心肌病的显像引导的治疗:组合物、制备和用途的制作方法

专利名称：心肌病的显像引导的治疗:组合物、制备和用途的制作方法
心肌病的显像引导的治疗组合物、制备和用途
背景技术：
本申请要求2008年3月24日提交的美国临时专利申请序列号61/038，973的优先权，将其以整体通过参考弓I入本文。
I.发明领域本发明一般涉及放射显像、放射疗法、标记、化学疗法和化学合成的领域。更具体地，本发明关注的是适合显像和心脏疾病治疗的某些新试剂。II.背景和相关技术的描述心血管疾病是大多数西方国家中死亡的首要原因，包括向身体中重要的维持生存的区域例如脑、心脏本身和其他重要器官供氧的心脏、动脉、静脉和肺的功能障碍。在美国， 近二分之一的美国人是死于某种形式的心血管疾病，即每年有超过975，000的人因此死亡。心血管疾病包括冠心病(CHD)、冠状动脉疾病(CAD)、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、动脉粥样硬化、原发性心肌疾病(CM)和血栓形成，会导致可能威胁生命的事件例如心力衰竭、心肌梗塞、肺栓塞和中风。生物医学显像包括各种模式，医生和研究者广泛使用这些模式来评价心血管疾病，近来也用于直接的治疗途径。通过将很多这样的技术整合到临床治疗方案中，可以评价心血管系统功能或功能障碍关键的功能性和形态学特征。为健康护理专家们提供心血管功能的详图对于治疗以及早期和准确诊断是十分重要的。和很多疾病一样，心血管疾病的早期诊断对于提高治疗效果和减小对长期健康的影响是重要的。更重要的是，对于某些形式的心血管疾病而言，它能为患者提供时间来作出健康生活方式的改变以及在通过这些努力改善他们的预后方面有更好的改变。由于心血管疾病普遍的发病率、通常致命的后果以及对早期诊断的患者的潜在益处，很多形式的心血管功能障碍都仍然需要另外的诊断工具和治疗选择。发明简述本发明人已经合成出了某些可以用作新诊断和治疗剂的化学轭合物(chemical conjugates)。根据本发明的一些方面，提供一种试剂，包含一个靶向部分，所述靶向部分包含与乙二胺结合或包埋于乙二胺中的靶向肾上腺素能受体的化合物。结合可以是指化学键或通过连接子与某些部分偶合。靶向肾上腺素能受体的化合物包括但不限于，AC 623、醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、 比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、 莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、 噻吗洛尔、托利洛尔、希苯洛尔及其组合。在一些实施方案中，该靶向肾上腺素能受体的化合物是艾司洛尔。
化学结合的适当连接方法的例子在U. S.专利4，439，356和5，188，934 ；U. S.公开2003/0194740 ；欧洲专利申请87310256. 0 ；国际申请PCT/US 90/05565中提供，通过参考以其整体将它们都引入本文。“连接子”是指单个共价键或包含很多稳定的共价键的部分，所述部分通常掺入1-40个选自C、N、0、S和P的多价原子，所述多价原子将指示部分共价连接到另一部分例如化学反应性基团或生物和非生物组分例如碱部分上。连接子中多价原子的数目可以是，例如0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，25，30或者高达40或更大的大数目。连接子可以是直链的或非直链的；一些连接子具有下挂的侧链或下挂的官能团 (或两者兼有)。这些下挂部分的例子是亲水性调节剂，例如增溶性基团如磺基(一SO3H 或一SO3-)。在一些方面，连接子是由单、双、叁或芳族碳-碳键、碳-氮键、氮-氮键、碳-氧键和碳-硫键的任意组合构成的。示例性的连接子成员包括包括一C(O)NH-、-C(O) 0—、-NH-、--S—、—0—等的部分。例如，连接子可以是由选自烷基、一C (0) NH-、—C (0) 0—、一NH—、一S—、一0—、一C (0)—、其中 η 是 0，1 或 2 的一S(0)n—、—0-,5-或 6-元单环和任选的下挂的官能团例如磺基、羟基和羧基的部分的组合组成的。通过连接子与指示部分结合而形成的部分可以用-L-民表示。指示部分可以与反应性的物质反应，由此连接子变成连接到轭合物上；在此情况下，连接子典型地包含反应性基团的残基(例如，酯的羰基)。在一些实施方案中，显像剂包括乙二胺。在一些方面，化合价金属离子与乙二胺或 β -肾上腺素能受体/乙二胺轭合物连接或偶合。