专利名称：一种制备hcv抑制剂的方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种制备HCV抑制剂的方法。
背景技术：
C型肝炎病毒(HCV)是遍布全球的输血后和社会后天性非A非B型肝炎的主 要病原。估计目前全世界有1.7亿病毒携带者或者患病者。专利文献W000/059929、 W02007/014919、W02007/014926、W02008/092954、W02008/092955、W02008/096002、 W02009/005676.W02009/014730公布了作为丙型肝炎病毒的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各 种类型的肽和/或其他化合物以及它们的制备方法。其中描述了具有可抑制C型肝炎病毒 活性的巨环肽类化合物，这类化合物能特异性地抑制C型肝炎病毒的NS3蛋白酶，且对其他 的丝氨酸蛋白酶(如人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)、猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)或牛胰腺胰凝 乳蛋白酶、或半胱氨酸蛋白酶、人类肝脏组织蛋白酶B(CatB))未显示明显的抑制活性的事 实。这类化合物的优点是它能够透过细胞膜，并在细胞培养中抑制NS3蛋白酶的活性。此 外，在临床分离物中发现其在两种主要的基因型中是有活性的事实，这强烈地提出这些化 合物将具有对抗所有目前已知的HCV基因型的活性。式A的化合物是HCV抑制剂中的一种。目前其制备方法存在工艺复杂、操作时间 较长、不适合工业化生产的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备式A所示的HCV抑制剂的方法。为了实现本发明的目的，本发明提供一种制备式A的HCV抑制剂的方法，该方法包 括如下步骤1)按照下述路线制备式(6)的化合物；
2)提供式(10)的化合物； 3)式(10)的化合物与式(6)的化合物按照下述路线制备式(12)的化合物； 以及4)式(12)
的化合物和式(13)的化合物按照下述路线制备式A的化合物； 其中R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。R2为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基等。R3为具有1至4个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、环丙基等；R4为磺酸酯基，例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等。在所述步骤1)中，式(1)的化合物优选在浓度为至98%的硫酸水溶液中、在 反应温度为-50°C至25°C的条件下进行重氮化反应，从而形成式(2)的化合物，其中所述硫 酸水溶液的浓度更优选为20%至50%，所述反应温度更优选为-20°C至5°C，式(1)的化合 物与硫酸水溶液中的硫酸的摩尔比优选为1 (3 10)。在本文中，各种浓度的硫酸水溶 液可以使用浓硫酸和水按照不同的比例配制而成。除非另有说明，否则本文中硫酸水溶液 的浓度的单位为重量/重量。在所述步骤1)中，式(2)的化合物优选在浓度为至98%的硫酸水溶液存在 下、在100 170°C下进行所述水解反应，从而形成式(3)的化合物，其中所述硫酸水溶液的 浓度更优选为20%至50%。在所述步骤1)中，式(3)的化合物在无机碱和季铵盐类相转移催化剂存在下和醚 化剂进行所述醚化反应，从而形成式(4)的化合物。其中，式(3)的化合物、所述无机碱和 所述季铵盐类相转移催化剂的摩尔比优选为1 (2 5) (0.01 0.1)。所述无机碱 优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述醚化剂优选为硫酸酯类化合物、碳酸酯 类化合物或卤代烃类化合物。所述硫酸酯类化合物优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯；所述碳酸酯类化合物优选为碳酸二甲酯；所述卤代烃类化合物优选为具有1至10个碳原子的氯代 烃、溴代烃、碘代烃。在本文中，可以根据使用其他原料的量来确定所述醚化剂的量，只要所 述醚化剂的量是过量的即可。一般来说，所述醚化剂的摩尔数应大于式(3)的化合物的摩 尔数。在所述步骤1)中，优选通过瑞尼镍加氢还原法、Pd/C加氢还原法或水合 胼-FeCl3/C还原法由式(4)的化合物制得式(5)的化合物。其中，更优选水合胼_FeCl3/C 还原法。在水合胼_FeCl3/C还原法中，水合胼浓度优选为20 100%之间的任意比例，更 优选为85%。为了使反应均勻地进行，在还原反应中以滴加的方式加入水合胼。所述步骤1)的还原反应优选在溶剂中进行，并且所述溶剂优选为醇，例如甲醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇，其中甲醇是特别优选的。优选在溶剂的回流温度下进行还原反应。在所述步骤1)中，式(5)的化合物优选在催化剂为三氯化硼和三氯化铝、酰化 剂为乙腈、乙酸酐或乙酰氯的条件下进行所述酰化反应，从而形成式(6)的化合物，其中 式(5)的化合物、三氯化硼、三氯化铝和所述酰化剂的摩尔比为1 (1 1.5) (1 1.5) (1 1.5)。其中，在作为催化剂使用时，三氯化硼和三氯化铝是同时加入使用的。在所述步骤2)中，可以根据各种方法来形成式(10)的化合物。