戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐的制作方法

专利名称：：戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐，具体涉及(3R，2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。本发明还涉及(3R，2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制备方法，它们的制药用途，使用它们治疗疾病或病情的方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
：盐酸戊乙奎醚[英文名PenehyclidineHydrochloride；化学名3-(2‘-羟基-2'_环戊基-2'_苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐]，其结构如下式所示盐酸戊乙奎醚戊乙奎醚属于乙基环烃胺基醚类化合物，它是一种新型结构的M受体拮抗剂类的抗胆碱药物(林永煅等.军事医学科学院院刊，1987，11，356.)，临床已经成功用于救治有机磷农药中毒等方面，其抗毒效价高，作用持久、不良作用较少(曾繁忠等.中华内科杂志.1993，32，838；乔建忠等.中国药学杂志.2003，38，942.)。在抗胆碱作用的评价研究中，与工具药QNB(3-Quinuclidinebenziate)相比具有同等剂量水平的抗神经毒剂作用，其抗槟榔碱所引起的震颤和流诞作用分别比QNB强10倍和2倍(沈淑英等.中国药理学报.1985，6，158.)。现药用其外消旋体。M胆碱受体是十分重要的药物治疗靶标。M受体拮抗剂类的抗胆碱药具有支气管扩张作用、分泌抑制作用和降低迷走神经张力的作用，可有效治疗和/或预防慢性阻塞性肺病；通过抑制呼吸道腺体分泌，有效减轻感冒的流涕及鼻充血症状；M受体拮抗剂还能够减少呼吸道分泌，保持呼吸道通畅，常用于吸入麻醉前的术前用药。因此从M受体拮抗剂中开发治疗药物已成为世界各大医药公司新药研究的热点。但是，非选择性M受体拮抗剂，会产生口干、心动过速、便秘、尿潴留、散瞳及中枢神经系统症状等副作用；甚至同一组织中M受体的不同亚型具有不同的药理学性质。在呼吸道，M2受体的功能与M1和M3受体的功能截然相反。因此，对不同亚型的M受体的选择性是决定抗胆碱药物应用前景的关键。本发明人已发现，戊乙奎醚及其盐例如盐酸盐可以作为有效的选择性M受体拮抗剂，特别是可以用作选择性M3受体拮抗剂。本发明人还已发现，戊乙奎醚及其盐例如盐酸盐可以用作治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物。可以预见，戊乙奎醚的其它酸加成盐例如无机酸盐如磷酸盐以及有机酸盐也将会具有上述作为选择性M受体拮抗剂的用途以及用于肺病、感冒、麻醉治疗等临床中的用途。盐酸戊乙奎醚的分子结构中含有两个手性中心，所以具有四个光学异构体。初步研究表明，盐酸戊乙奎醚抗胆碱作用的活性异构体为(3R，2'R)-构型。就对大鼠大脑M受体亲和力而言，最强的(3R，2'R)-异构体的作用比最弱的(3S，2’S)_异构体高1000多倍(Niu,ff.Ζ.etal.Arch.Iht.PharmacodynTher.1990，304，64.)。因此，(3R，2'R)-异构体为戊乙奎醚的抗胆碱活性异构体。现已公开的(3R，2'R)-戊乙奎醚的盐为盐酸盐，但是本发明人意外发现(3R，2'R)-戊乙奎醚的盐酸盐溶液对热不稳定，在制备(3R，2'R)-戊乙奎醚的盐酸盐的过程中以及在对(3R，2'R)-戊乙奎醚盐酸盐溶液高压灭菌消毒的过程中，易发生消旋化。本发明人还发现(3R，2'R)-戊乙奎醚的硫酸盐、氢溴酸盐等的水溶液也存在对热不稳定的不足。本发明的研究者经过深入细致的研究发现，(3R,2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐对热稳定，有利于药物制备的过程处理，并且对于将戊乙奎醚用于药物组合物有利。因此，本发明人基于以上发现而得以完成本发明。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定的戊乙奎醚活性光学异构体。本发明发现(3R，2'R)-戊乙奎醚的盐酸盐以及硫酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐存在热不稳定的问题，并且本发明人令人惊奇地发现，(3R，2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐对热稳定。本发明人基于该发现而得以完成本发明。本发明一方面提供以下式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物OOHIΝ其中，η选自1、2/3、1/2、或1/3；和HX表示药学可接受的有机酸。本发明的式I化合物为3_(2'-羟基-2'-环戊基-2'-苯基乙氧基)奎宁环烷的有机酸盐，在本文可简称为(3R，2'R)-戊乙奎醚有机酸盐。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的η选自1、或1/2。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸，甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，草酸、水杨酸、抗坏血酸、乳酸、己二酸，葡萄糖酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸，和烟酸、2-萘磺酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、马来酸。