我们注意到，任何化合价金属离子都能用于与本发明的试剂螯合。例如，化合价金属离子包括但不限于Gd、Fe、Tc-99m、Cu-60、Cu-61、 Cu-62、Cu-64、Cu-67、In-Ill、Tl-201、Ga-67、Ga-68、As-72、Re-186、Re-188、Ho-166、Y-90、 Sm-153、Sr-89、Bi-212或Bi-213。化合价金属离子也可以是选自砷、钴、铜、硒、铊和钼的治疗性金属。因此，显像剂的靶向性质也可以用于靶向治疗。本发明人发现，这些显像剂中的一些可以用于使用一种或有时一种以上的显像模式的显像方法中。例如，使用PET(或SPECT)显像剂使试剂显像可以与标准CT(或MRI)显像剂的动态显像能力组合。例如，本文所述的试剂可以用于种类广泛的显像模式的组合，包括 PET、CT、SPECT、MRI、PET/CT、SPECT/CT、PET/MRI、SPECT/MRI 和 / 或光学显像 /MRI 以及各种其他组合。在一些实施方案中，这些试剂还可以包含显像部分，所述显像部分包括已知或用于显像研究的任何试剂。显像部分包括可以用于个体的细胞或组织例如心肌组织的显像的试剂。在该显像部分的定义下，关注的是通过本领域技术人员已知的任何模式显像。在一些实施方案中，显像部分是造影剂，例如CT造影剂、MRI造影剂、光造影剂和超声造影剂。 造影剂可以是阳性或阴性的。阳性造影剂具有比周围组织更高的衰减密度。这就是说，当显像时，造影剂看起来比周围组织更不透明。阴性造影剂具有比周围组织更低的衰减密度。 这就是说，当显像时，造影剂看起来比周围组织更透明。阴性造影剂仅发现是气体。阳性造影剂是具有高原子序号但没有毒性的物质。造影剂可以用于使身体的几乎任何空心结构产生显像。阳性造影剂的类型包括基于碘和非基于碘的造影剂。基于碘的造影剂例如优路芬或欧乃派克通常大多用于放射学，因为它们与身体仅有相对无害的相互作用。主要用于使血管显像，但也用于尿路、子宫和输卵管的试验。常用的碘化造影剂包括但不限于，泛影葡
5胺、甲泛影钠、碘克酸、碘帕醇、碘海醇、碘昔兰、碘普罗胺和碘克沙醇。非基于碘的造影剂包括但不限于各种形式的硫酸钡。钡主要用于消化系统的显像。其他造影剂包括在核磁共振成像中用作造影剂的钆。阴性造影剂的类型包括气体，通常是空气、二氧化碳或氧气。我们关注的是，任何CT造影剂都包括在本发明的试剂中。例如，CT造影剂可以是碘酞酸盐、碘海醇、泛影葡胺、碘帕醇、乙碘油和碘番酸盐。在一些具体的实施方案中，CT造影剂是泛影葡胺。所关注的MRI造影剂选自钆螯合物、锰螯合物、铬螯合物和铁颗粒。光学造影剂也可以用于本发明的试剂。例如，光学 造影剂可以是荧光素、荧光素衍生物、吲哚氰绿、Oregon绿、Oregon绿衍生物的衍生物、若丹明绿、若丹明绿的衍生物、曙红、藻红、德克萨斯红、德克萨斯红的衍生物、孔雀绿、nanogold磺基琥珀酰亚胺酯、cascade 蓝、香豆素衍生物、萘、吡啶碌唑衍生物、cascade黄染料或dapoxyl染料。我们关注的是，本领域普通技术人员已知的任何超声造影剂都包括在本发明的试剂中。例如，超声造影剂可以是全氟化试剂，例如perfIuorine或perfIuorine的类似物。 我们关注的是，用作超声造影剂的任何全氟化试剂都包括在本发明的试剂中。本发明的其他实施方案一般涉及一种使用第一显像模式和/或第二显像模式使 (典型地为)个体显像的方法，包括(a)给该个体施用包含诊断有效量或可显像量的试剂；和(b)使用第一显像模式，通过从所述试剂中检测第一信号来显像；和可替代地或此外 (c)使用第二显像模式，通过从所述试剂中检测第二信号来显像，其中第一显像模式和第二显像模式是同时或连续进行的。一些实施方案中，这两种显像模式是相同或相似的。我们关注的是，本领域普通技术人员已知的任何显像模式都可以作为显像模式用于本发明的方法。例如，显像模式可以包括PET、CT、SPECT、MRI、光学显像和/或超声。我们关注的是，显像模式的任何组合都包括在本发明的方法中。例如，第一和第二显像模式可以是PET和CT、 SPECT 禾口 CT、PET 禾口 MRI、SPECT 禾口 CT、PET 禾口 MRI、SPECT 禾口 MRI、光学显像禾口 MRI、PET 禾口超声或者SPECT和超声。个体可以患有心血管疾病或需要β-阻滞剂或类似治疗。本发明的其他实施方案一般涉及一种治疗患有心血管疾病的个体的方法，其包括 (a)获得治疗有效量的本文所述的试剂，和(b)给该个体施用包含治疗有效量的试剂的组合物。关注的是，任何类型的个体都包括在这些方法中，包括小哺乳动物和人。