式的变化，结晶度可忽略不计的减低且吸湿性无显著变化(在90%相对湿度下 吸水率为0. 9% )。此外，1-羟基-2-萘甲酸盐不显示任何水合作用或溶剂化。溶剂化/水合作用通 过使用TA Instruments Hi-Res TGA 2950仪器测量开放钼盘中8. 8mg样本的重量损失的 热解重量分析(TGA)来评定。利用氮炉净化气体，将样本以2(TC/min从周围温度加热至 300°C。尽管现已鉴别单一形式的1-羟基-2-萘甲酸盐，但游离碱水合以形成半水合物，且在九种所测试的溶剂中各自形成不同溶剂化形式。为测试固态稳定性及赋形剂兼容性，通过喷射研磨使1-羟基-2-萘甲酸盐样本微 粉化(粒径D10 = 0. 24ym，D50 = 1. 15ym，D90 = 4. 29μπι)且将所得粉末以 1 100 重 量比与乳糖单水合物掺合(Respitose级别SV008)。将样本储存在25°C /60%相对湿度及 400C /75%相对湿度下12周且在第4周、第8周及第12周测定剩余药物含量及杂质。将结 果表示于表6中。将对照样本储存在5°C/0%湿度下。表6-稳定性数据 结果显示1-羟基-2-萘甲酸盐的乳糖掺合物具有良好稳定性。在实验期间，未探 测到物理形式的变化且未观测到明显降解。
权利要求
N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐。
2.如权利要求1的1-羟基-2-萘甲酸盐，其当用参考在-76.54ppm处赋予共振的三 氟乙酸外部样本(H20中50体积％)的氟固态NMR表征时，在约-69. 2、-72. 4及-164. Oppm 处具有位移。
3.药物组合物，包含如权利要求1或权利要求2的1-羟基-2-萘甲酸盐及药学上可接 受的赋形剂。
4.治疗哺乳动物中表示需要Syk抑制剂的疾病的方法，包括给予对此有需要的哺乳动 物治疗有效量的权利要求1或权利要求2的1-羟基-2-萘甲酸盐。
5.如权利要求1或权利要求2的1-羟基-2-萘甲酸盐，其用作药剂。
6.如权利要求1或权利要求2的1-羟基-2-萘甲酸盐，其用于治疗表示需要Syk抑制 剂的疾病。
7.如权利要求1或权利要求2的1-羟基-2-萘甲酸盐在制造用于治疗表示需要Syk 激酶抑制剂的疾病的药剂中的用途。
8.如权利要求4的方法，权利要求6的1-羟基-2-萘甲酸盐或权利要求7的用途，其 中表示需要Syk抑制剂的该疾病为气喘。
9.如权利要求1或权利要求2的1-羟基-2-萘甲酸盐与第二种药理学上活性物质的 组合。
10.用于制备如权利要求1的1-羟基-2-萘甲酸盐的方法，其包含将N4-[(2，2- 二 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6_基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺以及在1至1. 1之间摩尔当量的1-羟基-2-萘甲酸溶解于最小量的合 适有机溶剂中且使该溶液缓慢冷却，任选在搅拌下进行，直至从该溶液中沉淀出盐。
11.如权利要求10的方法，其中该溶剂为丙酮、乙腈或甲基乙基酮(MEK)，其各自任选 含有少量水。
12.如权利要求11的方法，其中该溶剂为含有约5体积％的水的甲基乙基酮。
全文摘要
本发明涉及N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐。此化合物为合适的原料药且适用于治疗包括哮喘的病况。
文档编号A61P11/06GK101861314SQ200880105757
公开日2010年10月13日 申请日期2008年8月27日 优先权日2007年9月5日
发明者S·C·J·泰勒 申请人:辉瑞有限公司