专利名称：前列腺素类似物组合物和治疗上皮相关症状的方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗上皮相关症状的前列腺素类似物的制剂和送药。在一些实施 方式中，本发明的组合物用于刺激毛发生长。在一些实施方式中，本发明的组合物用于让失 色素的毛发恢复发色。本发明还涉及用于降低眼内压的前列腺素类似物的制剂和送药。
背景技术：
毛发，仅在哺乳动物上发现的蛋白质的丝状产物，覆盖在我们全身，并且对我们的 自尊心和自信心有深远影响。非人哺乳动物物种类的毛发通常被称为毛皮。在一些种类中， 生命的某些阶段是没有毛发的。毛发从真皮深处的毛囊长出，并从皮肤表皮穿出。人类的皮肤有两种类型的毛发 毫毛和终毛。人的毛发大多数是较短、未失色素的毫毛，而不是终毛。人类毛发最引人注目 的部分是头上的毛发，它可以长得比大多数哺乳动物上的长，且比身体其他部分发现的大 多数毛发更加浓密。术语“头皮”指的是头上部的外皮，通常包括相关的皮下结构。在解剖 学上，头皮是以前方的脸、侧面和后面的颈为界的区域。毫毛是短、细、“桃绒毛”样的体毛。它是非常柔软、一般呈现苍白的短发，生长在两 性人体的大多数部位。它通常不到2厘米长，且毛囊不与皮脂腺相连。在妇女和儿童中最 容易观察到毫毛，因为他们有较少的终毛掩盖它。还可在青春期前期和男人型脱发中发现毫毛。终毛是发育好的毛发，一般比短且细的毫毛长、粗、厚且黑。终毛生长阶段比毫毛 生长阶段更加明显，它通常有一个较长的生长初期阶段。它有相连的皮脂腺，而毫毛没有。 在某些条件下，如青春期，一些毫毛可能成为雄性毛发。在其他条件下，如男人型脱发，它可 能会恢复到毫毛样的状态。每根毛发包括两种结构在皮肤中的毛囊和我们能看到的毛干。毛囊包含几个层。 在毛囊底部是一个称为毛乳头的突出物，其含有毛细血管或小血管，用来滋养细胞。毛发的 生活部分，即围绕毛乳头的部分被称为毛球，是唯一被毛细血管滋养的部分。毛球内的细胞 每23-72小时分裂一次，远远快于身体内的任何其他细胞。毛囊被两种毛根鞘-内毛根鞘和 外毛根鞘包围。这些毛根鞘保护生长中的毛干并决定其形状。内毛根鞘紧挨毛干，终止于 皮脂(油)腺开口以下，皮脂腺产生皮脂，这是一种天然调节剂，有时终止于大汗腺(气味 腺)开口以下。外毛根鞘一直长到腺体。立毛肌附于腺体下部到围绕外毛根鞘的纤维层。 当此肌肉收缩，它会使毛发直立。毛纤维的主要成分是角蛋白。角蛋白是蛋白质，即氨基酸的长链聚合物。毛干具 有三层角蛋白。内层称为髓质，可能不存在。下一层是皮质，这构成了毛干的大部分。最外 层是角质层，这是由以类似于屋顶瓦的重叠结构紧密排列的毛鳞片形成的。多数护发产品都试图影响角质层。色素细胞分布在皮层和髓质中，赋予毛发特征性的颜色。术语“眉毛”是指眼睛上方沿眉脊形状的粗糙皮肤毛发区域。眉毛的主要功能是 防止水，主要是咸的汗水和雨水流入视力的关键器官-眼睛。眉毛的典型弯曲形状(一侧 为斜面)和眉毛毛发的走向非常关键，它可以确保水沿眼睛周围、沿头部侧面以及沿鼻子 流淌。眉毛也防止诸如头皮屑和其他小物体的碎片进入眼睛，以及提供更加灵敏的感觉以 检测接近眼睛的物体，如小昆虫。眉毛在沟通、加强面部表情如意外、混乱或愤怒中也有重 要的促进作用。术语“眼睫毛”和“睫毛”可互换使用，表示一种生长在眼睑边缘的毛发。睫毛保 护眼睛免受碎片危害，并提供警告表示有物品(如昆虫或尘螨)接近眼睛(然后眼睛条件 反射地闭起)。鼻内具有称为鼻纤毛的小毛发。这些纤毛和鼻粘液清洁我们吸入鼻子并最终到达 肺部的空气中的微小颗粒，包括灰尘、花粉和污染物。毛发生物学毛发生长有三个阶段毛发生长中期、静止期和生长初期。生长初期是毛发积极生长的阶段，期间毛发根部的细胞快速分裂。生长初期的毛 发深深锚入皮下脂肪，无法轻易拔出。当一根新的毛发形成时，它将杵状毛推到毛囊上方并 最终推出。在这一阶段，每28天毛发生长约1厘米。头发在这种积极生长阶段能维持2-6 年。毛发长度难以超过一定长度的人的积极生长期较短。毛发非常长的人的积极生长期较 长。手臂、腿部、睫毛和眉毛的积极生长期较短，约30-45天，这就是为什么它们会比头发短 很多。生长初期之后是毛发生长中期。毛发生长中期是持续约2-3周的过渡阶段。总体 毛发中有约3%永远处于该阶段。