在一些实施方案中，个体是患有心血管疾病的人。心血管疾病可以是任何类型的心血管疾病，例如， 高血压、心脏病、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭、房性心动过速、心房颤动、房性心律失常、心室颤动、室性心律失常、室性过早搏动、室性心动过速、室性期前收缩、 房室分离、多病灶性异位性搏动、二联律、三联律、心绞痛、冠状动脉功能不全、交感神经痛诱导的疼痛或冠状动脉痉挛。特别地，心血管疾病可以是高血压。本发明的其他实施方案涉及一种用于制备和/或使用诊断性或治疗性组合物的试剂盒，其包括含有预定量的上述任意试剂的密闭容器。在一些实施方案中，该试剂盒还包括放射性核素。本发明的试剂盒中可以包括本领域技术人员已知适合显像的任何放射性核素。例如，放射性核素可以是 Tc-99m、Cu-60、Cu_61、Cu_62、Cu_67、In-111、T1-201、Ga_67、 Ga-68、As-72、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、Sr-89、Gd-157、Bi-212 和 / 或 Bi-213。该试剂盒可以包含本文所述以外的其他组分。该试剂盒可以是用于制备适合显像、化学疗法和 /或化学疗法和放射疗法的组合物的试剂盒。
上述用于在需要阻滞剂治疗的个体中显像的试剂盒或试剂也可以用于预测阻滞剂治疗对个体的效力。

上述使用试剂或试剂盒的显像方法也可以用于通过预测对β -阻滞剂治疗应答良好来选择个体。个体可以是需要β-阻滞剂治疗的人，例如患有心肌病的患者。应答良好典型地是通过同一个体内心脏和肌肉之间显像密度的比率提高来表示的，例如，是心脏和另一个组织例如肺、肝、胃、肾或肿瘤之间的比率的至少2，3，4，5，6(或之间的任意数目或范围)倍。本说明书中使用的“一个”可以是指一个或多个。权利要求中使用时，当与词语“包含”联用时，词语“一个”是指一个或一个以上。本文使用的“另一”可以是指至少又一个或更多。从下文的详述中本发明的其他目的、特征和/或优点将变得显而易见。应当理解的是，当用于指本发明的优选实施方案时，该详述和具体的实施例仅是通过解释的方式给出，因为由该详述，本发明的精神和范围内的各种改变和变更对于技术人员将变得显而易见。附图简述下面的附图构成了说明书的一部分，并包括在说明书中以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本发明的具体实施方案的详述，将可以更好地理解本发明。附

图1.4-(环氧乙烷基甲氧基)_苯丙酸甲基酯的1H-NMR。附图2. 4_(环氧乙烷基甲氧基)_苯丙酸甲基酯的13C-NMR。附图 3. ESM 的 1H-NMIL附图 4. ESM 的 13C-NMR。附图 5. EDA-ESM 的 1H-NMR15附图 6. EDA-ESM 的 13C_NMR。附图 7. EDA-ESM 的质谱。附图8.99mTc-EDA-ESM的放射-TLC分析，使用醋酸铵(IM)甲醇G 1)作为洗脱液。放射化学纯度为>98%。附图9.在患有乳腺癌的大鼠中，99mTc-EDA-ESM的平面显像。在具有乳腺癌的大鼠中，从15-45分钟获取99mTc-EDA-ESM(300yCi/大鼠)的平面闪烁显像。数字是心脏/上纵隔计数密度(计数/像素)比率。谱图轮廓曲线表明，与位于旁边的组织相比，具有较高的心区计数/像素比率。附图10.在具有乳腺癌的大鼠中，99mTc-EDA-ESM的心脏与组织的计数密度比率(η =4300pC i/大鼠，IV)。在2小时处死大鼠后的心脏/器官比率(B 血液；Lu 肺；Li 肝； S:胃；K:肾；T 肿瘤；M:肌肉)。附图11.正常大鼠中99mTc-EDA-ESM的20-180分钟平面显像。附图 12.99mTc-EDA-ESM 的 SPECT/CT。说明性实施方案的详述在一些实施方案中，本发明通过提供新的设计为靶向于心血管疾病或心脏的EDA 轭合物，克服了技术中的缺陷。可以放射性标记该EDA轭合物，以用于个体的诊断或显像。此外，包含阻滞剂的放射性标记的EDA轭合物可以用于预测β-l阻滞剂治疗的效力或评价其有效性。更特别地，本发明提供在个体中靶向于心血管疾病的放射性标记的 99mTc-EDA轭合物。也提供了使用包含β-1阻滞剂的EDA轭合物治疗患有心血管疾病的个体的方法。I.心血管疾病充血性心力衰竭(CHF)影响着近500万的美国人，而每年会诊断出超过500，000 的新病例。