专利名称：色满类化合物hef-04用于舒张血管平滑肌的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及色满类化合物HEF-04用于舒张血管平滑肌 的用途。
技术背景近年来，抗高血压药物的研究发展迅速，特别是P受体阻滞剂、钙拮抗剂 和血管紧张素转换酶抑制剂等新型降压药的问世，从根本上改变了高血压药物 治疗的面貌，高血压发病率高，可以造成靶器官的损害，出现脑卒中、心绞痛、 心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重合并症，目前各类降压药均有不同程 度的不良反应，因此，如果能找到一种选择性比较强，不良反应较少的降压药 物，应用前景会更好。色满类化合物HEF-04的化学名称是7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]色满盐酸盐 (7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]chroman hydrochloride )，是由沈阳药禾4大学有机化 学实验室胡春教授课题组首次合成的药物，并已对抗血小板凝聚活性进行了初 步考察，结果表明，该化合物有较强的抗血小板凝聚活性，但至今未见有关 HEF-04舒张血管平滑肌作用的报道，申请者经多方面实验筛选，首次发现该化 合物具有舒张血管平滑肌作用。色满类化合物HEF-04的化学名称是7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]色满盐酸盐 其合成方法如下室温搅拌下，将70%的高氯酸溶液66 mL滴加到2'，4'-二羟基苯乙酮100 g 与580 mL原甲酸三乙酯的混悬溶液中。反应液颜色逐渐加深为棕红色，并且大 量放热。反应液冷却至室温后，加入无水乙醚1750mL,立即产生大量沉淀，抽 滤，滤饼挥干乙醚，加热水1000 mL回流5分钟后，冷却，析出大量沉淀，静 置过夜，得到红色粗品31.5g,乙醇500mL重结晶，得到7-羟基色酮浅粉色晶 体16.7g,收率15.7%。 mp212-214。C。将7-羟基色酮16.94 g(O.lmol),溶于无水乙醇300 mL，加入腦Pd/C 1.75 g,充氢气至3.5MPa,在7(TC加热搅拌，当压力低于2.5 MPa时补充氢气，反 应6小时后，不再吸氢，冷却，过滤，蒸去乙醇得棕色油状物，用环己烷萃取， 蒸干溶剂得到7-羟基色满白色固体8.73g,收率55.64°/。。 mp87-89。C。将7-羟基色满0.75 g(5 mmol)、溴乙基吗啉氢溴酸盐1.37 g(5 mmol)、碘化 钾0.81 g(5 mmol)、无水碳酸钾6.65 g(0.05 mol)混合，加入干燥丙酮20 mL ,按 通法ni，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得无色透明液体，用无水乙醚 溶解，通入HC1气体产生白色固体，抽滤，干燥后称重0.39g,收率:26%。 mp 156-158。C。MS: 42, 56, 65, 77, 91, 100, 113(114), 263。'H-NMR (CDCl3)5(ppm):1.97(2H， m), 2.72(2H, t), 3.07 (2H, m), 3.43(2H, m)， 3.55(2H, d), 3.98(2H, m), 4.16(2H, t), 4.28(2H, m)， 4.52(2H, t), 6.3 2(1H, d, 7=2.5Hz), 6.40(1H, dd， J产2.5Hz,力-8.3Hz)， 6.94(1H， d， ^8.3Hz)， 13.45(1H，s)。
发明内容
本发明对关于色满类化合物HEF-04提供了舒张血管平滑肌用途。血管平滑肌强烈收缩致痉挛可引起多种疾病，如高血压及其带来的多 种并发症，所以研究血管平滑肌舒张药有很大的现实意义，对治疗高血压 从而减少对靶器官的损害，降低脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、 肾功能衰竭等严重合并症等疾病的发病率均有指导意义和参考价值。我们的研究表明HEF-04能够降低家兔离体血管平滑肌的张力，可舒 张由致痉剂氯化钡、氯化钾引起的血管平滑肌收缩，HEF-04舒张血管作用 可能与ATP敏感性钾通道无关；HEF-04舒张血管作用与EDHF释放增加有关或由血管内皮舒张因子之间相互作用所致。其最小有效量是10—5Mol/L.
