专利名称：一种控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药学领域，提供了一种控释制剂以及该制剂的制备方法。
背景技术：
US4765989公开了一种推挽式(push-pull)渗透泵双层片原理的专利，适用于水 溶性差或不溶于水的药物活性成分硝苯地平、多沙唑嗪和哌唑嗪。这种渗透泵片的释放几 乎不受释放介质的影响。其结构是被半透膜包裹的双层片，其中一层含有药物活性成分和 聚合物，另一层含有能产生高渗透压和有膨胀能力的聚合物，在含药层侧的膜上有一小孔 用于释放药物活性成分。半透膜只能透过水分，不能透过药物等。遇水后，水分缓慢进入含 药物活性成分层和渗透膨胀层，含药物活性成分层逐渐液化成混悬液状，渗透膨胀层逐渐 膨胀使含药物活性成分的混悬液从小孔中逐渐释放出来。因为需要足够的时间水分才能 进入片内，使药物层吸收水分开始液化和使渗透膨胀层吸收水分开始膨胀，因此这种类型 的片剂在人体外和体内的释放均表现为1 3小时的迟滞，即药物活性成分在这段时间内 几乎、没有释放或释放量 艮少(Toal CB. Formulation dependent pharmacokineti cs——does the dosage form matter for nifedipine. J Cardiovasc Pharmacol，2004 ；44(1) 82-6)。此类片的另外一个问题是药物活性成分释放不完全，约有10%不能释放出来，因 此需要增加药物层中的药物的剂量，即药物层含有比标示含量多10%的药物活性成分才 能与普通片或其他缓释机制的缓释片生物等效文献(I)Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL, Theeuwes F. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system. Am J Med,1987, 83(suppl 6B) :3-10。文献(2)甘勇等.格列吡嗪双层渗透泵控释片的制备及体外释放度 考察沈阳药科大学学报2002，19 (3) :157-160。解决渗透泵双层片存在的活性成分不能完 全释放的缺陷，目前采用比标示量多10%的实际含量的方法，例如Bayer公司的渗透泵硝 苯地平控释片 Adalat LA 20 (20mg/片)、Adalat LA 30 (30mg/片)禾口 Adalat LA 60 (60mg/ 片)的实际含量均比标示量多10%的硝苯地平，即每片标示含量为20mg/片、30mg/片和 60mg/片的硝苯地平控释片，实际含有硝苯地平的量分别为22mg、33mg和66mg(httD:// emc. medicines, org. uk/medicine/20531/SPC/Adalat+LA+20/#C0MP0SITI0N)。但是，不能 解决这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1 3小时的迟滞问题。专利申请CN1931167A公开了一种非洛地平双层渗透泵控释药物组合物专利，其 药物活性成分也是全部在双层片内。
发明内容
本发明提供了一种克服渗透泵双层片上述缺陷的一种新控释制剂，它不仅可以解 决渗透泵双层片在人体外和体内的释放均表现为1 3小时的迟滞问题，而且可以减少活 性成分的不完全释放。本发明还提供了这种新型控释制剂的制备方法。本发明所述的新型控释制剂是将标示含量的活性成分分别置于制剂单元的两部
3分，其中双层渗透泵片内含有标示含量中的大部分药物活性成分，在双层片的半透膜外还 包裹有一层含有标示含量中其余部分药物活性成分的含药包衣层。该控释制剂的释放特征 表现为包裹在半透膜的含药包衣层中所含药物活性成分能够迅速释放，没有释放迟滞；同 时减少了双层渗透泵片中药物活性成分的不完全释放。尤其在活性成分为非洛地平时，该控释制剂中非洛地平的实际含量等于标示含 量，不需额外增加比标示含量多的活性成分即能够与相同标示含量的相同活性成分的其他 制剂生物等效。本发明的一个制剂单元包含以下部分片芯、包裹该片芯的半透膜(以下称为半 透膜)、包裹在含有药物层侧的半透膜中央上与药物层相通的小孔和包裹半透膜的含有药 物活性成分非洛地平的包衣层(以下称为含药包衣层)。上述片芯为双层片，其中一层为含 药物活性成分层(以下称为药物层)，另一层为渗透膨胀层(以下称为推进层)。本发明的药物层中含有的药物活性成分可占标示含量的40 % 99 %。本发明中 的标示含量是指一个单元制剂(一片)中实际含有的药物活性成分的总量，同样适用于本 发明中提到的其他市售的非洛地平制剂中一个单元(一片或一粒)含有的非洛地平的总 量。