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，草酸、水杨酸、抗坏血酸、乳酸、己二酸，葡萄糖酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸，和烟酸、2-萘磺酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其选自1)式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2)式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3)式I3所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚马来酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>4)式I4所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚L-酒石酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>5)式I5所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚枸橼酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐，其特征在于a)使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰8.96,9.46、12.12、15.14、17.32、17.96、18.76、19.74,20.80、22.08,22.40,23.12,24.82和26.36；和/或b)其DSC吸热转变点约为178.6°C。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐，其特征在于a)使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰8.96,9.46，12.12,15.14,17.32,17.96,19.74,20.80,23.12和26.36；和/或b)其DSC吸热转变点约为178.6°C。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，在约8.96,9.46，12.12、15.14、17.32、17.96、19.74,20.80,23.12和26.36处有吸收峰。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，在约8.96,9.46,12.12,15.14,17.32,17.96,18.76,19.74,20.80、22.08,22.40,23.12,24.82和26.36处有吸收峰。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰8.92,9.40,12.12、15.10,17.30,17.88,19.68,20.72,20.86,22.44,24.66和29.92。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰8.92,9.40,12.12、15.10,17.88和19.68。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末Χ-射线衍射图谱，在约8.92,9.40、12.12、15.10、17.88和19.68处有吸收峰。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，在约8.92,9.40、12.12、15.10、17.30、17.88、19.68,20.72、20.86,22.44,24.66和29.92处有吸收峰。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其呈基本光学纯的形式。进一步地，根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其光学纯度大于90%，优选大于95%，优选大于98%，优选大于99%，优选大于99.5%。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其可用作有机磷农药中毒的治疗剂。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其可用作选择性M受体拮抗剂，优选可用作选择性Μ3受体拮抗剂。根据本发明第一方面的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其可用作治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制备方法，其包括以下步骤i)使(R)-扁桃酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>与特戊醛进行羟醛缩合反应；[该步骤中优选使用催化剂，并且该催化剂优选是三氟甲磺酸(TfOH)]ii)使步骤i)中形成的半缩醛分子中的羟基与羧基进行分子内的缩合，得到式II的内酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>iii)使环戊酮与步骤ii)所得的式II内酯化合物进行Michael加成反应，所得产物经脱水、脱保护、氢化反应，得到式VI的羟基乙酸化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>[Michael加成反应中可加入金属锂试剂，优选的使用二(三甲硅基)氨基锂]iv)使步骤iii)所得的式VI羟基乙酸化合物还原，得到式VII的双羟基化合物0"oh然后与对甲苯磺氯反应，得到与对甲苯磺酸单酯化合物；^VII,ν)使步骤iv)所得的单酯化合物经分子内关环反应，得到式IX的(R)-I-苯Oa基-1-环戊基-1，2-环氧乙UIX；vi)使(R)-I-苯基-1-环戊基-1，2_环氧乙烷与3_(R)_奎宁环醇(^J反应，NOr得到光学异构体式X化合物和vii)使式X化合物与有机酸HX在溶剂中反应成盐，得到式I化合物OOHI，其中，n、XH的定义同本发明第一方面任一项所述的式I化合物。根据本发明第二方面所述的方法，其中所述的式X化合物与有机酸HX是以计算量的比例进行反应得到相应的盐，例如，如果式X化合物与富马酸成盐，则式X化合物与有机酸HX的摩尔当量比可以是11或11/2;又例如，如果式X化合物与枸橼酸成盐，则式X化合物与有机酸HX的摩尔当量比可以是11或12/3或11/3。本发明三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制药用途。具体地说，本发明三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物在制备作为有机磷农药中毒治疗剂的药物中的用途。