图1为HEF-04对致痉剂收缩的家兔离体血管舒张作用的量效曲线 (n=6)图2为格列苯脲孵育前后HEF-04舒张由氯化钡诱导收缩的离体血管 平滑肌量效曲线(n=6)图3为格列苯脲孵育前后HEF-04舒张由高钾液诱导收缩的离体血管 平滑肌量效曲线(n=6)图4为亚甲基兰孵育前后HEF-04舒张由氯化钡引起的离体血管收缩 的量效曲线(n=6)图5为亚甲基兰孵育前后HEF-04舒张由高钾引起的离体血管收縮的 量效曲线(『6)具体实施方式
新西兰兔，雌雄兼用，体重2.0~2.5kg,沈阳药科大学实验动物中心 提供，合格证号scxk(辽)2009-0002。2、 仪器HSS-1(B)型恒温浴槽、RM6240B型多道生理信号采集处理系统、JZJ01 型肌肉张力换能器、TG-328A电光分析天平、T-500型电子天平、医用供氧 |(95%02+5%C02)、微量移液器IIIWKY型50-250nl3、 药品与试剂氯化钠(NaCl)、氯化钾(KC1)、硫酸镁(MgS(V7H20)、磷酸二氢钾 (KH2P04)、无水氯化钙(CaCl2)、碳酸氢钠(NaHCCb)、葡萄糖(Glucose)、氯化钡(BaCb) 实施例1:离体实验1.1 HEF-04对致痉剂引起的家兔离体血管平滑肌张力的影响待标本张力稳定后，将基线调节到零，记录一段波形后，向浴管内加 入致痉剂(氯化钡2mg/ml，氯化钾60mmol/L)诱导收缩，当达到最大收 缩后，充分洗净标本,待标本恢复稳定后,再次用同浓度致痉剂诱导二次收 缩，当与前一次收缩基本一致时分别累积加入HEF-04 (10—5mol/L~43*10-3mol/L)。记录数据，以致痉剂的最大收缩幅度为100%,舒张百分数 为纵坐标，HEF-04的对数浓度为横坐标绘制舒张量效曲线，数据以平均值 士标准误表示并求ECso值。图1可知HEF-04能够降低家兔离体血管平滑肌的张力，舒张由氯化 钡、氯化钾收缩的家兔离体血管平滑肌。 1.2 HEF-04舒张家兔离体血管平滑肌机制初探待标本张力稳定后，将基线调节到零，记录一段波形后，向洛管内加 入氯化钡(2mg/ml)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分洗净标本,待标本 恢复稳定后,再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前 一次收缩基本一致 时分别累积加入HEF-04 ( lCT5molZL~3*10-3mol/L)。记录数据，以氯化钡 最大收缩幅度为100%,的对数浓度为横坐标绘制舒张量效曲线，并求ECso 值。待标本张力稳定后，向浴管内分别加入格列苯脲(l(rSmol/L)、亚甲基 蓝(l(T5mol/L)孵育10min,再加入氯化钡(2mg/ml)诱导收缩，当达到最大收 縮后,分别累积加入HEF-04 ( l(T5mol/L ~ 3*l(T3mol/L )。记录数据，以氯化钡 的最大收缩幅度为100%， HEF-04的对数浓度为横坐标绘制舒张量效曲线， 并求EDso值。比较两次获得的量效曲线图形，对EDso值进行统计学检验， 判定差异显著性以确定HEF-04作用与钾通道、NO通路的关系。 1.2.1与钾通道的关系图2>图3可知格列苯脲孵育前后，色满类化合物HEF-04U0-5-3*10-3mol/L)舒张由致痉剂氯化钡(2mg/mL)、高钾引起的血管收缩量效 曲线均未发生显著性改变，格列苯脲不影响HEF-04对血管的舒张作用。 1.2.2与NO通路的关系由图4、图5可知亚甲基蓝孵育后没有抑制色满类化合物HEF-04舒张 血管的作用反而使致痉剂高钾引起的血管收缩量效曲线左移，EC5o分别为 3.48±0.06和3.90士0.10并存在显著性差异，但对氯化钡引起的收缩量效曲 线无影响。小结色满类化合物HEF-04有明显的舒张血管作用，HEF-04舒张平滑肌的作用可能同ATP敏感钾通道无关，可能通过血管舒张因子相 作用继而 舒张血管或内皮细胞超极化因子(EDHF)释放增加所致。
权利要求
1、色满类化合物HEF-04在制备治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物中的应用。
2、 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的血管平滑肌痉 挛性疾病包括高血压及其高血压带来的脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力 衰竭、肾功能衰竭的合并症。
3、根据权利要求1所述的用途，其特征在于其最小有效剂量为 10-5Mol/L。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是色满类化合物HEF-04用于舒张血管平滑肌的用途。在动物离体实验中，HEF-04能够舒张氯化钡、氯化钾收缩的家兔离体血管平滑肌，亚甲基蓝孵育后没有抑制色满类化合物HEF-04舒张血管的作用反而使致痉剂高钾引起的血管收缩量效曲线左移，孵育前后EC<sub>50</sub>值存在显著性差异，文献报道NO、PGI2的存在可减弱EDHF的产生，NO、PGI2受到抑制后，EDHF所致的内皮依赖性血管松弛作用更突出，提示HEF-04舒张血管作用可能与EDHF释放增加有关或由血管内皮舒张因子之间相互作用所致。
文档编号A61K31/5377GK101618041SQ200910012768
公开日2010年1月6日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者付守廷, 兰惠瑜, 冰 王, 春 胡 申请人:沈阳药科大学