专利名称：贴剂和贴剂制剂的制作方法
技术领域：
0001
本发明涉及贴剂和贴剂制剂，所述贴剂和贴剂制剂两者均在载体的至少一个表面上具有粘合剂层。
背景技术：
0002
近年来研发了可通过皮肤表面等给予身体药物的多种贴剂制剂，如可用于保护皮肤等的贴剂和泥敷剂、带制剂等，相关技术描述于例如以下公布中。
0003
JP-A-10-504552公开一种由聚酯片和医用压敏粘合剂组成的贴剂，所述医用压敏粘合剂包含(a)含指定比例共聚(甲基)丙烯酸的自粘合聚丙烯酸酯共聚物，(b)包含碱性氨基的聚合物和(c)在片上施加的增塑剂。此公布表明，粘合剂应具有最低水平的粘着性，在由排汗等的水存在下，这又变成较高粘着性。
0004
然而，此公布未公开乙烯基吡咯烷酮，甚至未提出乙烯基吡咯烷酮、含羧基的单体和(甲基)丙烯酸酯的共聚。
0005
JP-A-2000-44904公开一种具有粘合剂层的贴剂制剂，所述粘合剂层通过混合由指定比例的酸、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸共聚得到的共聚物(组分A)、甲基丙烯酸氨基烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(组分B)、预定的液体组分(组分C)和药物，并使混合物交联来形成(实施例3)。此公布描述此贴剂制剂显示良好平衡的药物溶解性和对皮肤的粘着性。
0006
然而，此公布未公开或提出在粘合剂层中包含一种含具有碱性基团的单体的具体共聚物，所述具体共聚物独立于含乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
0007
另外，上述参考文献均未公开或提出将酸性化合物加到粘合剂层。此外，上述参考文献均未指出在由排汗等的水存在下剥离时消除皮肤上的粘合剂残余物，和在由排汗等的水存在下防止从皮肤掉下的问题。
专利文献1JP-T-H10-504552 专利文献2JP-A-2000-44904
发明内容
待本发明解决的问题 0008
鉴于上述，本发明旨在提供能够在由排汗等的水存在下剥离时消除皮肤上的粘合剂残余物，并且在由排汗等的水存在下防止从皮肤掉下的贴剂。
问题解决方法 0009
发明人为试图解决以上问题进行了深入的研究，并且发现，其中多种具体共聚物通过混合交联的含酸性化合物的粘合剂层有效在由排汗等的水存在下保持粘合剂层的内聚力，并且在由排汗等的水存在下防止从皮肤掉下。出人预料的是，在将酸性化合物加到粘合剂层时，粘合剂层甚至在由排汗等的水存在下也不易从皮肤分离，而与其粘着力无关。
0010
因此，本发明提供 (1)一种贴剂，所述贴剂包括载体和在载体的至少一个表面上提供的粘合剂层， 其中所述粘合剂层通过使以下组分(A)至组分(D)的混合物交联来形成 (A)由包含羧基的单体、(甲基)丙烯酸酯和乙烯基吡咯烷酮作为主要成分共聚得到的共聚物； (B)由具有碱性基团的单体作为主要成分共聚得到的共聚物； (C)液体组分，和 (D)酸性化合物； (2)(1)的贴剂，其中所述粘合剂层通过化学交联处理来交联； (3)(1)或(2)的贴剂，其中以相对于45重量份组分(A)1-20重量份的比例混合组分(B)； (4)(1)至(3)中任一项的贴剂，其中所述碱性基团为至少一种选自任选取代的氨基、吡啶基和咪唑基的基团； (5)(1)至(4)中任一项的贴剂，其中所述粘合剂层通过以提供组分(B)中碱性基团0.2倍或更高摩尔数的质子的量加入组分(D)来获得；和 (6)一种贴剂制剂，所述贴剂制剂包括(1)至(5)中任一项的贴剂，其中所述粘合剂层包含药物。
发明效果 0011
由于在其粘合剂层中包含含乙烯基吡咯烷酮的具体共聚物、含具有碱性基团的单体的具体共聚物和酸性化合物的组合，因此，本发明的贴剂可在由排汗等的水存在下保持粘合剂层的内聚力。因此，本发明的贴剂对消除内聚破坏，在排汗等期间从皮肤剥离时消除皮肤表面上的粘合剂残余物，以及在由排汗等的水存在下阻止从皮肤容易分离提供显著的效果。
0012
另外，由于粘合剂层有效在本发明的贴剂中交联，粘合剂层可保留大量的液体组分，因此有效提供类凝胶结构。因此，粘合剂层在施加到皮肤期间提供优良柔软感受，并且在剥离期间不易对皮肤产生刺激。