本发明三方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物在制备作为选择性M受体拮抗剂，优选作为选择性M3受体拮抗剂的药物中的用途。本发明三方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物在制备作为治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物中的用途。本发明四方面提供了使用本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物治疗和/或预防疾病的方法。具体地说，本发明四方面提供了治疗有机磷农药中毒的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。本发明四方面还提供了治疗和/或预防与选择性M受体特别是选择性M1受体有关的疾病或病情的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的作为选择性M受体拮抗剂的本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。本发明四方面还提供了治疗和/或预防慢性阻塞性肺病、感冒、和/或麻醉前相关病情的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。本发明第五方面提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗和/或预防有效量的一种或多种本发明第一方面任一项所述的化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可用于作为选择性M受体拮抗剂，优选作为选择性M3受体拮抗剂的药物。本发明的药物组合物还可用于作为治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物。根据本发明第五方面上述或下述任一项所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂或粉雾剂。根据本发明第五方面上述或下述任一项所述的药物组合物，其中每单位剂量中包含作为活性成分的0.005至IOOmg的本发明第一方面任一项所述的化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。优选地，根据本发明第五方面上述或下述任一项所述的药物组合物，其中每单位剂量中包含作为活性成分的0.05至IOmg的发明第一方面任一项所述的化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。下面对本发明所涉及的术语以及本发明的特征和优点作进一步的描述。如本文所述的，式I化合物中的η表示的是，式I表示的盐中以HX表示的有机酸与式的游离碱两者之间可行的或者理论上可能的结合当量比。例如当该游离碱与乙酸(一元酸)形成盐时，该η通常可以为1；又例如当该游离碱与富马酸(二元酸)形成盐时，该η通常可以为1或1/2。如本文所述的，式I化合物中的HX表示的是本发明第一方面所述的各种可能的有机酸，该有机酸可以是一元酸例如甲酸、二元酸例如酒石酸、三元酸例如枸橼酸。如用于本文的，术语“药学可接受的，，通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。具体地说，例如，短语“药学可接受的有机酸”中涉及的“药学可接受的”表示所述的有机酸是药学可用的，包括可以直接用于临床的有机酸，还包括虽然不能直接用于临床，但是可以作为制药原料使用的有机酸。对后一种情形，例如，所涉及的有机酸虽然不能直接用于临床而不能形成直接用于临床患者的式I化合物，但该有机酸可以与式X化合物形成一种稳定的盐，以便使在制备式X化合物和最终的式I化合物中提供稳定的有益操作步骤。又如，如用于本文的，术语“药学可接受的载体或赋形剂”是指制剂工业领域常用的药用辅料，例如在罗明生，等.药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995中列举的。本发明的式I化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。在以粉末X-射线衍射图谱描述本发明化合物例如式I1所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚富马酸盐的结晶时所涉及的“约”，以及其它情形所涉及的“约”，具有本领域技术人员公知的误差限度的含义。本文所用的术语“治疗”和“预防”具有其一般含义，并且通常是指对所涉及的疾病或病情产生预防、减轻、治疗、治愈、缓解等反应。如用于本文的，治疗和/或预防的“有效量”具有其一般含义，并且通常是指对所涉及的疾病或病情产生有效的预防、减轻、治疗、治愈、缓解等反应的本发明式I化合物的剂量。如用于本文的，术语“基本光学纯的”是指本发明式I所示光学异构体化合物在光学纯度上是基本上纯净的，以致于其光学纯度大于90%，即式I所示光学异构体占原料批量的重量百分数在90%以上，优选大于95%，优选大于98%，优选大于99%，优选大于99.5%。M受体具有本领域最广泛的含义，并且通常是指M1受体、M2受体、M3受体、M4受体、M5受体，在本发明中特别是指M3受体。本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。本发明药物组合物可以以单一的一种式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物作为唯一活性成分，也可以以任意比例的两种或两种以上的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物作为活性成分。此外，本发明药物组合中还可以含有至少一种其它的活性成分，例如本发明药物组合物中还可以含有治疗和/或预防有效量的氯磷定，以便与本发明化合物组成复方制剂供临床施用。在上述使用氯磷定的情况下，氯磷定的用量以及其与本发明式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的配比是可以根据临床医生根据具体病情等各种因素而容易确定的。