此时生长停止，外毛根鞘搜索并附于毛发根部。这就是杵 状毛形成的原因。毛发生长中期之后毛发进入静止期。静止期是休息阶段，占全体毛发的10-15%。 头发的静止期约为100天，而眉毛、睫毛、臂毛和腿毛的静止期要长得多。在该阶段，毛囊完 全休息，完全形成杵状毛。与生长初期的毛发相比，静止期毛发在皮肤中的位置较高，可以 相对容易得拔出。拔出该阶段的毛发能在根部看到固态、硬质、干燥的白色物质。通常每天 会掉落约25-100根处于静止期的毛发。在正常头皮上，约80-90%的毛囊在生长(生长初期)，约5-10%在休息(静止 期)，并有约1-3%发生退化(毛发生长中期)。每天有最多75根静止期的头发从头皮上脱 落，并有大约相同数量的毛囊进入生长初期。术语“脱发”是一个医学术语，表示包括睫毛、眉毛和头发在内的毛发由于疾病、功 能性紊乱、或遗传因素而消失或脱落。例如，术语“先天性脱发”表示睫毛发育低下。正在 接受癌症治疗或者患有AIDS等需要使用杀细胞剂或细胞毒剂的其他疾病的患者通常发生 脱发。脱发通常被归类为疤痕性或非疤痕性。疤痕性秃发，也称为“斑秃”，是脱发紊乱的 总称，占脱发患者的3%。它发生在全球范围内所有年龄段的其他方面都健康的男性和女 性身上。虽然有许多形式的疤痕性秃发，但通常是由于潜在的持久性且不可逆的毛囊破坏 以及它们被瘢痕组织替代。例子包括大疱性疾病、化学性脱发、盘状红斑狼疮、毛囊炎(严
13重)、毛发扁平苔癣、解剖蜂窝组织炎和肿瘤。术语“非疤痕性秃发”指没有毛囊永久性破坏的毛发脱落。例子包括再生期脱发、 雄激素性脱发、化学性脱发、毛囊炎(轻度)、毛干的遗传病、静止期脱发、斑秃和创伤性脱发。术语“再生期脱发”指的是与造成生长初期毛发立即破坏和掉落的化疗剂有关的 脱发。术语“雄激素性脱发”指的是成人的头发密度随终毛转化为毫毛而逐步降低，演变 为毛囊对青春期后雄激素分泌的易感性呈家族性升高而造成的脱发。雄激素性脱发的最常 见的形式是男性秃顶。女性中雄激素性脱发最常见的形式是女性型秃发，即头皮中间区域 的弥散性部分脱发，而额角和太阳穴发际线的头发得以保存。当发生在女性中时，它与雄激 素活性过度有关，如多毛症。术语“静止期脱发”是指头皮上大量生长初期毛发突然转变为静止期毛发，同时生 长初期毛发与静止期毛发的比例从正常的90 10变为70 30而导致的情况。这种形式 的脱发一般从重大疾病或其他应激(如手术，分娩，体重迅速下降，营养不足，发高烧，或出 血)或激素紊乱后大约3个月时开始；也曾经报道见于开始用某些药物治疗之后。术语“斑秃”是指一种以局限性、非瘢痕性、通常不对称区域的头发、眉毛和面部串 珠状部分的脱发为特征的不明病因的常见症状。身体上任何具有毛发的部位都可能受到影 响。它被认为是一种发生在身体区域(通常是头皮)的自身免疫性疾病，发病时患者的免 疫系统攻击毛囊，从而抑制和阻碍毛发生长。脱发患者经常遇到尴尬和害怕因看起来不同而被他人嘲笑。有些人可能戴上超大 眼镜试图隐藏不存在的睫毛和/或眉毛。鼻纤毛缺失可能更容易感染呼吸道疾病。目前治疗脱发的方法主要针对头皮。其中包括局部米诺地尔(Rogain )，抗雄激素 药(包括雄激素受体阻滞剂螺内酯、醋酸环丙孕酮和氟他胺)，以及5 α -还原酶抑制剂非那 雄胺(Propecia ，默克公司(Merck & Co.))，孕酮和/或雌激素制品，以及毛发移植。前列腺素是一类在体内经酶作用从必需脂肪酸衍生的脂质化合物。每个前列腺素 含有20个碳原子，包括一个5-碳环。前列腺素的作用广泛，其中包括但不限于肌肉收缩， 介导验证，钙迁移，激素调节和控制细胞生长。前列腺素作用于许多细胞，包括血管平滑肌 细胞(引起收缩或扩张)，血小板(导致凝聚或解聚)，和脊髓神经元(引起疼痛)。科学家在研究作为眼内压(IOP)-降低药物治疗青光眼和高眼压症患者的前列腺 素F2a类似物时偶尔发现它具有增厚毛发的作用。前列腺素F2a类似物具有具有以下化学通式，其中，单一直线表示大致在表面平 面内的键；虚线键表示可采取顺式或反式构型的单键或双键，其中有至少一个双键；楔形 键指向表面平面的前方(粗端朝向观察者)；而阴影线键指向表面平面的后方(远离观察 者)
1权利要求