图1示出显示本发明的贴剂或贴剂制剂的一个实施方案的示意截面图。
符号说明
0013
1载体 2粘合剂层 3隔离衬垫 10贴剂或贴剂制剂
具体实施例方式0014
作为本发明所用载体，优选组成粘合剂层的共聚物、液体组分、药物(要包含时)等很小可能渗透通过并且从其背面损失。
0015
具体地讲，可使用聚酯、尼龙、偏氯纶、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、烯烃离子聚合物(surlyn)、金属箔等的单一薄膜、层压膜等。
0016
为了改善载体和下述粘合剂层之间的粘着力(固定力)，载体优选为两者均由上述材料组成的无孔塑性薄膜和多孔薄膜的层压膜。在此情况下，粘合剂层优选形成于多孔薄膜侧上。
0017
用能够改善对粘合剂层的固定力的薄膜作为多孔薄膜。具体地讲，使用纸、织造织物、非织造织物、机械穿孔片等。在这些材料中，从操作性等方面看，纸、织造织物和非织造织物特别优选。
0018
在本发明的贴剂中，要在上述载体的至少一种载体上形成的粘合剂层为具有适合弹性的交联结构，这种交联结构由多种具体共聚物组分(A)和组分(B)、液体组分(C)和酸性化合物(D)的混合物交联获得。它可具有所谓的类凝胶结构。
0019
首先，可由含羧基的单体、乙烯基吡咯烷酮和(甲基)丙烯酸酯作为主要成分共聚得到用于上述组分(A)的共聚物。用于组分(A)的共聚物主要作为粘合剂层的一种组分改善与要加入的液体组分的粘着性和相容性。
0020
用于上述组分(A)的共聚物的含羧基的单体的实例包括(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等。这些单体可单独或作为两种或更多种的混合物使用。从制成带的反应性和粘着性方面看，优选使用丙烯酸。从作为粘着性能的粘着性和内聚，在粘合剂层中包含药物时的药物释放能力、粘合剂层交联处理期间的反应性等方面，这些单体的比例优选为组分(A)共聚物的1-20％重量，更优选1-10％重量。
0021
作为上述组分(A)共聚物中的乙烯基吡咯烷酮，可使用N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮等，这些乙烯基吡咯烷酮可单独或作为两种或更多种的混合物使用。从反应性方面，优选使用N-乙烯基-2-吡咯烷酮。从内聚力方面，其比例优选为组分(A)共聚物的10-30％重量，更优选19-30％重量。
0022
虽然对上述组分(A)共聚物中的(甲基)丙烯酸酯没有特别限制，从粘着性等方面，优选使用烷基碳数不小于4的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体地讲，可使用具有4至13碳数直链或支链烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，可单独或作为两种或更多种的混合物使用。
0023
从在环境温度粘着性方面，更优选使用其中烷基为丁基、2-乙基己基或环己基的(甲基)丙烯酸烷基酯，最优选使用其中烷基为2-乙基己基的(甲基)丙烯酸烷基酯。从粘着性方面，可将这些单体的比例设置为任何水平，只要落入组分(A)共聚物的优选30-89％重量，更优选60-80％重量的范围。
0024
上述(甲基)丙烯酸烷基酯不限于以上列举的那些作为实例，显然可组合使用所述烷基以外的基团的酯化合物、烷基碳数为1至3的(甲基)丙烯酸烷基酯和烷基碳数不小于14的(甲基)丙烯酸烷基酯，只要能显示本发明的效果。
0025
在本发明中，用组分(B)的共聚物作为一种成分改善粘合剂层的粘着性，并在粘合剂层包含药物时改善药物溶解性。上述共聚物组分(B)可由具有碱性基团的单体作为主要成分共聚得到。
0026