本发明的药物层除药物活性成分外，还含有渗透物质和/或渗透聚合物(渗透促 进物质)，其作用是能够吸收水分并且产生/维持渗透压。本发明中的渗透物质是指能够溶 解于水并产生渗透压的物质，包括药剂上可接受的乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和无机 盐。无机盐包括氯化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸二氢钠等以及它们的混合物。本发明中的渗透聚合物是指具有亲水、吸水能力并且能够把水分保持在聚合物的 结构内促进渗透的高分子聚合物。本发明的药物层中的渗透聚合物选自聚氧乙烯(例如市 售的Dow公司的Polyox，分子量10万 100万)、低粘度的羟丙甲纤维素(粘度2cps lOOcps)、羟丙纤维素、低粘度的羧甲基纤维素钠(10 IOOmPa. s)、交联羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等以及它们的混合物。本发明的药物层含有上述至少一种渗透物质和至少一种渗透聚合物。同时药物层中还可含有方便于生产制备的赋形剂，例如润滑剂，选自药学上可以 接受的硬脂酸、硬脂酸镁等；例如抗黏结剂，选自药学上可以接受的滑石粉、二氧化硅和胶 态二氧化硅等。这些赋形剂的用量为药物层重量的0.1% 5%。通常是在压片前加入到 含药物的颗粒中，混合均勻。为了压片，有两种方法制备药物层颗粒(Parikh DM. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. Marcel Dekker Inc.，New York. 1997)。一种是湿法制粒法,将 占标示含量40% 99%的非洛地平、渗透剂和/或渗透聚合物混合均勻，然后加入适量的 含粘合剂的溶剂制成颗粒。通常使用溶解有适量的低粘度的羟丙甲纤维素(5 50cps)或 聚乙烯吡咯烷酮(分子量2500 3000000，常用分子量为50000即聚维酮K30)的无水乙 醇、乙醇或乙醇水溶液。用常规的方法制粒。将颗粒在50°C以下烘干，然后整粒。另外一 种方法是干法制粒，将药物活性成分、渗透剂和/或渗透聚合物混合均勻，置于干法制粒机 中，采用适当粒径的筛网制成颗粒。上述两种方法制成的颗粒中加入适量的润滑剂和/或 抗黏结剂，置于混合机中混合均勻。本发明中的双层片芯的另一层(以下称为推进层)中含有渗透物质和渗透聚合物(渗透促进物质)。适合本发明的推进层中的渗透物质同上所述。本发明的控释制剂推进 层中的渗透聚合物选自聚氧乙烯(polyethyle oxide，ΡΕ0，例如市售的Dow公司的Polyox， 分子量10万 1000万，优选分子量为300万 700万的聚氧乙烯)、羟丙甲纤维素(粘度 5cps 12000cps，Icps = mPa. s)、高粘度羧甲基纤维素钠(1500 12000mPa. s)、羧甲基淀 粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等。本发明的推进层含有上述至少一种渗透物质和一种渗透聚合物。同时推进层中还可含有方便于生产制备的药学上可以接受的赋形剂，例如润滑 剂，选自药学上可以接受的硬脂酸、硬脂酸镁等；例如抗黏结剂，选自药学上可以接受的滑 石粉、二氧化硅和胶态二氧化硅等。用量为推进层重量的0.1% 5%。通常是在压片前加 入到含药物的颗粒中，混合均勻。同时推进层还可以加入着色剂以便区分药物层与推进层，着色剂选自红氧化铁、 黄氧化铁、棕氧化铁、黑氧化铁、紫氧化铁或其他药剂上可以接受的着色剂，通常的加入量 为推进层重的0. 1% 4%。以上制成的药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机的料斗，确定药物层 的重量与推进层的重量，压制成规定硬度的双层片，成为本发明的双层片的片芯(以下称 片芯)。本发明中的双层片的片芯含有占40% 99%标示含量的非洛地平，优选含有占 60% 99%标示含量的非洛地平。片芯被一层半透膜包裹(以下称为半透膜层)。该半透膜层的特性是在水溶液中 或在人体内只允许水分通过而不允许其他成分包括药物活性成分通过。该半透膜主要含 有醋酸纤维素，还含有致孔剂和增塑剂。醋酸纤维素有不同的取代度，其水溶液有不同的 粘度，优选取代度为2. 4、粘度约为38cp的醋酸纤维素，例如市售的Eastman伊士曼公司的 CA-398-10NF。本发明中溶解醋酸纤维素的溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷/异丙醇混合溶剂 (90 10)、乙酸甲酯、丙酮、丙酮/水混合溶剂(90 10)。