一种用于治疗上皮相关症状的局部组合物，所述组合物包含(a)至少一种式I的化合物或式I的盐(式I)式中X是NHR4，其中R4是OH、烯基、芳基、环烷基、烷基环烷基、环烯基、杂环、或氨基甲酸酯基；表示为 N(R4)2的环状取代基，其中氮原子是该环的一部分，其中(R4)2是 (CH2)k ，其中k是2 10；或OR5，其中R5是烯基、芳基、烷基环烷基、杂环或氨基甲酸酯基；和R1、R2和R3各自独立为H、C1 C6烷基、磷酸酯基、单糖、二糖或多糖；单一直线表示大致在表面平面内的键；虚线键表示可采取顺式或反式构型的单键或双键，其中有至少一个双键；楔形键指向表面平面前方；而阴影线键指向表面平面的后方；B是 O 、 S 、 (CH2)a ，其中a是0、1或2，或 NR6 ，其中R6是H或C1 C6烷基； SO 或S(O)2，从而只要存在手性中心便包括旋光异构体；Wm，其中m是0或更大，表示芳环上的任意碳原子可被至少两个选自N、S或O的杂原子取代；n是0 5的整数；和Y是以下基团中的一个或多个C1 C5烷基，C1 C5卤代烷基，C1 C5烷氧基，C1 C5卤代烷氧基，C1 C5脂族酰氨基，硝基，卤原子，具有5 6个环原子并具有至少一个杂原子的芳族杂环基，所述杂原子是N、O或S；任选被C1 C5烷基取代的C3 C7环烷烃或C3 C7环烯烃。(b)和载体其中所述组合物能促进施加该组合物的上皮表面上的毛发生长。FPA00001178470700011.tif
2.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R4是0H、烯基、芳基、 环烷基、烷基环烷基、环烯基、杂环、或氨基甲酸酯基。
3.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R\R2和R3各自独立 为H，B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
4.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R\R2和R3各自独立 为Η，Β是-0-，m和η是0。
5.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R\R2和R3各自独立为H，B是-S-，m和η是0。
6.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R\R2和R3各自独立 为 H，B 是-SO-，m 禾口 η 是 0。
7.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R\R2和R3各自独立 为 H，B 是-S (02)-，m 禾口 η 是 0。
8.如权利要求2所述的局部组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R\R2和R3各自独立 为H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
9.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是(CH2) a，a是0、1或2，m和η是0。
10.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是_0_，m禾口 η是0。
11.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是_则1 4)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-S-, m禾口 η是0。
12.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-SO-, m禾口 η是0。
13.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-S (O)2-, m和η是0。
14.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，R1，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和 η是0.