在上述组分(B)的共聚物中，从操作性(如反应性)等方面，优选包含具有碱性氮原子的基团的单体作为含碱性基团的单体。具有此碱性氮原子的基团的实例包括任选取代的氨基(特别是烷基氨基)、吡啶基、咪唑基等。具有含碱性氮原子的基团的单体的实例包括其上具有侧链的丙烯酸类单体或乙烯基单体等。更具体地讲，优选使用烷基碳数为1至4的(甲基)丙烯酸单烷基氨基酯或二烷基氨基酯(如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丁酯等)、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑等。在这些中，从操作性(如反应性)等方面，具有碱性基团的单体优选为(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯。具有碱性基团的这些单体可单独或作为两种或更多种的混合物使用。从与组分(A)共聚物的相容性、要保持的粘着性等方面，这些单体的比例优选为组分(B)共聚物的20-70％重量，更优选30-60％重量。
0027
另外，上述组分(B)的共聚物优选包括(甲基)丙烯酸酯，以调节粘合剂层的粘着性。虽然对上述组分(B)共聚物中的(甲基)丙烯酸酯没有特别限制，从粘着性等方面，优选使用具有碳数为一或更多的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体地讲，可使用其中烷基为具有1至10碳数直链或支链烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，可单独或两种或更多种组合使用。从与共聚物组分(A)的相容性、调节粘着性等方面，(甲基)丙烯酸酯的比例(使用多种时作为总量)优选为共聚物组分(B)的30-80％重量，更优选40-70％重量。
0028
如必要，上述组分(A)和组分(B)的共聚物可分别与任何量的其他可共聚单体共聚，只要能保持本发明中各组分的性质。可根据已知的方法进行共聚反应，例如，包括在50至70℃溶剂(乙酸乙酯等)中使上述单体和聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、2，2’-偶氮双异丁腈等)反应5至48小时的方法。
0029
在上述组分(A)和组分(B)的共聚物中，以粘着期间的舒适性和粘合剂层包含药物时药物溶解性平衡的观点，最优选作为组分(A)的共聚物是由60-80％重量丙烯酸2-乙基己酯、19-30％重量N-乙烯基-2-吡咯烷酮和1-10％重量丙烯酸作为主要成分共聚得到的共聚物，最优选作为组分(B)的共聚物是由30-60％重量甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与15-40％重量(优选20-40％重量)甲基丙烯酸甲酯和15-40％重量(优选20-40％重量)甲基丙烯酸丁酯作为主要成分等共聚得到的共聚物。
0030
尽管组分(A)和组分(B)的总重量相对于粘合剂层总重量的比例不受特别限制，优选为粘合剂层总重量的30-65％重量，更优选35-60％重量，以给予粘合剂层足够的粘着性。尽管组分(A)和组分(B)的比例不受特别限制，优选混合相对于45重量份组分(A)1-20重量份(更优选1.5-12.5重量份)的组分(B)。本发明的贴剂显示足够的粘着力，在包含药物并且组分(B)不小于1重量份时还显示足够的药物溶解性，在组分(B)不大于20重量份保持适合的粘着力并在分离时抑制对皮肤的刺激。
0031
要在粘合剂层中与本发明的上述组分(A)和组分(B)一起包含的液体组分(作为组分(C))均匀溶解和分散于粘合剂层中，使交联的粘合剂层塑化成类凝胶态，并得到柔软感。换句话讲，在本发明中可通过加入组分(C)引起交联胶凝减小从皮肤表面剥离本发明的丙烯酸类胶带和透皮吸收制剂时粘着力(皮肤粘着力)产生的疼痛和皮肤刺激。另外，由于粘合剂层如上所述塑化，在作为贴剂制剂包含药物时，药物得到良好的自由扩散性，这又改善在皮肤表面上的释放能力(转移到皮肤上)。
0032