根据本发明的药物组合物，其可以是例如以下的剂型片剂例如但不限于速释片、缓缓片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物粘附片等；胶囊剂例如但不限于硬胶囊剂、软胶囊剂等；注射剂例如但不限于无菌的或含抑菌剂的水性注射液、油性注射液、冷冻干燥粉针剂、注射用微球等；喷雾剂例如但不限于口腔喷雾用、鼻腔喷雾用、局部皮肤喷雾用等的喷雾剂；气雾剂例如但不限于肺吸入用气雾剂、局部皮肤用气雾剂等；滴鼻剂例如但不限于滴鼻用溶液、滴鼻用凝胶等；粉雾剂例如但不限于口腔用粉雾剂、鼻腔用粉雾齐U、局部皮肤用粉雾剂等。这些制剂的制备工艺是本领域技术人根据其已有知识或参考相关教科书或工具书而可以制备的。虽然本发明药物组合物的每单位剂量中所包含的活性成分的量可以参考式I化合物的临床用药剂量确定，但是在本发明的具体情况下，该活性成分的量显然是可以作进一步的扩展的，以适合于发明实施。如本文所述的，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是指一组以基本不可逆的慢性气道阻塞为特征的临床疾病。COPD支气管阻塞的主要病理生理机制包括由迷走神经控制的粘膜高分泌以及由胆碱能机制诱发的支气管平滑肌张力增加。抗胆碱药具有支气管扩张作用、分泌抑制作用和降低迷走神经张力的作用，可有效改善COPD患者的肺功能、运动耐力、生活质量减少急性加重频率(韩伟。抗胆碱药在COPD治疗中的作用。世界临床药物，2003，24(2):85-88)。如本文所述的，感冒是最常见的人类疾病。由于缺乏有效的预防手段和抗病毒药物，对感冒的主要治疗方法为对症治疗，即通过使用抗组胺药物抑制、镇咳药物或外周血管收缩药物抑制流涕、抑制咳嗽或解除鼻腔充血来减轻感冒症状。抗胆碱药物如异丙托溴铵能够通过抑制呼吸道腺体分泌，有效减轻流涕及鼻充血症状(HaydenFG,DiamondL，WoodPB,KortsDC,WeckerMT.Effectivenessandsafetyofintranasalipratropiumbromideincommoncolds.Arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.AnnInternMedl996；125:89_97·)。如本文所述的，术语“麻醉前用药”是指通过在麻醉前使用安定镇静药、催眠药、镇痛药和/或抗胆碱药等使病人情绪安定，减少麻醉药的用量，减少副作用，减少上呼吸道的分泌物，抑制恶心与呕吐，增强麻醉效果。抗胆碱药如阿托品和东茛碱等能减少呼吸道分泌，保持呼吸道通畅，常用于吸入麻醉前的术前用药。本发明的一个方面涉及含有式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。本发明的另一个方面涉及含有式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物作为活性成分的药物组合物作为慢性阻塞性肺病治疗和/或预防药物、感冒治疗和/或预防药物、麻醉前用药等的医药用途。可以通过口服、非肠道或局部给药的方式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等；病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。非肠道剂型可以是注射剂或粉针剂。局部给药的剂型可以使喷雾剂、滴剂或粉雾剂。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗和/或预防病况的严重程度以及待治疗和/或预防患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗和/或预防效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的结晶型、溶剂合物、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗和/或预防有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗和/或预防的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗和/或预防持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗和/或预防效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。给予人的本发明式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的剂量可在约0.0005至约lOOOmg/次的范围内，更优选剂量可在约0.005至约lOOmg/次的范围；每天给药一次或多次。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。使用本发明式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的给药频率可以根据临床医生的经验和诸如患者年龄、体重、性别、一般健康状况以及疾病的类型和严重性等因素来确定，例如每天给予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天一次、每1周一次、每2周一次等。本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外，，指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。在另一个方面，本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(polykrthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲齐U。相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,MethodsinCellBioloRY,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976)，p.33。本发明式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物优选地可以参考以下路线来合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>可以以(R)_扁桃酸为手性模板，用三氟甲磺酸(TfOH)作为催化剂，在3035°C下，扁桃酸分子中的羟基首先与特戊醛(Pivaldehyde)进行羟醛缩合，形成的半缩醛分子中的羟基再与羧基进行分子内的缩合，反应510小时，立体选择性得到内酯产物(2R，5幻-2-特丁基-5-苯基-1，3-二^^、烷-4-酮(II)，溶剂用正戊烷。