15.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，当X是OR5时，其中R5是烯基、芳基、 烷基环烷基、杂环或氨基甲酸酯基。
16.如权利要求15所述的局部组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为H，B是-(CH2) a_，其中a是0、1或2，m和η是0。
17.如权利要求15所述的局部组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为扎8是-0-，111和11是0。
18.如权利要求15所述的局部组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为扎8是-5-，111和11是0。
19.如权利要求15所述的局部组合物，其特征在于，当X是-OR52时，R1、! 2和R3各自独 立为H，B是-SO-, m和η是0。
20.如权利要求15所述的局部组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
21.如权利要求15所述的局部组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
22.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物是眼用组合物。
23.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物让失色素的毛发恢复发色。
24.如权利要求1所述的局部组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种选择下组 的化合物16-苯氧基四去甲PGF2a环丙基酰胺，17苯基三去甲PGF2a环丙基酰胺；16-苯氧基四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；17苯基三去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基酰胺和(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去 甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
25.如权利要求24所述的眼用组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 16-苯氧基四去甲PGF2a环丙基酰胺。
26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a环丙基酰胺。
27.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是16-苯氧 基四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
28.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
29.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去甲PGF2a)环丙基酰胺。
30.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
31.一种用于降低眼内压的眼用组合物，所述组合物包含(a)至少一种式I的化合物或式I的盐
32.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R4是0H、烯基、芳 基、环烷基、烷基环烷基、环烯基、杂环、或氨基甲酸酯基。
33.如权利要求32所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R1,R2和R3各自独 立为H，B是-(CH2) a_，其中a是0、1或2，m和η是0。
34.如权利要求32所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R1,R2和R3各自独 立为扎8是-0-，111和11是0。
35.如权利要求32所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R1,R2和R3各自独 立为扎8是-5-，111和11是0。
36.如权利要求32所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R1,R2和R3各自独 立为H，B是-SO-, m和η是0。
37.如权利要求32所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R1,R2和R3各自独 立为 H，B 是-S (O2) -，m 禾口 η 是 0。
38.如权利要求32所述的眼用组合物，其特征在于，当X是NHR4时，R1,R2和R3各自独 立为H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
39.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10时，R1、! 2禾口 R3各自独立为H，B是(CH2) a，其中a是0、1或2，m和η是0。
40.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是_0_，m和η是0。
41.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10时，R2和R3各自独立为H，B是-S-, m和η是0。
42.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-SO-, m和η是0。
43.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10时，R1、R2禾口 R3各自独立为H，B是-S (0) 2_，m和η是0。
44.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，R1，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m 禾口 η是0。
45.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，当X是OR5时，R5是烯基、芳基、烷 基环烷基、杂环或氨基甲酸酯基。
46.如权利要求45所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为H，B是-(CH2) a_，其中a是0、1或2，m和η是0。
47.如权利要求45所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为扎8是-0-，111和11是0。
48.如权利要求45所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独立为扎8是-5-，111和11是0。
49.如权利要求45所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-OR52时，R1、! 2和R3各自独 立为H，B是-SO-, m和η是0。
50.如权利要求45所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
51.如权利要求45所述的眼用组合物，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独 立为H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
52.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种选择下 组的化合物16_苯氧基四去甲PGF2a环丙基酰胺，17苯基三去甲PGF2a环丙基酰胺；16-苯 氧基四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；17苯基三去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基酰胺和(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去 甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
53.如权利要求31所述的眼用组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 16-苯氧基四去甲PGF2a环丙基酰胺。
54.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a环丙基酰胺。
55.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是16-苯氧 基四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
56.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
57.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基酰胺。
58.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)_17，18，19，20-四去甲PGF2J环丙基甲基酰胺。
59.一种治疗上皮相关症状的方法，所述方法包括以下步骤(a)制备至少一种式I的化合物或式I的盐
60.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，其中R4是0H、烯基、芳基、 环烷基、烷基环烷基、环烯基、杂环、或氨基甲酸酯基。
61.如权利要求60所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
62.如权利要求60所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-0-，m 禾口 η 是 0。
63.如权利要求60所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-S-，m 禾口 η 是 0。
64.如权利要求60所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-S0-，m 禾口 η 是 0。
65.如权利要求60所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是- (SO2)-，m 禾口 η 是 0。
66.如权利要求60所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
67.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！么-，其中 k是2-10时，R1、R2禾口 R3各自独立为H，B是(CH2) a，其中a是0、1或2，m和η是0。
68.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！么-，其中 k是2-10时，R1、R2禾口 R3各自独立为H，B是(CH2)a，R1, R2和R3各自独立为H，B是_0_，m和 η是0。
69.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！么-，其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是(CH2) a，R1、R2和R3各自独立为H，B是-S-, m和 η是0。
70.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-(01\-，其中