CHF定义为一种临床综合征，其中心脏疾病减少了心输出量，增大了静脉压，并伴随有导致衰竭的心脏逐步恶化的分子异常情况(来自Heart Failure pathophysiology, Molecular Biology, and Clinical Management, Katz, A M, Lippincott Williams 禾口 ffilkins,2000)o尽管经过了数十年的研究，但人们仍然不能详细地了解CHF的病因。然而，科学和临床发现清楚地表明，该疾病过程的早期是由心肌对应激的适应不良性应答构成的，所述不良应答称作“心肌肥厚”(也称“心肌肥大症”)。在持续性高血压、瓣膜疾病或组织损害(心肌梗塞)的环境下心脏长期超负荷会导致肥大性生长应答，开始是适应性的，以暂时恢复心脏输出为限度，但是随着时间的延长逐渐变成不良的适应，导致收缩功能减小，心脏扩大和衰竭。一旦心力衰竭变成症状性的，由于5年存活率小于50%，不考虑加速心肌肥厚的分子过程的心力衰竭的任何定义都忽视了该综合征的主要临床特征。心血管疾病分为很多种类，越来越普遍，包括但不限于，充血性心力衰竭、充血性心肌病、心脏肥大、左心室肥大、右心室肥大、梗塞后心脏破裂、室间隔破裂、心内膜炎(包括细菌性的)、心动脉瘤、肺心病、风湿性心脏病、和心室功能障碍。心血管疾病也包括心脏瓣膜疾病，其包括但不限于主动脉瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣脱垂、二尖瓣脱垂、 三尖瓣脱垂、二尖瓣闭锁不全、二尖瓣狭窄和三尖瓣狭窄。心血管疾病还包括心肌病，其包括但不限于，肥厚性心肌病、充血性心肌病、主动脉瓣膜下狭窄、肺瓣膜下狭窄、限制性心肌病和Chagas心肌病。在其他实施方案中，治疗有效剂量是指调节剂足以导致对肥大性心肌病的症状或生理学状态预防或缓解的量，其中所述肥大性心肌病是由选自下列的病症产生的心肌梗塞后重塑、心脏瓣膜疾病、持续性心脏后负荷、心肌炎和家族性肥厚性心肌病。心血管疾病也可以包括但不限于，先天性心脏缺损例如主动脉缩窄、主动脉肺动脉间隔缺损、 法乐氏三联症、心室间隔缺损和家族性肥厚性心肌病。II.显像生化显像包括各种模式，医生和研究者广泛使用这些模式不但辅助在个体中诊断疾病，而且也辅助用于获得对身体的正常结构和功能的更好了解。已经广泛使用的这样一种的显像模式是计算机体层摄影术(CT)。在1970年代发展起来的CT是第一种在医学显像技术方面产生重大改进的显像模式。通过从各种角度取用一系列、有时超过1000种的X-射线，然后用计算机将它们合并，CT使得构建身体的任意部分的三维显像成为可能。然后医生命令计算机以任意角度和任意深度显示二维切面。在 CT中，当初期的CT扫描不能诊断时，静脉注射放射透不过的造影剂可以辅助鉴定可疑的软组织。类似地，造影剂有助于评价软组织或骨损伤的血管供应。例如，使用造影剂可以允许描述肿瘤和邻近血管结构的相互关系。在1980年代早期，核磁共振显像(MRI)加入进了 CT，这是一种临床诊断和研究方法，典型地利用水分子的性质，使用高强度的核磁和射频信号来产生显像。生物组织中最丰富的分子物质是水。正是水质子核的定量机械性“自旋”最终在显像实验中产生了信号。在 MRI中，将要显像的样品置于强烈的静电磁场(1-12特斯拉)中，用射频(RF)辐射的脉冲来刺激自旋，以在样品中产生净磁场。然后，各种磁场梯度和其他RF脉冲作用于自旋，以将空间信息编码到记录的信号中。通过收集和分析这些信号，可以计算三维显像，例如通常以二维切面显示的CT显像。 在MR显像中使用的造影剂不同于在其他显像技术中使用的那些。它们的目的是帮助区分具有同样信号性质的组织组分之间的差异，并缩短松弛时间(其在Tl-加权的自旋回波MR显像上产生更强的信号并在T2-加权的显像中产生较弱的信号)。MRI造影剂的例子包括钆螯合物、锰螯合物、铬螯合物和铁颗粒。尽管CT和MRI可以用于提供损伤的解剖学定位，但是用于这些显像模式的造影剂不提供靶细胞的信息。提供细胞水平的信息例如细胞存活的显像模式包括正电子发射断层摄影术(PET) 和单光子发射计算体层摄影术(SPECT)。在PET中，患者摄取或注射发射正电子的放射性轻微的物质，随着物质的移动在整个体内监测所述正电子。在一个普遍的应用中，例如，给予患者连有正电子发射物的葡萄糖，在脑进行各种工作时监测它们的脑。由于脑在工作时会利用葡萄糖，PET显像就会显示哪里的脑活动强。与PET密切相关的是单光子发射计算体层摄影术或SPECT。这两者之间的主要区别在于SPECT不使用发射正电子的物质，而是利用发射高能光孔的放射性示踪剂。