接着，环戊酮与烯醇形式的II在_78°C下进行立体控制性的Michael加成反应，加入金属锂试剂(优选的使用二(三甲硅基)氨基锂，LHMDS)，得到加成产物III；化合物III经脱水、脱保护、氢化反应后，得到(R)-ci-苯基-a-环戊基-a-羟基乙酸(VI)；VI在四氢呋喃中用LiAlH4还原，得至lj双羟基化合物VII。使VII与对甲苯磺酰氯缩合成对甲苯磺酸单酯化物，经分子内的关环反应，得到光学纯度在98%以上的合成关键中间体(R)-1-苯基-1-环戊基-1，2-环氧乙烧(IX)；使IX在氢化钠作用下，与3-(R)_奎宁环醇反应，得到(3R，2'R)_戊乙奎醚(X)。然后使(3R，2'R)_戊乙奎醚与相应的有机酸在适当的溶剂(例如，但不限于，无水乙醇)中成盐，即得到相应的本发明式I所示的有机酸盐，该有机酸盐可以以适宜的结晶型或溶剂合物获得，也可以任选地将所得的有机酸盐进一步酯化，例如通过戊乙奎醚结构上的羟基与羧酸形成酯结构的前体药物。虽然本发明提供了上述优选的合成方案，但是，本领域技术人员清楚，本发明并不排除任何其它可行的方式。图1是化合物L粉末X-射线衍射图谱，横坐标为20角(2-Theta(°))，纵坐标为吸收峰的强度(intensity(CPS))。图2是化合物的DSC扫描图，横坐标为温度(Temperature(°C))，纵坐标为热焓(HeatFlowEndoUp(mW))。如图中所示的峰，其面积(Area)=314.107mJ、DeltaH=116.336J/g、峰(Peak)=178.565°C、峰起始(Onset)=176.054°C。图3是化合物L的红外光谱图，横坐标为波数(Wavenumber(cnT1))，纵坐标为透光率(Transmittance[%])。图4是化合物12粉末X-射线衍射图谱，横坐标为以20角(度)(2Theta[deg.])表示的粉末X-射线衍射图谱的吸收峰，纵坐标为吸收峰的强度(intensity[counts])。具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。实施例1、00-1-苯基-1-环戊基_1，2-环氧乙烧(IX)的制备1^(2札51)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二^^烷-4-酮(II)的制备将R-扁桃酸20g(0.13mol)加入200mL正戊烷中，然后加入特戊醛21.2mL(含量80%，0.16mol，购自Fluka公司)，再加入三氟甲磺酸0.5mL，使该混合物回流6小时。用分水器除去生成的水。冷却至室温，加入8%碳酸氢钠溶液100mL，减压蒸馏，除去正戊烷，过滤，得到(2札5幻-2-特丁基-5-苯基-1，3-二^^烷-4-酮(II)，产量27.lg，熔点100-102°C，产率95%，元素分析，理论值％:C70.89,H7.32；实验值％:C70.81，H7.39。'H-NMR8(PPm,CDC13)，1.10(s,9H)，5.25(s,1H)，5.38(s,1H)，7.47(m,5H)。1.2.(2R,5S)~2~特丁基_5_苯基_5_(环戊基羟基)_1，3_二^悉烷_4_酮(HI)的制备将10g(45mmol)的(2S，5S)_2_特丁基_5_苯基-1，3_二巧悉烷_4_酮(II)溶于70mL干燥四氢呋喃中，冷却至-78°C，加入60mL的二(三甲硅基)氨基锂(在四氢呋喃中的溶液，1.0M)。搅拌下滴加环戊酮65mmol，将反应搅拌2小时，滴加15mL饱和磷酸氢钠溶液和200mL饱和氯化铵溶液。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，蒸馏，除去溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二巧恶烧-4-酮(III)，产量10.5g，产率74%。'H-NMR8(ppm，CDC13)，0.88(s，9H)，1.52-2.06(m,8H)，5.52(s，1H)，7.31(m,3H)，7.78(dd，J=1.5，8.3Hz,2H)。1^(2札51)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二5§、烷-4-酮(IV)的制备将3.6g(10mmol)的(2S，5R)_2_特丁基-5-苯基_5_(环戊基-1-羟基)_1，3_二^g、烷-4-酮(III)溶于70mL干燥四氢呋喃溶液中，冷却到0°C，加入2mL氯化亚砜和3mL吡啶，将反应搅拌1小时。加入60mL饱和氯化铵溶液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸馏，除去溶剂，得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二巧恶烷-4-酮(IV)，产量3.7g，产率95%。'H-NMR8(ppm，CDC13)，1.07(s，9H)，1.92-2.50(m,6H)，5.22(s,1H)，6.03(m,1H)，7.25(m,4H)，7.59(m,1H)。1.4、(R)_a-苯基-a-环戊基-a-羟基乙酸(VI)的制备将2.34g(8.18mmol)的(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二巧■烷-4-酮(IV)溶于20mL甲醇和10mL水的混合溶液中。加入4.58g的K0H，在搅拌下使反应回流3小时。冷却至室温，用正庚烷萃取，水相用INHC1酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸馏，除去溶剂，得到(R)_a_苯基_a_环戊烯基_a-羟基乙酸(V)，产量1.64g，产率92%/HNMR(CDC13)1.81(m,2H),2.29(m,4H),5.59(s,1H),7.24(t,J=6.8Hz，lH)，7.32(t,J=7.lHz，2H)，7.48(d，J=7.8Hz，lH)。将1.16g(5.3mmol)的(R)-a-苯基-a-环戊烯基-a-羟基乙酸(V)溶于50mL甲醇中，加入0.2g的10%Pd/C，在latm下用H2还原8小时。过滤，减压蒸馏，除去溶剂，得到(R)-a-苯基-a-环戊基-a-羟基乙酸(VI)1.08g，收率93%。=+2.5。