对组分(C)没有特别限制，只要组分(C)具有与上述组分(A)和组分(B)的相容性，并且对粘合剂层具有塑化作用。从相容性方面，优选使用有机液体组分。其实例包括二醇(如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等)、脂肪和油(如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等)、有机溶剂(如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇等)、液体表面活性剂、增塑剂(如乙酰基柠檬酸三丁酯、己二酸二异丙酯、苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯等)、烃(如液体石蜡等)、乙氧基化硬脂醇、甘油脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷酯、月桂酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、1，3-丁二醇等。这些可单独或作为两种或更多种的混合物使用。
0033
在上述组分(C)的液体组分中，优选有机液体组分包括脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(特别为单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯)、乙酰基柠檬酸三丁酯。
0034
这些脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯可以为对使粘合剂层塑化显示作用的任何脂肪酸酯。为保持与上述丙烯酸类共聚物的相容性并防止在加热步骤制备贴剂中挥发，包含具有下述碳数的脂肪酸是优选的。
0035
另外，为保持贴剂的保存稳定性，上述脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯优选包含在分子中没有双键的脂肪酸。另外，在下述贴剂制剂的情况下，在单位面积药物含量高时，超过饱和溶解度的药物可能在制剂中结晶。因此，要加入的脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯优选为不会不利影响药物的结晶和沉淀速率及所得制剂外观和保存稳定性的那些脂肪酸酯。
0036
因此，优选用由优选具有12-16(更优选12-14)碳数的高级脂肪酸和优选具有1-4碳数的低级一元醇组成的脂肪酸酯作为要使用的脂肪酸酯。
0037
高级脂肪酸的实例优选包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16)，特别是肉豆蔻酸。低级一元醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。它们不限于直链醇，可为支链醇。优选使用异丙醇。因此，最优选的脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯。
0038
另一方面，优选用由具有8-10碳数的高级脂肪酸和甘油组成的甘油酯作为甘油脂肪酸酯。高级脂肪酸的优选实例包括羊脂酸(辛酸，C8)、风吕草酸(壬酸，C9)和羊蜡酸(癸酸，C10)。甘油脂肪酸酯的优选实例包括由辛酸和甘油组成的甘油酯(例如，甘油单辛酸酯、甘油二辛酸酯和甘油三辛酸酯)。
0039
组分(C)的比例优选为每1重量份上述组分(A)和组分(B)总量0.5-1.5重量份，更优选0.7-1.5重量份。当组分(C)的比例在此范围内时，可给予实用皮肤粘着性和低皮肤刺激，并且可在下述贴剂制剂中充分保证药物释放能力(皮肤转移能力)。
0040
要作为组分(D)与本发明的上述组分(A)、组分(B)和组分(C)一起加到粘合剂层的酸性化合物均匀溶解和分散于粘合剂层，使得贴剂难以在由排汗等的水存在下从皮肤剥离。其机理不必澄清，但设想由于组分(B)中碱性基团产生的交联结构被组分(D)的酸性化合物略微减弱，这涉及使其他交联结构优先。
0041
可用酸性有机或无机化合物作为此组分(D)，没有特别限制。然而，考虑到安全和使用表现，优选使用药学上可接受的酸性化合物。具体实例包括有机酸(如乙酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、丙酸等)、无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸等)。需要时，这些酸性化合物可加到上述组分(B)中含碱性基团的单体中。