SPECT对于诊断冠状动脉疾病是很有价值的，在美国每年都会完成250万次SPECT心脏研究。光学显像是另一种显像模式，特别是在医学领域已经获得了广泛的接受。例子包括荧光素血管造影术和吲哚氰绿血管造影术。已经获得广泛接受的另一种生化显像模式是超声。超声显像非侵袭地用于提供体内软组织结构和血流信息的横切面乃至三维显像。使用高频声波和计算机来建立血管、组织和器官的显像。血流的超声显像可以受到很多因素例如血管的大小和深度的限制。相对较新发展出来的超声造影剂包括全氟化造影剂，其设计用于通过帮助增强灰度等阶显像和多普勒信号来克服这些局限性(Deng 和 Lizzi，2002 ；Ophir 和 Parker, 1989 ；Goldberg 等人，1994 ； Goldberg,1997 ；Forsberg,1997)。超过一种以上的显像模式的组合可以允许同时采集解剖学信号和细胞信号，因此允许改善对所关注损伤的分辨率。因此，在肿瘤的显像中这些试剂是特别有价值的。此外， 这些试剂也可以降低成本和减少患者不便。患者避免了需要注射2次。这可以节省患者的成本，因为使用显像剂的单次研究要比两次分别的研究便宜。此外，因为可以预料使用显像剂的两种研究要比使用两种不同的显像剂的两次分别的显像研究花费较少的时间，所以患者节省了时间。因此，需要可以用于实施一种以上的显像模式的显像剂。对显像中使用的任何试剂的描述是非常有限的。参见，例如U. S.专利6，521，209描述了一些旋光活性的核磁共振显像剂，U. S.专利6，770，259涉及一些包含放射性标记的LTB4结合剂和放射性标记的灌注显像剂的组合物，WO 2004/026344描述了包括荧光染料和MRI造影剂的试剂。因此，需要新的显像剂，可以用于使用一种以上的显像模式的同时显像。此外，从心血管疾病的流行病学重要性的观点来看，需要改善的诊断和治疗。心脏病学专家试图在疾病发展的早期鉴定出冠状动脉疾病，以减小心脏病发作的风险。在冠状动脉疾病的早期，冠状动脉仅部分阻滞，因此几乎很少或没有室壁运动异常，但是有灌注异常。尽管2006年美国进行了 280万次的应激回波操作(超声波心动扫描术)，心脏超声波通常不足以确定性地评价冠状动脉疾病。例如，心脏壁的运动在应激条件下是难以看到的， 特别是在肥胖的患者中更是如此。此外，不使用造影剂的心脏超声不能检测心肌灌注。如今，还没有FDA批准的用于心脏超声或心肌灌注显像的超声造影剂。FDA批准的超声造影剂是用于在显像适度欠佳的患者中其他非灌注性指示，例如心内膜边界示意图 (其中超声用于显示心室腔的边界)和左心室造影。因此，超声用于显示心脏的左心室腔中血量。在核显像中，通过SPECT的sesta-MlBl和铊应激扫描用于确定心脏的血流，而不用于心肌细胞摄取。尽管PET的F-18氟脱氧葡萄糖可以评价心脏的葡萄糖利用，但是它不能提供治疗学信息。III.显像模式和显像剂本发明的一些实施方案涉及在施用包含本文所述的一种轭合物的组合物后，使用第一显像模式和第二显像模式给个体显像的方法。本发明关注的是本领域普通技术人员已知的任何显像模式。显像模式的例子如下所述。A.显像模式的例子本发明的一些实施方案涉及用第一显像模式和第二显像模式给个体显像的方法， 包括给该个体施用包含诊断有效量的本发明的试剂的组合物。本发明关注的是本领域普通技术人员已知的任何显像模式。例如，在一些实施方案中，第一显像模式和第二显像模式选自包括PET、CT、SPECT、MRI、光学显像和超声的组。显像模式的其他例子包括数字减影血管造影术和χ-射线血管造影术。1.计算机体层摄影术(CT)计算机体层摄影术(CT)在本发明的全文中被认作是一种显像模式。通过从各种角度取用一系列、有时超过1000种的X-射线，然后用计算机将它们合并，CT使得构建身体的任意部分的三维显像成为可能。按程序设计使计算机以任意角度和任意深度显示二维切在CT中，当初期的CT扫描不能诊断时，静脉注射放射透不过的造影剂可以辅助鉴定和描绘软组织块。类似地，造影剂有助于评价软组织或骨损伤的血管供应。例如，使用造影剂可以辅助描述肿瘤和邻近血管结构的相互关系。CT造影剂包括，例如碘化造影剂。这些试剂的例子包括碘酞酸盐、碘海醇、泛影葡胺、碘帕醇、乙碘油制剂和碘番酸盐。已经报道了钆试剂可以用作CT造影剂(参见，例如， Henson等人，2004)。例如，钆喷酸盐试剂已经用作CT造影剂(在Strunk和Schild, 2004 中讨论)。2.核磁共振显像(MRI)核磁共振显像(MRI)是一种比CT更新的显像模式，使用高强度的核磁和射频信号来产生显像。生物组织中最丰富的分子物质是水。正是水质子核的定量机械性“自旋”最终在显像实验中产生了信号。