一种制备式(10) 的化合物的方法如下所示其中，R为具有2至7个碳原子的烷基，所述烷基优选为乙基或异丙基； R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；X为氢、卤素或磺酸酯，所述磺酸酯例如为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸在方法中，在进行格氏交换反应时，反应溶剂优选为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四 氢呋喃，更优选为四氢呋喃；反应温度优选为_78°C 60°C，更优选为-20°C 25°C;格氏试 剂优选为烷基格氏试剂，更优选为乙基溴化镁或异丙基溴化镁；式(7)的化合物与格氏试 剂的摩尔比为1 (1 1.5)。在进行格氏交换后，将制得的噻唑类格氏试剂滴加到二氧化碳的四氢呋喃溶液 中，或者将干冰加入到制得的噻唑类格氏试剂中，从而制得式(9)的化合物。之后进行水解反应，其中水解剂为酸性水解剂(包括与水任意比例混合的盐酸、 硫酸、磷酸或冰醋酸水溶液)或碱性水解剂(包括与水任意比例混合的氢氧化钠水溶液、氢 氧化钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液)。在步骤3)中，式(10)的化合物与式(6)的化合物可以进行缩合反应形成式(11) 的化合物，其中缩合剂优选为三氯氧磷；缩合反应的溶剂优选为二氯甲烷、DMF、DMS0、乙腈、丙腈，更优选为乙腈；缩合反应的束缚剂优选为吡啶类化合物或三烷基胺类化合物，更优 选为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；缩合反应的反应温度优选为20°C 80°C，更优选为 30°C 50°C;化合物10、化合物6和缩合剂的摩尔比优选为1 1 (1 2)；所述束缚剂 与化合物6的摩尔比优选为(4 6) 1。在步骤3)中，式(11)的化合物进行环和反应以制备式(12)的化合物，其中环和 反应中所用的碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；环和反应的溶剂优选为甲 醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。式(11)的化合物与所述碱的摩尔比优选为1 (1 2)。在步骤4)中，式(12)的化合物和式(13)的化合物进行醚化反应以形成式(14)的 化合物，其中醚化反应中所用的碱优选为无机碱，更优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或 碳酸钠；醚化反应所用的催化剂优选为季铵盐类相转移催化剂；醚化反应中所用的溶剂优 选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、四氯乙烷、DMF或DMSO ；式(12)的化合物、式 (13)的化合物、所述碱和所述催化剂的摩尔比为(1 1. 1) 1 (1.5 2) (0.01 0. 1)。之后，式(14)的化合物可通过环合反应而得到式A的HCV抑制剂。例如式(14) 的化合物和Hoveyda-Grubbs催化剂以摩尔比1 (0. 01 0. 05)的比例加入到溶剂中，加 热回流反应8 12小时。然后冷却，减压回收溶剂，得到残余物。该残余物通过硅胶色谱 柱纯化即得到式A的HCV抑制剂。本发明所述的方法的原料易得并且价格便宜，反应条件温和，操作简单，易于工业 化。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。实施例1式(6)的化合物的制备式(2)的化合物的制备在500ml四口烧瓶中，加入98 %浓硫酸水溶液180g (硫酸为1. 8mol)、水290ml 和2-甲基-3-硝基苯胺40g(0. 263mol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0°C，缓慢滴加浓度为 17. 8%的亚硝酸钠水溶液121. 7g(0. 314mol)，约20分钟滴加完毕，继续于5°C反应0. 5小 时，制得重氮盐溶液(式(2)的化合物的溶液)，未经处理直接用于下述反应。式(3)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入30%硫酸300g，在搅拌下在加热套中加热至回流，滴加 上述制得的全部重氮盐溶液，约30分钟滴加完毕，继续回流反应1小时。然后冷却至室温， 乙酸乙酯萃取，有机相用活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(3)的化 合物(2-甲基-3-硝基苯酚)30. 5g，收率76. 5%。式⑷的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入氢氧化钠38. 9g(0. 973mol)、水340ml、上述制得的式 (3)的化合物74. 4g(0. 486mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵1. 56g(0. 0048mol)，搅拌溶 解，在加热套中加热至30°C，缓慢滴加硫酸二甲酯165g，约2小时滴加完毕，继续于30°C反应1. 5小时。TLC法检测原料是否反应完全。在反应完成后加入10%氢氧化水钠溶液350g， 继续搅拌0.5小时，破坏过量的硫酸二甲酯。反应冷却至0°C搅拌过夜，析出大量固体，过 滤，将粗品溶于甲醇中，用活性炭脱色后，减压浓缩得到式(4)的化合物(2-甲基-3-硝基 苯甲醚)56g，收率69. 1%0式(5)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入上述制得的式(4)的化合物40g(0. 239mol)、FeCl3/C 3g和甲醇600ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，缓慢滴加85%水合胼55g(0. 935mol)， 约3小时滴加完毕，继续回流反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至室 温，过滤，减压浓缩，得到残余物。