专利名称：一种卡培他滨的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学合成领域，尤其是涉及一种卡培他滨的制备方法。
背景技术：
卡培他滨(商品名希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶 (5-FU)的前体药物，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细 胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化 酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了 5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅 助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇 和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。由于卡培他滨的药物用途及其较好的疗效，卡培他滨的合成工艺研究近年来成为 了研究热点。其中研究最广泛的是以5’ -脱氧-5-氟胞苷为原料合成卡培他滨，如朱仁发 等[合成化学，2008，第16卷，第1期，120-122]，总收率53% (以5-氟胞嘧啶为准)
权利要求
一种式I卡培他滨的制备方法，其特征在于由式III化合物与碘或NBS反应生成式II化合物，然后式II化合物经氢化还原后制得式1化合物。其中X为溴或碘。F2009100603830C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式II化合物的制备方法为以吡 啶为溶剂，咪唑和三苯基膦为催化剂的条件下，式III化合物与碘或NBS反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的II化合物的制备方法为式III 化合物、三苯基膦加入吡啶中，冰浴中放置半小时后分批缓慢加入碘，自然升温反应过夜， 反应完全后加入乙酸乙酯，冰浴下放置半小时后，析出固体，过滤，滤液含有5%的硫代硫酸 钠的饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，旋掉溶剂；其中式III化合物、碘和三苯基膦的摩尔比为 1 1.09 1.09 ο
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于所述的式III化合物的制备方 法为将式IV化合物溶于有机溶剂中，加热回流条件下加入碳酸氢盐，滴加氯甲酸正戊酯的 有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，旋 干得式V化合物；然后将式V化合物脱保护基团得式III化合物。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为1，2_二氯乙烷、丁酮、四氢呋喃。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
全文摘要
本发明涉及卡培他滨的制备方法，本发明利用廉价的D-核糖和5-氟胞嘧啶为原料合成卡培他滨，利用式III化合物与碘或NBS反应生成式II化合物，然后式II化合物经氢化还原后制得式1化合物。该卡培他滨的合成新方法原料廉价易得、合成工艺步骤少、不需繁琐的后处理、副产物少、收率高、成本低、适合工业化生产。
文档编号A61P35/00GK101993464SQ20091006038
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月19日 优先权日2009年8月19日
发明者李会康, 李凌, 秦欣荣, 蔡付波, 阳海 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司