致孔剂和增塑剂选自羟丙甲纤 维素(HPMC，优选粘度5 75cps)、聚乙二醇(PEG，分子量200 20000，优选分子量400 4000)、羟丙纤维素(HPC，分子量80000 1150000)、聚维酮中的一种或两种，也可以选用其 他有致孔和增塑功能的化合物。致孔剂调节半透明膜对水的通透率，致孔剂多，半透膜的通 透性大，药物释放快。增塑剂能够增强膜的强度。上述HPMC、PEG和HPC可同时有致孔和增 塑剂的作用。将醋酸纤维素和致孔剂溶解于溶剂中制成包衣液，将片芯置于包衣机中，按常 规的方法进行包衣，形成一层膜包裹片芯，成为双层片(以下称双层片)。双层片的药物层侧半透膜中央有一小孔用于药物的释放。通常使用激光打孔机进 行打孔，当然，也可以用其他的方法进行打孔。孔径在0.2 1mm。接下来在双层片外包裹一层含有标示含量中其余部分的药物活性成分的包衣层 (以下称为含药包衣层)。为了将这部分的药物活性成分包裹在双层片上，需要选择合适 的包衣剂。本发明的包衣剂选自水溶性的具有一定粘性的聚合物，选自纤维素醚类、丙烯 酸聚合物和其他水溶性聚合物。纤维素醚类选自羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如Dow公 司的Methocel，适用粘度5 50cps)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤 维素(HEC)或主要含有以上纤维素的包衣预混剂；本发明中使用的丙烯酸聚合物选自甲 基丙烯酸胺基酯共聚物(例如国内生产的丙烯酸树脂IV或主要含丙烯酸树脂的预混剂， Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇E100)；其他水溶性聚合物选自聚维酮(优选聚维酮K30)及共聚聚维酮或主要含聚维酮及共聚聚维酮的包衣预混剂、聚乙烯醇/聚乙二醇接 枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣预混剂(例如巴斯夫BASF公司 的 Kollicoat IR、Kollicoat IR white,Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。包衣 预混剂是指市售的已经配制好的、方便使用的、主要含有上述包衣剂(另外还含有少量增 塑剂、抗黏结剂、着色剂和增亮剂)的预先已经混合好的包衣混合剂，例如Colocorn公司的 胃溶型欧巴代、上述巴斯夫公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white以及Kollicoat IR protect、国内公司生产的各种胃溶型包衣预混剂。也可以直接采用上述包衣剂加入适量的 抗黏剂(以及着色剂)(必要时加入增塑剂)配制包衣液。根据不同的包衣剂可以选用的不同的溶剂，例如水、乙醇溶液、异丙醇、丙酮、二氯 甲烷，优选水或乙醇溶液。将包衣剂加入到适量的溶剂中搅拌使包衣剂充分溶解后加入非 洛地平并搅拌均勻，或者将包衣剂和非洛地平一起加入到适量的溶剂中搅拌使包衣剂充分 溶解，制备成包衣液，维持搅拌；将双层片置于包衣机中，采用常规的方法进行包衣，直到包 衣层中非洛地平的量达到规定含量(这部分的非洛地平量等于标示含量减去双层片中含 有的非洛地平量)。包衣机可以采用有孔或无孔包衣机。本发明的包衣层含有占1 % 60 % 标示含量的非洛地平，优选含有占 40%标示含量的非洛地平。最后，还可以在含药包衣层外包裹普通的包衣层(以下称为包衣层)，起到保护含 药包衣层的作用。包衣的材料和方法同上含药包衣层中选用的材料和包衣方法。包衣层的 重量通常为包衣前的片重的2% 10%。意外发现本发明的非洛地平控释制剂虽然其非洛地平实际含量与标示含量一致， 不需额外增加比标示含量多的非洛地平即能够与其他相同标示含量的非洛地平普通的缓 释制剂生物等效。以下提供一些实施例来阐述本发明及其制备方法。本发明范围内的其它改变对药 学领域技术人员而言是显而易见，其制备也为该领域人员所熟知。这些改变不作为对本发 明主题的限定。