71.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！么-，其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
72.如权利要求59所述的方法，其特征在于，当X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！么-，其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是(CH2)a，R1, R2和R3各自独立为H，B是-NR6-，其 中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
73.如权利要求59所述的方法，其特征在于，X是0R5，其中R5是烯基、芳基、烷基环烷 基、杂环或氨基甲酸酯基。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R1、! 2和R3各自独立为H， B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
75.如权利要求73所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-0-，m 禾口 η 是 0。
76.如权利要求73所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-S-，m 禾口 η 是 0。
77.如权利要求73所述的方法，其特征在于，当X是-OR52时，R1、R2和R3各自独立为 !1，8是-50-，111禾口11是0。
78.如权利要求73所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-S02-，m 禾口 η 是 0。
79.如权利要求73所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R1、! 2和R3各自独立为H， B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
80.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述组合物包含至少一种选择下组的 化合物16-苯氧基四去甲PGF2a环丙基酰胺，17苯基三去甲PGF2a环丙基酰胺；16-苯氧 基四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；17苯基三去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基酰胺和(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去 甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
81.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是16-苯氧基 四去甲PGF2a环丙基酰胺。
82.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a环丙基酰胺。
83.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是16-苯氧基 四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
84.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
85.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是(16-(3-氯 苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基酰胺。
86.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是(16-(3-氯 苯氧基)_17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
87.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述上皮相关症状是脱毛。
88.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述局部施加组合物的上皮表面是眼睑。
89.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述上皮相关症状是至少一根睫毛脱落。
90.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述局部施加组合物的上皮表面是面部。
91.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述症状是至少一根眉毛脱落。
92.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述局部施加组合物的上皮表面是头皮。
93.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述局部施加组合物的上皮表面是嘴唇 上方。
94.如权利要求59所述的方法，还包括使失色素的毛发恢复发色的步骤。
95.如权利要求59所述的方法，还包括刺激毛发生长的步骤。
96.一种降低眼内压的方法，所述方法包括以下步骤 (a)制备至少一种式I的化合物或式I的盐
97.如权利要求96所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，其中R4是0H、烯基、芳基、 环烷基、烷基环烷基、环烯基、杂环、或氨基甲酸酯基。
98.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
99.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、! 2和R3各自独立为H， B 是-0-，m 禾口 η 是 0。
100.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、R2和R3各自独立为 扎8是-3-，111禾口11是0。
101.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、R2和R3各自独立为 !1，8是-50-，111禾口11是0。
102.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、R2和R3各自独立为 H, B 是-(S02)-，m 禾口 η 是 0。
103.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是NHR4时，R1、R2和R3各自独立为 H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
104.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10时，R1、R2禾口 R3各自独立为H，B是(CH2) a，其中a是0、1或2，m和η是0。
105.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是_0_，m禾口 η是0。
106.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-S-, m禾口 η是0。
107.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-SO-，m禾口 η是0。
108.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
109.如权利要求97所述的方法，其特征在于，当X是-则炉)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10时，R1、R2和R3各自独立为H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
110.如权利要求97所述的方法，其特征在于，X是0R5，其中R5是烯基、芳基、烷基环烷 基、杂环或氨基甲酸酯基。
111.如权利要求Iio所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独立为 H，B 是-(CH2)a-,其中 a 是 0、1 或 2，m 和 η 是 0。
112.如权利要求110所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独立为 扎8是-0-，111禾口11是00
113.如权利要求110所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独立为 扎8是-3-，111禾口11是0。
114.如权利要求110所述的方法，其特征在于，当X是-OR52时，R\R2和R3各自独立为 !1，8是-50-，111禾口11是0。
115.如权利要求110所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独立为H，B 是-S02-，m 禾口 η 是 0。
116.如权利要求110所述的方法，其特征在于，当X是-OR5时，R\R2和R3各自独立为 H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
117.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述组合物包含至少一种选择下组的 化合物16-苯氧基四去甲PGF2a环丙基酰胺，17苯基三去甲PGF2a环丙基酰胺；16-苯氧 基四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；17苯基三去甲PGF2a环丙基甲基酰胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19,20-四去甲PGF2a)环丙基酰胺；and(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19,20-四去 甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
118.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是16-苯氧 基四去甲PGF2a环丙基酰胺。
119.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a环丙基酰胺。
120.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物16-苯氧基 四去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
121.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a环丙基甲基酰胺。
122.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基酰胺。
123.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述至少一种式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)环丙基甲基酰胺。
全文摘要
本发明涉及用于治疗上皮相关症状的前列腺素类似物的制剂和送药。在一些实施方式中，本发明的组合物用于刺激毛发生长。在一些实施方式中，本发明的组合物用于让失色素的毛发恢复发色。本发明还涉及用于降低眼内压的前列腺素类似物的制剂和送药。
文档编号A61K31/19GK101969772SQ200880124107
公开日2011年2月9日 申请日期2008年9月23日 优先权日2007年10月31日
发明者帕梅拉·立普金, 贝弗莉·柳比特 申请人:帕梅拉·立普金;贝弗莉·柳比特