(MeOH，c=3)，熔点118-119°C。1.5、(R)_a-苯基-a-环戊基-a-羟基对甲苯磺酸乙酷(VIII)的合成在队保护下，将含有2.2g(0.01mol)的(R)-a-苯基-a-环戊基-a-羟基乙酸(VI)的10mL无水THF溶液缓慢滴加到含LiAlH4(0.02mol)的20mL无水THF溶液中，搅拌下缓慢升温至回流，反应3h。冷却，小心滴加2mL饱和NaHC03溶液，再滴加10mL的2N的NaOH溶液。分离有机相，水相用乙醚提取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，除去溶剂，得到(R)-a-苯基-a-环戊基-a-羟基乙醇(VII)为无色针状晶体，2.06g，收率100%，熔点49-50°C。屯匪R(CDC13)1.23-1.71(m，8H)，2.02(brs，1H)，2.20-2.28(m,1H),3.76(d,J=11Hz，1H),3.94(d,J=11Hz，1H)，7.23-7.27(m,1H)，7.34-7.44(m,4H)。在干燥的lOOmL三口瓶中，加入1.89g的(R)-a-苯基-a-环戊基-a-羟基乙醇(VII)与50mL干燥的CH2C12，冷却至0°C，加入对甲苯磺酰氯3.42g(18mmol)。搅拌下滴加三乙胺2.43g(24mmol)。滴加完毕，在0°C下搅拌2h，反应混和液略呈黄色。然后小心加入饱和NaHC03溶液，将反应旋转蒸发以除去CH2C12，用乙醚萃取，干燥，石油醚重结晶，得到(R)-a-苯基-a-环戊基-a-羟基对甲苯磺酸乙酯(VIII)为白色絮状固体，2.61g，收率79%0NMR(CDC13)1.21-1.27(m,2H)，1.35-1.70(m,6H),2.17(s，1H)，2.24(m,1H)2.40(s,3H)，7.21-7.27(m,8H)，7.58(d,J=8Hz2H)。H(R)-1-苯基-1-环戊基-1，2_环氧乙烷(IX)的制备在干燥的50mL三口瓶中，加入1.0g的(R)-a-苯基-a-环戊基-a-羟基对甲苯磺酸乙酯(VIII)和20mL无水甲醇。在搅拌下，加入过量无水K2C03。在室温下将反应搅拌30min,加水稀释，用乙醚萃取，干燥，蒸除溶剂，得到(R)苯基环戊基_1，2-环氧乙烧(IX)，无色液体，0.5g,收率100%。屮NMR(CDC13)1.25-1.68(m,8H)，2.58-2.63(m,1H)，2.66(d,J=5Hz,1H)，2.97(d,J=5Hz,1H)，7.23-7.40(m,5H)。实施例2、3-(R)_「2'-(R)-2'-羟基-2'-环戊基-2'-苯基乙氧基]-奎宁环烷(简称为(3R，2'R)_戊乙奎醚，即式X化合物)的制备在氮气保护下，将0.6g(15mmol)的NaH置于干燥的三口烧瓶中，加入10mL的无水DMS0，搅拌5min后，滴加含有3-(R)_奎宁环醇1.8g(14.2mmol)的10mLDMS0溶液，在60°C下将反应搅拌lh。冷至室温，缓慢滴加(R)-l-苯基-1-环戊基-1，2-环氧乙烷(IX)2.61g(14mmol)在10mL的DMS0中的溶液。在50°C下将反应搅拌3h，冷却，小心滴加20mL水。用乙醚提取，用水洗涤，再用10%盐酸溶液洗涤醚层，合并水相；用40%的NaOH碱化所得的盐酸提取液，用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸馏，除去溶剂，得到X的无色液体，2.84§，收率65%，2°=+8.26°(MeOH,c=0.35)。'HNMR^DC^)1.23-1.75(m,13H),1.96-1.99(m,2H)，2.26-2.32(m,1H)，2.52-2.77(m,5H)，2.71(s，-OH,1H)，2.89-2.95(m,1H)，3.35-3.38(m,1H)，3.58(d,J=9Hz,1H)，3.71(d,J=9Hz,1H)，7.29-7.42(m,5H)。实施例3、(3R,2'R)_戊乙奎醚富马酸盐(I》的制备将富马酸0.6g(5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚1.58g(5mmol)加入到14ml无水乙醇中，加热回流，直至固体全部溶解，趁热过滤，缓慢冷却，析出柱状结晶，过滤，干燥，得到1.90g标题化合物，熔点170-172°C，收率86.9%。元素分析理论值C66.80%,H7.71%,N3.25%；测量值:C66.67%,H7.72%,N3.28%。实施例4、(3R，2'R)_戊乙奎醚半富马酸盐(12)的制备将富马酸0.3g(2.5mmol)溶于4ml丙酮后，滴加到(3R，2‘R)-戊乙奎醚1.58g(5mmol)溶于10ml丙酮的溶液中。添加完毕，体系澄清，搅拌5分钟后，有固体析出。继续搅拌2小时，过滤，得到标题化合物为白色粉末，干燥，称重1.75g，收率93.1%，熔点140-142°Co元素分析理论值C:70.75%,H8.37%,N3.75%；测量值:C70.56%,H8.53%,N3.95%0实施例5、(3R，2'R)_戊乙奎醚马来酸盐(13)的制备将马来酸0.3g(2.5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚0.79g(2.5mmol)加入到12ml丙酮中。添加完毕，体系澄清，搅拌5分钟后，有固体析出。继续搅拌2小时，过滤，得到标题化合物为白色粉末，干燥，称重1.05g,收率96.33%。元素分析理论值C66.80%,H7.71%,N3.25%；测量值:C66.56%,H7.73%,N3.35%。实施例6、(3R，2'R)_戊乙奎醚-L-酒石酸盐(14)的制备将L-酒石酸0.375g(2.5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚0.79g(2.5mmol)，加入到60°C无水乙醇7ml中。添加完毕，体系澄清，搅拌5分钟后，自然降温，有固体析出。继续搅拌2小时，过滤，得到标题化合物为白色粉末，干燥，称重0.96g，收率82.4%。元素分析理论值C61.92%,H7.58%,N3.01%；测量值:C61.82%,H7.55%,N3.11%。实施例7、(3R，2'R)_戊乙奎醚枸橼酸盐(15)的制备将枸橼酸0.48g(2.5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚0.79g(2.5mmol)，加入到65°C的无水乙醇7ml中。添加完毕，体系澄清，搅拌10分钟后，自然降温，有固体析出。