用二氯甲烷200ml将其溶解，有机相用水洗涤，无水硫酸 镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(5)的化合物(2-甲基-3-甲氧基苯胺)的黄色固体31. 3g， 收率95. 4%0式(6)的化合物的制备向2000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(5)的化合物39g(0. 284mol)和600ml 二 甲苯，搅拌，冰水浴冷却至0 5°C，缓慢滴加0. 5M 8(13/012(12溶液6001111，约1小时滴加完 毕，继续在5°C下反应0. 5小时，再缓慢滴加乙腈15g(0. 366mol)，约0. 5小时滴加完毕，继 续于5°C下反应0.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。反应完成后分批加入三氯化铝 40g(0. 3mol)，约10分钟加毕，继续于5°C反应45分钟。然后油浴加热反应温度至70°C，反 应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0 5°C，缓慢加入300g冰水，约1小时加毕，继续加 热回流反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0 5°C，用5N氢氧化钠调节pH至5 6。 分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用水洗涤、IN氢氧化钠水溶液洗涤和饱和 NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(6)的化合物的粗品，异丙醚重 结晶，得到21. 7g，收率42.6%。实施例2式(6)的化合物的制备式(2)的化合物的制备在500ml四口烧瓶中，加入70%硫酸水溶液110g(硫酸为0. 79mol)、水290ml和 2-甲基-3-硝基苯胺40g(0. 263mol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0°C，缓慢滴加17.8%浓度 的亚硝酸钠水溶液121. 7g(0. 314mol)，约20分钟滴加完毕，继续于_5°C反应1小时，制得 重氮盐溶液(式(2)的化合物的溶液)，未经处理直接用于下述反应。式(3)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入20%硫酸450g，在搅拌下在加热套中加热至回流，滴加 上述制得的全部重氮盐溶液，约30分钟滴加完毕，继续回流反应1小时。然后冷却至室温， 乙酸乙酯萃取，有机相用活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(3)的化 合物(2-甲基-3-硝基苯酚)30. 5g，收率76. 5%。式⑷的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入氢氧化钠58. 3g(l. 458mol)、水340ml、上述制得的式 (3)的化合物74. 4g(0. 486mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵13. 6g(0. 0422mol)，搅拌溶 解，在加热套中加热至30°C，缓慢滴加碳酸二甲酯265g，约2小时滴加完毕，继续于40°C反 应1. 5小时。TLC法检测原料是否反应完全。在反应完成后加入10%氢氧化水钠溶液350g， 继续搅拌0.5小时，破坏过量的碳酸二甲酯。反应冷却至0°C搅拌过夜，析出大量固体，过滤，将粗品溶于甲醇中，用活性炭脱色后，减压浓缩得到式⑷的化合物(2-甲基-3-硝基 苯甲醚)56g，收率69. 1%0式(5)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入上述制得的式(4)的化合物40g(0. 239mol)、FeCl3/C 3g和甲醇600ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，缓慢滴加85%水合胼55g(0. 935mol)， 约3小时滴加完毕，继续回流反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至室 温，过滤，减压浓缩，得到残余物。用二氯甲烷200ml将其溶解，有机相用水洗涤，无水硫酸 镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(5)的化合物(2-甲基-3-甲氧基苯胺)的黄色固体31. 3g， 收率95. 4%0式(6)的化合物的制备向2000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(5)的化合物39g(0. 284mol)和600ml 二甲苯，搅拌，冰水浴冷却至0 5°C，缓慢滴加0. 5M 8(13/012(12溶液8501111，约1小时滴 加完毕，继续在5°C下反应0. 5小时，再缓慢滴加乙酸酐43. 49g(0. 426mol)，约0. 5小时滴 加完毕，继续于5°C下反应0.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。反应完成后分批加入 三氯化铝56.8g(0.426mol)，约10分钟加毕，继续于5°C反应45分钟。然后油浴加热反应 温度至70°C，反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0 5°C，缓慢加入300g冰水，约1小 时加毕，继续加热回流反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0 5°C，用5N氢氧化钠调节 PH至5 6。