在MR I中，把要显像的样品置于强烈的静电磁场(1-12特斯拉)中，用射频(RF)辐射的脉冲来刺激自旋，以在样品中产生净磁场。然后，各种磁场梯度和其他RF脉冲作用于自旋，以将空间信息编码到记录的信号中。通过收集和分析这些信号，可以计算三维显像，例如通常以二维切面显示的CT显像。在MR显像中使用的造影剂不同于在其他显像技术中使用的那些。它们的目的是帮助区分具有同样信号性质的组织组分之间的差异，并缩短松弛时间(其在Tl-加权的自旋回波MR显像上产生更强的信号并在T2-加权的显像中产生较弱的信号)。MRI造影剂的例子包括钆螯合物、锰螯合物、铬螯合物和铁颗粒。CT和MRI都提供解剖学信息，帮助区分组织边界和血管结构。与CT相比，MRI都具有的缺点包括患者耐受性低、带起搏器和一些其他植入性金属装置以及涉及多种原因的人造物(至少不是移动的)的人禁用(Alberico等人，2004)。另一方面，CT迅速、耐受良好并易于使用，但是比MR I的造影分辨率低，需要碘化造影和电离辐射(Alberico等人， 2004)。CT和MRI都具有的缺点是，这两种显像模式都不能以细胞水平提供功能性信息。例如，这两种模式不能提供有关细胞存活的信息。3. PET 和 SPECT提供细胞水平的信息例如细胞存活的显像模式包括正电子发射断层摄影术(PET) 和单光子发射计算体层摄影术(SPECT)。在PET中，患者摄取或注射发射正电子的放射性轻微的物质，可以随着物质的移动在整个体内监测所述正电子。在一个普遍的应用中，例如， 给予患者连有正电子发射物的葡萄糖，在脑进行各种工作时监测它们的脑。由于脑在工作时会利用葡萄糖，PET显像就会显示哪里的脑活动高。与PET密切相关的是单光子发射计算体层摄影术或SPECT。这两者之间的主要区别在于SPECT不使用发射正电子的物质，而是利用发射高能光子的放射性示踪剂。SPECT对于诊断冠状动脉疾病是很有价值的，在美国每年都会完成250万次SPECT心脏研究。用于显像的PET放射性药物一般是用正电子发射物例如"C、13N、150、18F、82Rb、62Cu 和68Ga标记的。SPECT放射性药物一般是用正电子发射物例如99mTc^2tllTl和67Ga标记的。 至于脑显像，根据对血脑屏障的渗透性、脑灌注和代谢受体_结合给PET和SPECT放射性药物分类(Saha等人，1994)。正常的脑细胞会排除血脑屏障性SPECT试剂例如99mTc04_DTPA、 2tllTl和[67Ga]柠檬酸盐，但是由于BBB的改变它们却可以进入肿瘤细胞。SPECT灌注剂例如[123I]IMP、[99mTc]HMPA0、[99mTc]E⑶是亲脂性试剂，因此会分散到正常的脑中。重要的受体-结合型SPECT放射性药物包括[123UQNE, [123I] IBZM和[123I] iomazenil0这些示踪剂与特异性受体结合，在评价与受体有关的疾病中是重要的。4.光学显像光学显像是另一种显像模式，特别是在医学领域已经获得了广泛的接受。例子包括细胞组分的光学标记和血管造影术例如荧光素血管造影术和吲哚氰绿血管造影术。光学显像剂的例子包括，例如荧光素、荧光素衍生物、吲哚氰绿、Oregon绿、Oregon绿衍生物的衍生物、若丹明绿、若丹明绿的衍生物、曙红、藻红、德克萨斯红、德克萨斯红的衍生物、 孔雀绿、nanogold磺基琥珀酰亚胺酯、cascade蓝、香豆素衍生物、萘、吡啶魂唑衍生物、 cascade黄染料或dapoxyl染料。

5.超声已经获得广泛接受的另一种生化显像模式是超声。超声显像非侵袭地用于提供体内软组织结构和血流信息的横切面乃至三维显像。使用高频声波和计算机来建立血管、组织和器官的显像。
血流的超声显像可以受到很多因素例如血管的大小和深度的限制。相对较新发展出来的超声造影剂包括perfluorine和perfluorine类似物，其设计用于通过帮助增强灰度等阶显像和多普勒信号来克服这些局限性。B.显像的方法例如，如上所述，显像模式可以包括但不限于CT、MRI、PET、SPECT、超声或光学显像。本发明也关注本领域普通技术人员已知的显像模式的其他例子。在施用包含诊断有效量的试剂的组合物期间或之后的任何时间实施显像模式，其中所述试剂包含结合到两个显像部分的碳水化合物。例如，可以在施用本发明的显像剂期间或之后的任何时间进行显像研究。在一些实施方案中，在施用显像剂的同时或施用显像剂后约1秒、1小时、1天或任意更长的时间，或者在这些指定时间之间的任意时间实施第一显像模式。第二显像模式可以与第一显像模式同时，或者在第一显像模式后的任意时间进行。