继续搅拌2小时，过滤，得到白色粉末，干燥，称重1.12g，收率88.19%。元素分析理论值C:61.52%,H7.35%,N2.76%；测量值:C61.56%,H7.29%,N2.69%。实施例8、(3R,2'R)-戊乙奎醚盐酸盐的制备将(3R，2'R)-戊乙奎醚1.Og用无水乙醚溶解，滴加氯化氢-乙醚溶液，析出白色固体；过滤，以丙酮重结晶，得到(3R，2'R)-戊乙奎醚盐酸盐0.85g，熔点160-162°C。实施例9、M警体的竞争件结合实骑利用稳定表达M1至M5受体亚型的CHO细胞制备膜蛋白，以[3H]_N_甲基东茛菪碱(匪S)为配基进行竞争性结合实验，测定目标化合物竞争抑制作用的IC5tl，比较其对不同亚型M受体的亲和力，其实验结果见表1所示。表1:目标化合物对不同亚型M受体的竞争性结合实验结果(IC5tl，M)受体亚型IT1ρζΓ3FYiΓ5化合物χ3.6Χ1(Γ87.4Χ1(Γ71.9Χ1(Γ98.3Χ1(Γ89.2Χ1(Γ8化合物I14.4Χ1(Γ89.8Χ1(Γ72.5Χ1(Γ99.0Χ1(Γ810.IXlO-8化合物I24.1X1(Γ89.5Χ1(Γ72.7Χ1(Γ98.6Χ1(Γ89.8Χ10-8从表中结果可见，本发明(3R，2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐与其游离碱具有基本相同的生物学活性。实施例10、(3R，2'R)-戊乙奎醚盐的水溶液的稳定性试验1)、分析方法色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇0.05M醋酸钠-醋酸溶液(pH=5)=91为流动相；检测波长为220nm，流速Iml/min。理论板数按(3R，2'R)-戊乙奎醚计算不低于3000。2)、稳定性试验方法取待测化合物样品，配制成0.5mg/ml的水溶液作为储备液，精密吸取储备液1.Oml置25ml容量瓶，加流动相至刻度，摇勻后作为对照品溶液。取待测化合物样品，配制成0.5mg/ml的水溶液，100°C水浴中加热2小时，冷却；精密吸取1.Oml置25ml容量瓶，加流动相至刻度，摇勻后作为供试品溶液。取供试品、对照品溶液各20μ1，分别注入高效液相色谱仪测定，以外标法按峰面积计算供试品中目标化合物的含量。结果如表2所示3)、稳定性试验结果以化合物“、“、“、；、“、*(3R，2'R)-戊乙奎醚盐酸盐作为稳定性试验考察的样品，试验结果见表2。表2:(3R，2'R)-戊乙奎醚盐的水溶液的稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>从表2结果可见，(3R，2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐在经溶液稳定性试验处理之后，其稳定性明显比盐酸盐的高。实施例11、结晶型的表征采用X-射线衍射法、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱分析对本发明的(3R，2'R)-戊乙奎醚的有机酸盐的结晶型进行表征。1、测试样品实施例3制得的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐(I1)，实施例4制得的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐(I2)。2、粉末X-射线衍射法的测试条件和方法仪器DMAX_2500粉末X-射线衍射仪，方法使用Cu-Ka辐射，将待测样品研细为200-300目，扫描角度范围3.0-60.0度，扫描速度为0.15度/秒计数。3、差示扫描量热法的测试条件和方法仪器型号TGA-7，实验方法设置升温速度为10.OO0C/min，升温，观测并纪录20.00°C-300.00°C温度范围内的dq/dt变化。4、红外光谱分析的测试条件和方法仪器德国布鲁克Tensor27检测器RT-DLaTGS，实验方法溴化钾压片，分辨率4，波数400-4000，扫描次数32。5、测试结果化合物I1和化合物I2的粉末X-射线衍射图谱、DSC扫描图和红外光谱图分别参见图1、2、3和4。根据图1，式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富马酸盐，在约8.96、9.46、12.12、15.14,17.32,17.96,18.76,19.74,20.80,22.08,22.40,23.12,24.82和26.36处有吸收峰，特别是在约8.96,9.46，12.12、15.14、17.32、17.96、19.74,20.80,23.12和26.36处有吸收峰。I1的粉末X-射线衍射峰的2θ值及相对峰度(1/%，吸收峰面积与基峰及最大吸收峰面积的比值)的具体结果见表3。根据图4，式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富马酸盐，在约8.92、9.40、12.12、15.10、17.30、17.88、19.68,20.72,20.86,22.44,24.66和29.92处有吸收峰，特别是在约8.92,9.40、12.12、15.10、17.88和19.68处有吸收峰。I2的粉末X-射线衍射峰的2θ值及相对峰度(1/%，吸收峰面积与基峰及最大吸收峰面积的比值)的具体结果见表4。表3=I1粉末X-射线衍射数据<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>权利要求式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物其中，n选自1、2/3、1/2、或1/3；和HX表示药学可接受的有机酸。F2009101195256C0000011.tif2.权利要求1的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的n选自1、或1/2。3.权利要求1的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸，甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，草酸、水杨酸、抗坏血酸、乳酸、己二酸，葡萄糖酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸，和烟酸、2-萘磺酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。4.