0042
虽然对组分(D)的量没有特别限制，组分(D)合乎需要以提供组分(B)中碱性基团0.2倍或更多摩尔数的质子的量加入，优选0.2至1.6倍或更多，更优选0.6至1.4倍，碱性基团优选为含碱性氮原子的基团，例如氨基、吡啶基或咪唑基，各基团任选被取代。在本说明书中，当组分(D)为无机化合物时，提供指定摩尔数质子的量是指以化学计量包含指定摩尔数离子键质子的量。当组分(D)为有机化合物时，提供指定摩尔数质子的量是指以化学计量包含指定摩尔数给质子基团的量。当组分(D)的量在以上范围内时，贴剂在由排汗等的水存在下几乎不从皮肤分离，并且可抑制粘合剂层的pH降低和伴随的皮肤刺激。
0043
在本说明书中，组分(B)中碱性基团的摩尔数通过以下计算公式计算 组分(B)中碱性基团的摩尔数＝组分(B)的量[g]×(组分(B)中碱性基团的重量比[％重量]/100)/碱性基团的化学式量 0044
本说明书中，当碱性基团包含碱性氮原子时，组分(B)中碱性基团的重量比[％重量]根据日本药典中氮定量方法(Semimicro-Kjeldahl Method)测定的组分(B)中氮的重量比[％重量]和氮的原子量计算。
0045
在本发明中，对于组分(D)的酸性化合物，一价酸性物质(例如，1mol盐酸)提供1摩尔质子，二价酸性物质(例如，1mol酒石酸)提供2摩尔质子。同样，1摩尔三价或更多价酸性物质提供3或更多摩尔质子。
0046
本发明贴剂中的粘合剂层包含上述组分(A)、组分(B)、组分(C)和组分(D)作为主要成分。在要溶解或混合这些组分时，需要它们彼此相容。因此，混合优选使用与水和油两者相容的两亲溶剂(如异丙醇和甲醇、四氢呋喃、丙酮等)和溶解共聚物的疏水溶剂(如乙酸乙酯等)的混合溶剂。
0047
在本发明中，混合如上所述进行，优选使粘合剂层交联形成所谓的类凝胶态，从而抑制所含液体组分流出，并进一步给予粘合剂层内聚力。
0048
交联通过物理交联(由曝露于辐射，如UV照射、电子束照射等)、化学交联等进行。为减小对粘合剂层组分的影响，优选化学交联。具体地讲，利用交联剂化学交联，如聚异氰酸酯化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯形化合物、多官能化合物等。
0049
为了有效保证水存在下粘合剂层的内聚力，在这些交联剂中优选使用螯形化合物，特别是铝螯形化合物。此类交联剂直到涂覆和干燥也没有溶液增稠现象，并且施工性极佳。在此情况下要混合的交联剂的量优选为相对于100重量份组分(A)聚合物总重量约0.01-2重量份。
0050
由于本发明的贴剂制剂在使用前保护粘合剂层的粘着面，因此优选在粘着面上层压隔离衬垫。对隔离衬垫没有特别限制，只要其保证足够的易剥离性质。其实例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的薄膜；纸，如高品质纸、玻璃纸等；聚烯烃和纸(如高品质纸、玻璃纸等)的层压膜，它们与粘合剂层接触的面通过施加聚硅氧烷树脂、氟树脂等经过剥离处理。隔离衬垫的厚度一般为10-200μm，优选25-100μm。
0051
从阻挡性质和成本方面，由聚酯(特别为聚对苯二甲酸乙二酯)树脂制成的衬垫优选在本发明中用作隔离衬垫。在此情况下，以操作性观点，具有约25-100μm厚度更优选。
0052
通过用药物浸渍如上所述贴剂的粘合剂层，可制得贴剂制剂。在此对药物没有特别限制，但优选使用能够通过皮肤给予哺乳动物如人等的药物，即可透皮吸收的药物。在需要时，可包含两种或更多种药物。
0053
这些药物的比例可适当根据药物种类和给药用途确定。考虑到有效治疗或预防的释放量、经济方面和对皮肤的粘着性，药物优选为粘合剂层总重量的约1-40％重量。
0054