分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用水洗涤、IN氢氧化钠水溶 液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(6)的化合物的粗 品，异丙醚重结晶，得到21. 7g，收率42. 6%。实施例3式(6)的化合物的制备式(2)的化合物的制备在500ml四口烧瓶中，加入50 %硫酸水溶液510g (硫酸为2. 61mol)、水290ml和 2-甲基-3-硝基苯胺40g(0. 263mol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0°C，缓慢滴加17.8%浓度 的亚硝酸钠水溶液121. 7g(0. 314mol)，约20分钟滴加完毕，继续于_20°C反应2小时，制得 重氮盐溶液(式(2)的化合物的溶液)，未经处理直接用于下述反应。式(3)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入50%硫酸200g，在搅拌下在加热套中加热至回流，滴加 上述制得的全部重氮盐溶液，约30分钟滴加完毕，继续回流反应1小时。然后冷却至室温， 乙酸乙酯萃取，有机相用活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(3)的化 合物(2-甲基-3-硝基苯酚)30. 5g，收率76. 5 %。式⑷的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入氢氧化钠97. 2g(2. 430mol)、水340ml、上述制得的式 (3)的化合物74. 4g(0. 486mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵15. 6g(0. 0484mol)，搅拌溶 解，在加热套中加热至30°C，缓慢滴加溴乙烷135g，约2小时滴加完毕，继续于50°C反应 1. 5小时。TLC法检测原料是否反应完全。在反应完成后加入10%氢氧化水钠溶液350g， 继续搅拌0. 5小时，破坏过量的溴乙烷。反应冷却至0°C搅拌过夜，析出大量固体，过滤，将 粗品溶于甲醇中，用活性炭脱色后，减压浓缩得到式(4)的化合物(2-甲基-3-硝基苯甲 醚)56g，收率 69. 1% ο
式(5)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入上述制得的式(4)的化合物40g(0. 239mol)、FeCl3/C 3g和甲醇600ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，缓慢滴加85%水合胼55g(0. 935mol)， 约3小时滴加完毕，继续回流反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至室 温，过滤，减压浓缩，得到残余物。用二氯甲烷200ml将其溶解，有机相用水洗涤，无水硫酸 镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(5)的化合物(2-甲基-3-甲氧基苯胺)的黄色固体31. 3g， 收率95. 4%0式(6)的化合物的制备向2000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(5)的化合物39g(0. 284mol)和600ml 二 甲苯，搅拌，冰水浴冷却至0 5°C，缓慢滴加0. 5M 8(13/012(12溶液6001111，约1小时滴加完 毕，继续在5°C下反应0. 5小时，再缓慢滴加乙腈15g(0. 366mol)，约0. 5小时滴加完毕，继 续于5°C下反应0.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。反应完成后分批加入三氯化铝 40g(0.3mol)，约10分钟加毕，继续于5°C反应45分钟。然后油浴加热反应温度至70°C，反 应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0 5°C，缓慢加入300g冰水，约1小时加毕，继续加 热回流反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0 5°C，用5N氢氧化钠调节pH至5 6。 分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用水洗涤、IN氢氧化钠水溶液洗涤和饱和 NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(6)的化合物的粗品，异丙醚重 结晶，得到21. 7g，收率42.6%。实施例4式(10)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入浓度为1. 2mol/l异丙基溴化镁的THF溶液500ml，搅 拌，使用冰盐浴冷却至_5°C 5°C，缓慢滴加4-异丙基-2-溴噻唑104g(0. 5mol)，约1小 时滴加完毕，继续于_5°C 5°C反应2小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却 至-10°C，缓慢加入干冰88g(2. Omol)，约30分钟滴加完毕，继续于0°C反应2小时。然后 用5%碳酸钠水溶液调节pH至8 9，析出固体，过滤，滤液用乙酸乙酯用洗涤，在用IN盐 酸调节PH至2 3，析出固体，过滤，干燥得到52g式(10)的化合物，收率60%。实施例5式(12)的化合物的制备向IOOOml四口烧瓶中加入实施例4中制得的式(10)的化合物 20g(0. 117mol)、实施例1中制得的式(6)的化合物20. 8g(0. 116mol)、乙腈450ml和 三氯氧磷21.6g(0. 14mol)，搅拌，冰水浴冷却至0 5°C，缓慢滴加二异丙基乙基胺 75. 6g(0. 586mol)，约0. 5小时滴加完毕，继续于40°C下反应4小时。