图1—实施例1中受试药片B与参比药R的血药浓度_时间曲线；图2—实施例2中受试药片C与参比药R的血药浓度_时间曲线；图3—实施例1中片B、实施例2中片C与参比药R的体外释放度比较。下述实施例中，非洛地平的释放度由下述方法测定避光操作。取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)， 采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)的装置，以0.4%十六烷基 三甲基溴化铵的磷酸盐缓冲液(PH6. 5) 500ml为释放介质，转速为每分钟150转，依法操作。 在不同时间分别取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，用高效液相色谱仪进行测定。 按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量。释放度均以一片中非洛地平的标示 含量进行计算。实施例1按下列处方制备片芯
6 (1)按上述药物层处方，在干燥的环境下将非洛地平过100目筛后与乳糖、氯化 钠、聚氧乙烯充分混合均勻，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均 勻，成为药物层颗粒。(2)按上述推进层处方(除外硬酯酸镁)，在干燥的环境下采用常规的方法混合均 勻后，用干法制粒机采用18目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均勻，成为推进层颗粒。(3)将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机料斗，采用直径8mm圆形浅 弧形冲模，调节药物层与推进层的重量分别为接近上述每片药物层和推进层的重量，进行 压片，取得片芯，重量约为275mg。(4)将醋酸纤维素(CA-398-10NF)和聚乙二醇1450 (PEG 1450，用量=24%醋酸纤 维素重量)溶解于丙酮，使丙酮中固体含量(醋酸纤维素+PEG 1450)约为4.4%，搅拌使之 完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35 45°C，片芯预热后， 将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约12.5%，制得双层片。在40 50°C的干燥环 境中放置约24小时。(5)在双层片的含非洛地平层侧的膜中央用激光打孔机打一直径约0. 4 0. 7mm 的小孔。收得的片称为片A。释放度见表1。(6)将欧巴代(Opadry，胃溶型，Colorcon公司产的可即配即用的包衣预混剂，主 要含低粘度的HPMC，还含有滑石粉、硬脂酸等，也可以根据需要含有色素和增亮剂)置于 50%的乙醇溶液中，使溶液中欧巴代的含量约为8%，用搅拌器充分搅拌使HPMC溶解并维 持搅拌。将双层片置于包衣机中，调节进风温度约45°C，将包衣液喷在双层片上直至片的增 重约6%。制得的片称为片B，释放度见表1和图3。波依定瑞典阿斯利康(Astra-Zeneca)制药有限公司生产的非洛地平缓释片， 5mg/片，释放度见表1和图3。比较片A和片B可见，两者释放度并没有明显差别。两者均有1小时以上的释放 延迟。表1片A、片B和波依定的释放度(均值，％，η = 6)及相似因子(f2) f2 相似因子，f2 = 50 · log{[l+(l/n) Σ t = ln(Rt-Tt)2]_°_5 · 100}，是美国 FDA 推 荐的用于体外释放度比较的参数。当&在50 100时，表明两者的体外释放度相似。表1 中片A的f2是与片B比较的结果，说明包裹外包衣层不影响释放度；表1中片B的f2是与 波依定比较的结果，说明两者的体外释放度相似。(7)生物利用度研究取片B作为受试制剂(T)，其实际含量与标示含量均为5mg/片；波依定(非洛地 平缓释片)，瑞典阿斯利康制药有限公司生产，5mg/片，作为参比制剂(R)，进行生物等效性 试验。意外发现，虽然片B在体外与参比制剂释放相似，但在体内释放差距很大，受试制剂 与参比制剂并不生物等效。生物等效评价标准《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIXB药物制剂人 体生物利用度和生物等效性试验指导原则。采用单次给药双周期交叉试验设计。将6只犬随机分为两组，每组3只，在空腹状 态下，在I、II阶段分别灌服受试制剂2片或参比制剂2片，清洗期7天。在给药前和给药 后规定的相同时间点抽取肢体静脉血，采用液相色谱-质谱联用仪测定非洛地平血药浓度 (ng/ml)。服用T或R的血药浓度-时间曲线见图1，血药浓度-时间曲线下面积(AUC，ng/ ml*h)见表 2。表2受试制剂和参比制剂的AUC实测值及受试制剂的相对生物利用度(F，% )
TRF