例如，用以下方式制备本发明的贴剂和贴剂制剂使原料如共聚物、液体组分和药物(必要时)、交联剂等溶于或分散于溶剂，将所得溶液或分散体施加到载体的至少一个表面上，在载体的表面上干燥成粘合剂层，并形成隔离衬垫。或者，在保护用的隔离衬垫的至少一个表面上施加上述溶液或分散体，在隔离衬垫的表面上干燥形成粘合剂层，并使载体粘着到粘合剂层上。优选进一步包括固化步骤，以促进粘合剂层交联。
实施例 0055
以下参照实施例更详细地说明本发明，不应将这些实施例解释为限制性。在以下说明中，份和％分别指重量份和％重量。
(制备共聚物溶液) 使丙烯酸2-乙基己酯(72％重量)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25％重量)和丙烯酸(3％重量)共聚，得到丙烯酸类共聚物(a)，作为组分(A)。
使甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(50％重量)、甲基丙烯酸甲酯(25％重量)和甲基丙烯酸丁酯(25％重量)共聚得到共聚物，作为组分(B)。
0056
1.贴剂 (实施例1) 向丙烯酸类共聚物(a)(作为组分(A))的溶液(固体含量45份)加入乙酸乙酯中上述组分(B)(平均分子量150,000，碱性氮原子重量比4.3％)的溶液(固体含量2份)。向其加入0.18份含盐酸的甲醇盐酸(作为组分(D))，甲醇盐酸提供2份组分(B)中碱性氮0.8倍摩尔数的质子。向其进一步加入52.84份肉豆蔻酸异丙酯(以后称为“IPM”)(作为组分(C))。向其加入乙酰乙酸乙酯二异丙氧基合铝(ethylacetoacetate aluminum diisopropylate)作为交联剂，加入适量异丙醇和乙酸乙酯调节浓度，在高速混合器中搅拌混合物，得到均匀粘合剂溶液。交联剂以每100份丙烯酸类共聚物(a)固体含量0.3份的比例加入。将所得粘合剂溶液施加到75μm厚聚酯隔离片，使得干燥后的厚度为80μm，并且干燥，得到交联的类凝胶粘合剂层。将以上制备的粘合剂层层压在作为载体的非织造织物(通过在2μm厚聚酯薄膜的一个表面上粘合层压聚酯非织造织物(8g/m2织物重量)制备)的表面上，并使层压材料在60℃加热老化48小时，得到本发明的贴剂。
0057
提供2g组分(B)中碱性氮0.8倍摩尔数质子的盐酸(作为组分(D))的量通过以下计算公式计算，为0.18g。
组分(D)的量[g]＝{(组分(B)的量[g]×(组分(B)的量[g]×组分(B)中碱性氮的重量比[％重量]/100/氮的原子量)×0.8×组分(D)的分子量＝2×4.3/100×0.8×36.46＝0.18[g] 因此，相对于2份组分(B)加入0.18份组分(D)。
0058
(实施例2) 用与实施例1相同的方式制备实施例2的贴剂，不同之处在于以下项目 用5份组分(B)代替2份组分(B)； 用0.45份盐酸作为组分(D)，提供相当于5份组分(B)中碱性基团0.8倍摩尔数的质子； 组分(C)以与组分(B)和组分(D)增加相当的量降低。
(实施例3) 用与实施例1相同的方式制备实施例3的贴剂，不同之处在于以下项目 用10份组分(B)代替2份组分(B)； 用0.90份盐酸作为组分(D)，提供相当于10份组分(B)中碱性基团0.8倍摩尔数的质子； 组分(C)以与组分(B)和组分(D)增加相当的量降低。
(实施例4) 用与实施例2相同的方式制备实施例4的贴剂，不同之处在于以下项目 用0.67份盐酸作为组分(D)，提供相当于组分(B)中碱性基团1.2倍摩尔数的质子； 组分(C)以与组分(B)增加相当的量降低。
(实施例5) 用与实施例2相同的方式制备实施例5的贴剂，不同之处在于以下项目 用0.22份盐酸作为组分(D)，提供相当于组分(B)中碱性基团0.4倍摩尔数的质子； 组分(C)以与组分(B)增加相当的量降低。
(实施例6) 用与实施例2相同的方式制备实施例6的贴剂，不同之处在于以下项目 用0.11份盐酸作为组分(D)，提供相当于组分(B)中碱性基团0.2倍摩尔数的质子； 组分(C)以与组分(B)增加相当的量降低。
(实施例7) 用与实施例2相同的方式制备实施例7的贴剂，不同之处在于以下项目 用1.10份盐酸作为组分(D)，提供相当于组分(B)中碱性基团1.2倍摩尔数的质子； 组分(C)以与组分(B)增加相当的量降低。