TLC法检测原料是否 反应完全。加入230ml水，搅拌0. 5小时，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩得到粗品，异丙醇重结晶，得到33. 7g的式(11)的化合物，收率87. 5%向2000ml四口烧瓶中加入式(11)的化合物33. 6g(0. IOlmol)、叔丁醇钾 46g(0. 41mol)和叔丁醇400ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，反应过夜。TLC法检测原 料是否反应完全。然后冷却至40°C，加入氯化铵40g，搅拌1小时，过滤，得到固体分别用水 和甲苯打浆洗涤，过滤，干燥，得到19. 8g的式(12)的化合物，收率62%。实施例6式A的化合物的制备向500ml四口烧瓶中，加入实施例5中制得的式(12)的化合物3. 4g(10. 8mmol)、 式(13)的化合物 5. 3g(9. 5mmol)、碳酸钾 2. 8g(20. Imo 1)和四丁基溴化铵 0. 2g(0. 6mmol)和1，2-二氯乙烷350ml，搅拌，于室温反应6小时。TLC法检测原料是否反应完全。过滤， 有机相用冷的5%碳酸氢钠水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩得到式(14)的化合物的粗品，异丙醚/乙酸乙酯重结晶，得到4. 6g，收率61.3%。
向 2000ml 四 口烧瓶中加入式(14)的化合物 1. 53g(l. 97mmol)、Hoveyda-Grubbs 催化剂45mg(0. 072mmol)和1，2-二氯乙烷1200ml，搅拌，在加热套中加热至回流反应12h。 然后冷却，减压回收溶剂，得到残余物。通过硅胶色谱柱纯化得到0. 7g的式A的化合物，收 率 47%。
权利要求
一种制备式A的HCV抑制剂的方法，该方法包括如下步骤1)按照下述路线制备式(6)的化合物；2)提供式(10)的化合物；3)式(10)的化合物与式(6)的化合物按照下述路线制备式(12)的化合物；以及4)式(12)的化合物和式(13)的化合物按照下述路线制备式A的化合物；其中R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基；R2为氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3为具有1至4个碳原子的烷基；R4为磺酸酯基。F2009100871247C0000011.tif,F2009100871247C0000012.tif,F2009100871247C0000013.tif,F2009100871247C0000014.tif,F2009100871247C0000021.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(1)的化合物在浓度 为至98%的硫酸水溶液中、在反应温度为_50°C至25°C的条件下进行重氮化反应，从而 形成式(2)的化合物，其中式(1)的化合物与硫酸的摩尔比为1 (3 10)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述硫酸水溶液的浓度为20%至50%，所 述反应温度为-20°C至5°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(2)的化合物在浓度 为至98%的硫酸水溶液存在下、在100 170°C下进行所述水解反应，从而形成式(3) 的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述硫酸水溶液的浓度为20%至50%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(3)的化合物在无 机碱和季铵盐类相转移催化剂存在下和醚化剂进行所述醚化反应，从而形成式(4)的化合 物，其中式(3)的化合物、所述无机碱和所述季铵盐类相转移催化剂的摩尔比为1 (2 5) (0.01 0.1)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钾或碳酸钠，所述醚化剂为硫酸酯、碳酸酯或卤代烃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，通过瑞尼镍加氢还原 法、Pd/C加氢还原法或水合胼-FeCl3/C还原法由式(4)的化合物制得式(5)的化合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(5)的化合物在催化 剂为三氯化硼和三氯化铝、酰化剂为乙腈、乙酸酐或乙酰氯的条件下进行所述酰化反应，从 而形成式(6)的化合物，其中式(5)的化合物、三氯化硼、三氯化铝和所述酰化剂的摩尔比 为 1 (1 1.5) (1 1.5) (1 1.5)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中，式(10)的化合物是通 过下列路线提供的 其中，R为具有2至7个碳原子的烷基； X为氢、卤素或磺酸酯。
全文摘要
本发明公开了一种制备式A的HCV抑制剂的方法。该方法包括下列步骤1)以3-硝基苯胺类化合物为原料，经重氮化、水解、醚化、还原、酰化制得式(6)的化合物；2)提供式(10)的化合物；3)式(10)的化合物与式(6)的化合物经缩合、环合而制得式(12)的化合物；以及式(12)的化合物和式(13)的化合物经醚化、环合得到式A的HCV抑制剂。本发明所述的方法的原料易得并且价格便宜，反应条件温和，操作简单，易于工业化。
文档编号A61K31/4709GK101921269SQ20091008712
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者李斌, 杜晓栋, 杨建军, 林邦平, 赵海 申请人:中国中化股份有限公司;中化宁波(集团)有限公司