犬AUCO-36 ng/ml*hAUCo-oo ng/ml*hAUCO-36 ng/ml*hAUC0-OO ng/ml*hAUCO-36 (%)AUC0-C0 (%)1145.8148.5102.1102.6142.7144.7278.978.959.459.4132.9132.9332.132.191.392.335.234.8440.540.574.775.554.253.6521.421.6135.5135.515.815.9641.1152.792.892.844.3164.5均值60.079.192.693.070.991.1SD46.358.725.925.853.563.6 T药对于R药的AUCc^36和AUCtl^00经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验
8并计算其相应的90%可信限。结果表明，T药的相对生物利用度(0 36小时)的点估计 值仅为58. 8% ；T药的AUC0 36和AUCc^00相对于R药的生物利用度的[1-2 α ]置信区间分 别为30. 5% 113. 6%和30. 6% 117. 7% (α = 0. 05)，表明T药的生物利用度不符合应 在80% 125%的合格标准；双单侧检验也表明T药的AUC0 36和AUCc^00相对于R药的生 物利用度的低限值均不合格。表明T药的生物利用度低于R药，两者生物不等效。实施例2按下列处方制备片芯 (1)同实施例1的⑴ (5)制备，不同之处在于本次制得的双层片芯中药物层含 有非洛地平的量为约4mg。(2)将欧巴代置于70%的乙醇溶液中，使溶液中欧巴代的含量约为8%，用搅拌器 充分搅拌使其中的羟丙甲纤维素溶解，然后加入非洛地平使包衣液中非洛地平的含量约为 0. 3%，用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌使非洛地平溶解或充分混悬并维持搅拌。将上 述制得的双层片置于包衣机中，调节进风温度约45°C，将包衣液喷在双层片上直至包衣层 中含有约Img的非洛地平。这样制成的本品双层片的药物层含有非洛地平4mg，含药包衣层 含有非洛地平lmg，即含药包衣层中含有非洛地平占标示含量的20%。(3)同实施例1 (6)，在含药包衣层外包裹包衣层。制得的片称为片C，释放度见表 3和图3。片C的释放明显比片B快并且释放比较完全。片C的释放度与波依定释放度比 较的相似因子f2值为37. 9，表明两者在体外的释放不相似。表3片C释放度(均值，％，η = 6)
时间(小时)12468片C24. 339. 568. 090. 694. 0(4)生物利用度比较取片C作为受试制剂⑴，实际含量与标示含量均为5mg/片；波依定(非洛地平
9缓释片)，瑞典阿斯利康制药有限公司生产，5mg/片，作为参比制剂(R)，进行生物等效性试 验。意外发现，虽然片C在体外与参比制剂的释放不相似，但在体内则生物等效。生物等效评价标准《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIXB药物制剂人 体生物利用度和生物等效性试验指导原则。将6只犬随机分为两组，每组3只，在空腹状态下，分别灌服受试制剂2片或参比 制剂2片；7天清洗期后交叉灌服R或T。在给药前和给药后规定的相同时间点抽取肢体静 脉血，采用液相色谱-质谱联用仪测定非洛地平血药浓度(ng/ml)。服用T或R的血药浓 度_时间曲线见图2，血药浓度-时间曲线下面积(AUC，ng/ml*h)见表4。表4受试制剂和参比制剂的AUCch36实测值和受试制剂的相对生物利用度(F，% ) T药对于R药的AUCc^ 36经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验并计算90 % 可信限。ANOVA检验结果P = O. 804，表明两种药物的AUC差异无显著性，两者等效；T药 的AUCc^36相对于R药的生物利用度F的点估计值为97.9%，其[1_2α]置信区间分别为 82. 8% 115. 9% (α = 0. 05)，符合生物利用度应在80% 125%的合格标准；双单侧检 验也表明T药的AUCd和AUCc^00相对于R药的生物利用度的低限值均合格。表明本实施 例的片C与参比制剂生物等效。实施例3按下列处方制备片芯 (1)同实施例1的步骤(1) (3)，制成直径为9mm的片芯。(2)将醋酸纤维素和聚乙二醇400 (用量=18%醋酸纤维素重量)溶解于二氯甲 烷，使二氯甲烷中含有醋酸纤维素和PEG 400的总的固含量约为5%，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35 45°C，将半透膜溶液喷在片芯 上直至片芯的增重约14%，制得双层片。(3)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0. 4 0. 7mm的孔。