权利要求3的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸。5.权利要求1的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其选自1)式L所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>2)式12所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚半富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3)式13所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚马来酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4)式I4所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚L-酒石酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5)式I5所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚枸橼酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。6.权利要求的1式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式^所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚富马酸盐，其特征在于a)使用Cu-Ka辐射，以20角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰8.96,9.46,12.12,15.14,17.32,17.96,18.76,19.74,20.80,22.08、22.40,23.12,24.82和26.36；和/或b)其DSC吸热转变点约为178.6°C。7.权利要求的1式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式12所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚半富马酸盐，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以20角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰8.92,9.40、12.12、15.10、17.30,17.88,19.68,20.72,20.86,22.44,24.66和29.92。8.权利要求1至7任一项所述式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制备方法，其包括以下步骤i)使(R)扁桃酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>与特戊醛进行羟醛缩合反应；:i)使步骤i)中形成的半缩醛分子中的羟基与羧基进行分子内的缩合，得到式II的内酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>iii)使环戊酮与步骤ii)所得的式II内酯化合物进行Michael加成反应，所得产物经脱水、脱保护、氢化反应，得到式VI的羟基乙酸化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>iv)使步骤iii)所得的式VI羟基乙酸化合物还原，得到式VII的双羟基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>义仰然后与对甲苯磺氯反应，得到与对甲苯磺酸单酯化合物；V)使步骤iv)所得的单酯化合物经分子内关环反应，得到式IX的(R)-l-苯基-1-环戊基-1，2-环氧乙烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Vi)使(R)-l-苯基-1-环戊基-1，2-环氧乙烷与3-(R)_奎宁环醇〔y反应，得到光学异构体式x化合物和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>vii)使式X化合物与有机酸HX在溶剂中反应成盐，得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，n、XH的定义同权利要求1。9.权利要求1至7任一项所述式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物在制备作为有机磷农药中毒治疗剂的药物中的用途，在制备作为选择性M受体拮抗剂的药物中的用途，以及在制备作为治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物中的用途。10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种权利要求1至7任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。全文摘要本发明涉及戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐。具体涉及式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中n和HX如说明书所定义。本发明还涉及式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制备方法，它们的制药用途，使用它们治疗疾病或病情的方法以及包含它们的药物组合物。本发明的戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐具有稳定性高的特点。文档编号A61P39/02GK101830896SQ20091011952公开日2010年9月15日申请日期2009年3月12日优先权日2009年3月12日发明者仲伯华,何新华,刘河,李美英申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所;云南绿野生物医药有限公司