例如，第二显像模式可以在完成第一显像模式后约1秒、约1小时、约1天或任意更长的时间，或者在这些指定时间之间的任意时间实施。在本发明的一些实施方案中，第一和第二显像模式是同时进行的，以使它们在施用试剂后同时开始。本领域技术人员熟知本发明关注的各种显像模式的实施。在本发明的显像方法的一些实施方案中，使用相同的显像装置来实施第一显像模式和第二显像模式。例如，在一些实施方案中，诊断剂(X-射线造影剂或光学造影剂)和放射性金属物质结合到相同的碳水化合物上。它可以用于PET/CT、SPECT/CT或光学/CT用途。例如，在一些实施方案中，放射性试剂或光学造影剂和非放射性金属物质((钆、铁、锰) 结合到相同的碳水化合物上。它可以用于放射化学治疗。在其他实施方案中，不同的显像装置用于实施第二显像模式。本领域普通技术人员熟知可以用于实施第一显像模式和第二显像模式的显像装置，技术人员熟知使用这些装置来产生显像。IV.放射性药物和放射显像在核医学领域，通过检测少量内给药的放射性标记的示踪化合物(称作放射性示踪剂或放射性药物)的分布来定位某些病理学情况，或评价其程度。检测这些放射性药物的方法一般称作显像或放射显像方法。在放射显像中，放射性标记物是发射Y -辐射的放射性核素，使用Y -辐射检测照相机定位放射性标记物(该方法通常称作Y闪烁扫描术)。显像的位点是可检测的，因为选择放射性标记物定位于病理位点(称作阳性造影剂)，或者可替代地，特别地选择放射性标记物不特异性地定位于病理位点(称作阴性造影剂)。V.心脏治疗诊断学诊断试验与治疗实体的组合称作治疗诊断学。用于心脏显像和治疗的该术语一般称作诊断试验，涉及用于区分可以从特异性心脏治疗介入中获益的患者和不能对治疗应答或可能显示显著的副作用的患者。随着很多领域的疾病研究聚焦于发展出靶向于分子的疗法时，可以与这些特异性疗法配合的显像方法是重要的技术进步。治疗诊断学的概念特别适用于心血管疾病，因为显像过程在治疗这些疾病中是临床实施的关键诊断要素，鉴定它们相关的分子靶点是运行良好的。很多治疗靶点都与心血管疾病的过程有关，这些靶点可以有利地与显像方法配
12合用于诊断治疗学，这些靶点包括但不限于，阿糖腺苷、加压素、促凝血素、内皮素、糖蛋白 GPIIb/IIIa和儿茶酚胺。特别感兴趣的是儿茶酚胺或心脏交感系统的肾上腺素能受体，所述受体在左心室功能的调节和左心室功能失调的病理生理学中发挥重要作用。肾上腺素能受体是两种主要类型(α和β )的与G-蛋白结合的受体，每种还具有在各种组织中表达的各亚型并与心血管疾病有关。当限定于特定的儿茶酚胺类时，肾上腺素能受体的这两种类型会引发信号级联，后者介导交感神经应答(对抗-或-对抗应答)。 α -肾上腺素能受体具有与Gq偶合的亚型α ！和与Gi偶合的亚型α 2。β _肾上腺素能受体具有亚型βρ日2和β 3，都与Gs蛋白偶合，接着与腺苷酸环化酶相连。作为心血管疾病例如心肌病所关注的心脏治疗诊断学途径的一部分，例如，与从种类广泛的可用、表征良好的肾上腺素拮抗剂(即α和β阻滞剂)中选择肾上腺素靶向部分相比，靶向于肾上腺素能受体具有能用显像剂直接靶向于心肌的优点。用于靶向于肾上腺素能受体的化合物可以包括β阻滞剂或阻滞剂，它是一类用于各种适应症，但特别适用于治疗心肌梗塞后心律失常和心脏保护的药物。β _阻滞剂阻断内源性儿茶酚胺类(特别是肾上腺素(副肾素)和去甲肾上腺素(降肾上腺素)) 对肾上腺素能受体的作用。阻断肾上腺素能受体的优点是一般直接作用于疾病过程和所涉及的组织，因为β亚型在某种程度上其表达是组织特异性的。β 1-肾上腺素能受体主要位于心脏和肾中。β 2-肾上腺素能受体主要位于肺、胃肠道、肝、子宫、血管平滑肌和骨骼肌。β 3-受体位于脂肪细胞中。β阻滞剂也称作肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能拮抗剂或β拮抗剂。某些β-1受体阻滞剂例如普拉洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔和比索洛尔已经在心肌病中显示出选择性。 特定的实施方案关注的是这些和其他试剂用于改善的诊断和治疗应用的改变。VI.乙二胺(EDA)在具体的实施方案中，本发明使用乙二胺(EDA)轭合物作为标记物，用于靶向于心脏或心肌，以及用于评价药物对于治疗心血管疾病的有效性，或用于治疗心血管疾病例如高血压。乙二胺是一种有机化合物，化学式为C2H4 (NH2)2。这种具有氨水样气味的无色液体是一种强的碱性胺。广泛用于在化学合成中产生阻断，在1998年产量为约500，000，OOOkg.