收得 的片称为片D。(4)将胃溶型薄膜包衣预混剂(天津爱勒易医药材料科技有限公司生产的可即配 即用的包衣预混剂，主要含低粘度的羟丙甲纤维素，还含有利于进行包衣工艺的滑石粉等， 也可以根据需要含有色素和增亮剂)置于50%的乙醇溶液中，使溶液中包衣预混剂的含量 约为6%，搅拌使羟丙甲纤维素完全溶解。然后加入适量的非洛地平，用搅拌器或剪切乳化 器进行充分搅拌使非洛地平溶解或成混悬液并维持搅拌。将上述制得的双层片置于包衣 机中，调节进风温度40 45°C，包衣喷枪的雾化压力在0. 1 0. 4MPa，调节喷枪与片间有 合适的距离，调节包衣机的转速使其中的片能够充分流动，将包衣液喷在双层片上直至包 衣层中每片含有约0. 5mg的非洛地平。这样制成的本品双层片药物层中含有约9. 5mg非洛 地平，含药包衣层含有约0. 5mg的非洛地平，即含药包衣层含有的非洛地平占标示含量的 5%。然后，同实施例1的(6)，再包一层保护包衣层，增重约5%。释放度见表5。可见1小 时释放接近10%，12小时的释放超过95.6%。表5释放度(均值，％，η = 6) 实施例4按下列处方制备片芯 (1)同实施例1的步骤(1) (3)，制成直径为9mm的片芯。(2)将醋酸纤维素和聚乙二醇3350( = 14%醋酸纤维素重量)溶解于二氯甲烷， 使二氯甲烷中含有醋酸纤维素和聚乙二醇3350的总的固含量约为4. 4%，搅拌使之完全溶 解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35 45°C，将半透膜溶液喷在片 芯上直至片芯的增重约12%，制得双层片。
(3)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0. 4 Imm孔。(4)将羟丙甲纤维素(符合中国药典2005年版二部标准)置于85%的乙醇溶液 中，使溶液中含有约5%的羟丙甲纤维素，充分搅拌使之溶解；加入滑石粉使溶液中滑石粉 的含量约为0. 1%，充分混勻；然后加入适量非洛地平，用搅拌器充分搅拌使非洛地平溶解 或成混悬液并维持搅拌。将上述制得的双层片置于包衣机中，调节进风温度约40 45°C， 将包衣液喷在双层片上直至每片包衣层中含有约4mg的非洛地平，即得片Ε。释放度见表6。 这样制成的本品双层片药物层含有约6mg非洛地平，含药包衣层含有约4mg的非洛地平，即 含药包衣层中含有的非洛地平占标示含量的约40%。表6片E的释放度(均值，％，η = 6) 实施例5按下列处方制备片芯 (1)按处方称取非洛地平过80目筛后与甘露醇、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素5cps混 合均勻，用含2%聚维酮K30的无水乙醇溶液湿法制粒。颗粒在40°C烘箱中干燥48 72 小时后，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合均勻，成为药物层颗粒。(2)按处方称取交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、氯化钠和氧化铁红混合均勻后， 用含2%聚维酮K30的无水乙醇溶液湿法制粒。颗粒在40°C烘箱中干燥约48小时后，过20 目筛整粒，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合均勻，成为推进层颗粒。(3)将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机中压片，制得直径9mm的片芯。(4)将醋酸纤维素、聚乙二醇2000和羟丙甲纤维素5cps (聚乙二醇和羟丙甲纤维 素的量分别为醋酸纤维素重量的12%和10% )溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纤 维素和聚乙二醇的量约为4. 4%，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机 中，调节进风温度35 45°C，将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约16%，制得双层片。(5)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0. 5 Imm孔。(6)将欧巴代置于20%的乙醇溶液中，使溶液中欧巴代的含量约为4%，搅拌使之 充分溶解后加入适量的非洛地平，搅拌使非洛地平完全溶解或充分混悬，同上实施例方法 对双层片进行包衣直至含药包衣层中含有非洛地平约lmg。