(比较性实施例1-3) 用与实施例1-3相同的方式制备比较性实施例1-3的贴剂，不同之处在于不加组分(D)，并用相同量的组分(C)代替组分(D)。
0059
(实验性实施例) <粘合剂层在水存在下的内聚力> 将样品粘着到5个志愿者的上内臂上，并在排汗或洗浴后1至2小时剥离。那时的粘合剂残余物根据以下标准评价并平均。
标准 1无粘合剂残余物 2轻微粘合剂残余物 3明显粘合剂残余物 评价具有大量粘合剂残余物的样品的粘合剂层在水存在下具有低内聚力。
<在排汗和洗浴期间剥离的容易程度> 将样品粘着到5个志愿者的上内臂上，样品在排汗和洗浴期间剥离的容易程度根据以下3级标准评价并平均。
标准 1不用力不能剥离 2用很小力就能剥离 3甚至不用力就能剥离 <粘着力> 将各制备样品的带状条(24mm宽度)粘着到胶木板上，用辊以300g负荷一次往复加压，以300mm/min速率180°方向剥离，并测量粘着力(剥离力)。
<凝胶分数> 将各样品切成10cm2，并测量粘合剂层的重量(W1)[g]。将样品浸入100ml乙酸乙酯24小时，并交换乙酸乙酯。重复此操作3次，并萃取溶剂溶解部分。将样品取出并干燥，测量粘合剂层的重量(W2)[g]，据此用以下公式计算凝胶分数。
凝胶分数(％)＝(W2×100)/(W1×α/β)
评价具有高凝胶分数的样品具有充分交联的粘合剂层。
结果显示于表1中。
0060
从表1明显看到，实施例的贴剂有足够的粘合剂层的内聚力(在水存在下)、粘着力和凝胶分数。另外，实施例的贴剂在由排汗或洗浴的水存在下不容易剥离。相比之下，虽然比较性实施例中的粘着力高于实施例中的粘着力，但比较性实施例的贴剂在由排汗或洗浴的水存在下比实施例的贴剂更容易剥离。在实施例1-4中，贴剂在由排汗或洗浴的水存在下特别不容易剥离。
2.贴剂制剂 用与实施例1-6相同的方式制备本发明的贴剂制剂，不同之处在于作为组分(C)的44.10-52.82份IPM的1份由药物(吲哚美辛)代替。与本发明的贴剂一样，本发明的贴剂制剂在剥离时显示较少粘合剂残余物，甚至在排汗或洗浴期间也具有足够的皮肤粘着力。
0061
本申请基于在日本提交的专利申请2008-156688(提交日期2008年6月16日)，其全部内容通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种贴剂，所述贴剂包括载体和在载体的至少一个表面上提供的粘合剂层，
其中所述粘合剂层通过使以下组分(A)至组分(D)的混合物交联来形成
(A)由包含羧基的单体、(甲基)丙烯酸酯和乙烯基吡咯烷酮作为主要成分共聚得到的共聚物；
(B)由具有碱性基团的单体作为主要成分共聚得到的共聚物；
(C)液体组分，和
(D)酸性化合物。
2.权利要求1的贴剂，其中所述粘合剂层通过化学交联处理来交联。
3.权利要求1的贴剂，其中以相对于45重量份组分(A)1-20重量份的比例混合组分(B)。
4.权利要求1的贴剂，其中所述碱性基团为至少一种选自任选取代的氨基、吡啶基和咪唑基的基团。
5.权利要求1的贴剂，其中所述粘合剂层通过以提供组分(B)中碱性基团0.2倍或更高摩尔数的质子的量加入组分(D)来获得。
6.一种贴剂制剂，所述贴剂制剂包括权利要求1至5中任一项的贴剂，其中所述粘合剂层包含药物。
全文摘要
本发明提供一种贴剂，所述贴剂能够在由排汗等的水存在下在从皮肤剥离时消除皮肤表面上的粘合剂残余物，并且在由排汗等的水存在下不容易从皮肤分离。本发明提供一种贴剂，所述贴剂包括载体和在载体的至少一个表面上提供的粘合剂层，其中所述粘合剂层通过使以下组分(A)至组分(D)的混合物交联来形成(A)由含羧基的单体、(甲基)丙烯酸酯和乙烯基比咯烷酮作为主要成分共聚得到的共聚物；(B)由具有碱性基团的单体作为主要成分共聚得到的共聚物；(C)液体组分，和(D)酸性化合物。
文档编号A61K9/70GK101606925SQ20091015035
公开日2009年12月23日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者雨山智, 井之阪敬悟, 中村光史 申请人:日东电工株式会社