化学结构如下所示。
权利要求
1.一种试剂，包含一个靶向部分，所述靶向部分包含与乙二胺结合或包埋于乙二胺中的靶向β-肾上腺素能受体的化合物。
2.权利要求1的试剂，其中靶向肾上腺素能受体的化合物选自AC623、醋丁洛尔、 阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、 丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔、希苯洛尔及其组合。
3.权利要求1的试剂，其中靶向肾上腺素能受体的化合物是艾司洛尔。
4.权利要求1的试剂，还包含与乙二胺相连的化合价金属离子。
5.权利要求4的试剂，其中化合价金属离子选自Gd、Fe、Tc-99m、Cu-60、Cu-61、Cu-62、 Cu-64、Cu-67、In-lll、Tl-201、Ga-67、Ga-68、As-72、Re-186、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、 Sr-89、Bi-212 和 Bi-213。
6.权利要求4的试剂，其中化合价金属离子选自治疗性金属，所述治疗性金属选自砷、 钴、铜、硒、铊和钼。
7.权利要求1的试剂，还包含显像部分。
8.权利要求7的试剂，其中显像部分是造影剂。
9.权利要求8的试剂，其中造影剂选自CT造影剂、MRI造影剂、光造影剂和超声造影剂。
10.一种使患有心血管疾病的个体显像的方法，包括a)给该个体施用包含有效量的权利要求1的试剂的组合物；和b)使用第一显像模式，通过从所述试剂中检测第一信号来进行显像；和c)使用第二显像模式，通过从所述试剂中检测第二信号来进行显像，其中第一显像模式和第二显像模式是同时或连续进行的。
11.权利要求10的方法，其中第一显像模式和第二显像模式分别选自PET、CT、SPECT、 MRI、光学显像和超声。
12.权利要求10的方法，其中第一显像模式和第二显像模式是相同的。
13.一种治疗患有心血管疾病的个体的方法，包括a)得到治疗有效量的权利要求1的试剂；和b)给该个体施用包含治疗有效量的该试剂的组合物。
14.权利要求10或13的方法，其中心血管疾病选自高血压、心脏病、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭、房性心动过速、心房颤动、房性心律失常、心室颤动、室性心律失常、室性过早搏动、室性心动过速、室性期前收缩、房室分离、多病灶性异位性搏动、 二联律、三联律、心绞痛、冠状动脉功能不全、交感神经痛诱导的疼痛和冠状动脉痉挛。
15.一种用于制备诊断性或治疗性组合物的试剂盒，包括含有预定量的权利要求1的试剂的密闭容器；和
16.权利要求15 的试剂盒，还包含选自 Tc-99m、Cu-60、Cu-61、Cu-62、Cu-67、In-Ill、Tl-201、Ga-67、Ga_68、As_72、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、Sr_89、Gd-157、Bi-212 和 Bi-213的放射性核素。
17. 一种预测人受治疗者对治疗有良好应答的方法，其中所述方法包括(a)根据权利要求10的方法在需要β-阻滞剂治疗的受治疗者中显像，(b)确定心脏/肌肉的第一显像强度比率是否高于心脏/另一非肌肉组织的第二比率；其中如果发现第一比率高于第二比率，那么该受治疗者对β阻滞剂治疗具有良好的应答。
全文摘要
公开了用于显像以及用于化学疗法和放射疗法的组合物和方法。更特别地，本发明关注的是包含靶向部分的试剂，所述靶向部分包含与乙二胺结合或包埋于乙二胺中的靶向β-肾上腺素能受体的化合物。本发明也关注使用这些试剂用于显像和治疗心血管疾病的方法，和用于制备放射性标记的治疗或诊断剂的试剂盒。
文档编号A61P9/10GK102159253SQ200880128867
公开日2011年8月17日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年3月24日
发明者C·S·奥, D·J·杨, D-F·于, E·E·金, R·曼德兹, S·科哈尼姆 申请人:得克萨斯大学体系董事会