这样制成的本品双层片药物层 含有约9mg非洛地平，含药包衣层含有约Img的非洛地平，即含药包衣层中含有的非洛地平 占标示含量的约10%。实施例6取聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR)溶解于水，使水中共聚物的 浓度为5% 12%，搅拌使完全溶解；加入适量的非洛地平，搅拌使非洛地平溶解或充分混 悬。将实施例3中的片D置于包衣机中，预热至40°C，调节包衣机合适的转速，调节喷枪与 片子间距离约25cm，压缩空气压力约0. 14Mpa，进行包衣，直到含药包衣层中含有约0. 5mg 的非洛地平。实施例7取聚维酮K30和聚乙二醇4000 (后者量约为前者的20%)溶解于50%的乙醇中， 使溶液中的固体含量约为2% 6%，加入适量的非洛地平，搅拌使非洛地平溶解或充分混 悬，加入适量的滑石粉，维持搅拌。将实施例3中的片D置于包衣机中，进行包衣，直到含药 包衣层中含有约0. 5mg的非洛地平。实施例8取丙烯酸树脂IV溶解于乙醇中，使溶液中的固体含量约为4% 8%，加入适量的 非洛地平，搅拌使非洛地平溶解或充分混悬，加入适量的滑石粉，维持搅拌。将实施例3中 的片D进行包衣，直到含药包衣层中含有约0. 5mg的非洛地平。
1权利要求
一种控释制剂，该制剂特征在于在双层片外有含药包衣层和/或包衣层，在双层片含有占标示含量大部分的药物活性成分，含药包衣层含有占标示含量中其余部分的药物活性成分。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于双层片由包裹片芯的半透膜层和片芯组成，包 裹药物侧的半透膜中央有一小孔。
3.根据权利要求2的制剂，其中片芯含有含药物层和推进层；含药物层含有活性成分、 渗透物质和渗透促进物质；推进层含有渗透物质和渗透促进物质。
4.根据权利要求2制剂，其中半透膜层含有醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂；致孔剂和增 塑剂选自聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或它们的混合物。
5.根据权利要求3的制剂，其中渗透物质选自果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、无机 盐包括氯化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸二氢钠或它们的混合物；渗透促进物质选自聚氧乙烯、 羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或它 们的混合物。
6.根据权利要求1的制剂，其中的药物活性成分为非洛地平。
7.根据权利要求6的制剂，双层片内含有的非洛地平占标示含量的60% 99%，含药 包衣层中含有的非洛地平占标示含量的 40%。
8.权利要求1的控释制剂制备方法，含有如下步骤将占大部分标示含量的药物活性 成分制备在双层片的药物层中，然后将标示含量中的余量药物活性成分溶解或混悬于含有 粘合剂的溶剂中用包衣机对双层片进行包衣，直到含药包衣层中药物活性成分的含量达到 标示含量减去双层片中药物活性成分的含量。
9.根据权利要求8的控释制剂制备方法，其中的包衣粘合剂选自纤维素醚类、丙烯酸 聚合物、聚维酮及共聚聚维酮、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或含以上聚合物的包衣预 混剂。
10.根据权利要求8或9中的控释制剂制备方法，其中的药物活性成分为非洛地平。
全文摘要
本发明提供了一种控释制剂及其制备方法，其特征在于双层渗透泵片半透膜外包覆有可以迅速释放的标示剂量中的部分药物活性成分的含药包衣层；其中的双层渗透泵片芯由两层构成，其中一层含有标示剂量中的大部分药物活性成分和渗透促进物质，另一层含渗透物质，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含药物活性成分层侧的半透膜上有一小孔。该控释制剂解决渗透泵双层片在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞问题，而且可以减少活性成分的不完全释放。该控释制剂的制备方法是将占标示含量大部分的药物活性成分制备在双层片中，然后将剩余部分药物活性成分包覆在双层片的包衣层。药物活性成分优选非洛地平。
文档编号A61K31/4422GK101879146SQ20091003928
公开日2010年11月10日 申请日期2009年5月8日 优先权日2009年5月8日
发明者贝庆生 申请人:广州柏赛罗药业有限公司