专利名称：一种将厄他培南及β-内酰胺酶抑制剂作为有效成分的用于治疗结核的混合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种将厄他培南及β -内酰胺酶抑制剂作为有效成分的用于治疗结 核的混合制剂。
背景技术：
结核(TB)的致病菌为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)，据推 算世界人口的1/3以上感染上述结核。在被结核感染的人群中，尤其是免疫力低下的儿童、 老人及INV感染者等，其中的10%的人将发展成活动性结核。自1980年之后，全世界范围 内的活动性结核呈上升趋势，这是因AIDS的肆虐和不惧怕标准疗法的耐药性结核菌的出 现。在过去40多年中，几乎未开发出新的结核治疗剂，结核菌对现有结核治疗剂表现 出耐药性，而具备上述耐药性的结核MDR TB及XDR TB正在蔓延。因此，急需开发能够治疗 上述具备耐药性结核的新治疗药剂。另外，β -内酰胺类抗生素中具备最强抗菌力的碳青霉烯类抗生素，因药物的安全 性和治疗效果好，常用于治疗儿童或免疫力低下的老人等重症患者，或治疗难以治愈的耐 药性感染症。但是，随着上述抗生素的使用，病原菌中也出现具备耐药性的变种菌，尤其是 MRSA (耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)，是对大部分抗生素产生耐药性，只能通过极其有限的 抗生素才能治疗的病原菌。尤为严重的是，上述MRSA为诱发医院内感染的病原菌中最活跃 的致病菌，可对免疫力低下的患者或老人带来致命的伤害。最近，正在开发对耐药性感染症治疗效果好的碳青霉烯类抗生素，例如，默克 (MERCK)公司2位置上置换苯并磺内酰胺基的碳青霉烯类化合物(L-695256及L-742728)， 对MRSA表现出较好的活性(Hugh rosenet al.，Sciences，703 (1999))，而国际公开号 第99/62906号，报告称2-甲基噻唑碳青霉烯类对MRSA表现出好的效果。除此之外，还 有多种对MRSA有较好疗效的碳青霉烯类抗生素，其中，亚胺培南(imipenem)、美罗培南 (meropenem)及厄他培南(ertapenem)等，主要用于耐药性较弱的MRSA的治疗。但是，上述碳青霉烯类抗生素对结核菌的抗菌力不如现有结核治疗剂，因此不能 用作结核治疗剂。另外，β -内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成而起到抗菌作用，但会被结 核菌的BlaC蛋白质迅速水解，因此对结核菌的抗菌效果很弱。因此，本发明人在新结核治疗剂的研发过程中发现，碳青霉烯类抗生素之一的厄 他培南和内酰胺酶抑制剂混合物，对结核菌具有很好的抗菌力，从而完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种用于治疗结核的混合制剂，不仅对结核菌具有非常 好的药效，而且对耐药性结核菌也具有很强的抗菌效果，将厄他培南或其盐及内酰胺酶抑制剂或其盐作为有效成分。为达到上述目的，本发明提供一种用于治疗结核的混合制剂，将厄他培南或其盐 及β -内酰胺酶抑制剂或其盐作为有效成分。根据本发明，混合厄他培南或其盐及各种β-内酰胺酶抑制剂或其盐制备而成的 混合制剂，对结核菌具有非常好的药效，而且对耐药性结核菌也具有很强的抗菌效果，可作 为有效的新结核治疗剂。
具体实施例方式下面，对本发明进行详细说明。本发明提供一种用于治疗结核的混合制剂，将厄他培南或其药理学上所允许的盐 及内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐作为有效成分。在本发明混合制剂中，上述厄他培南可用如下化学式1表示，可使用市面上销售 的，或利用美国专利第5，478，820号所提供的方法制作，但非限制。[化学式1] (在上述化学式1中，M为氢或药理学上所允许的金属盐，所述金属为钠、钾、镁或 银。)在本发明混合制剂中，上述β -内酰胺酶抑制剂，优选为从可用如下化学式2 4 表示的化合物中选择，可使用市面上销售的，或利用本领域常用的方法制作。[化学式2][化学式3][化学式4] (在上述化学式2 4中，M为氢或药理学上所允许的金属盐，所述金属为钠、钾、 镁或银。)在本发明混合制剂中，上述化学式1的厄他培南或化学式2 4的β _内酰胺酶抑 制剂化合物，可以药理学上所允许的盐的形式使用，而上述可用盐为利用药理学所允许的 游离酸(free acid)所形成的酸附加盐。酸附加盐可从盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘 酸、亚硝酸或亚磷酸等无机酸类和脂肪族单体及二羧酸、苯基置换链烷酸盐、羟基烷酸及羟 基烷二酸二甲酯、芳香族酸类、脂肪族及芳香族磺酸类等无毒性有机酸获得。这种药理学上 无毒的盐类包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷 酸氢、磷酸二氢、偏磷酸盐、焦磷酸氯、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛 酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、十碳酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸 盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸二甲酯、己烷-1，6-二酸二 甲酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸甲酯、苯甲酸甲酯、二硝基苯、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸甲酯、 邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二四苯磺酸盐、乙酸苯盐、 丙酸苯酯、苯基丁酸苄酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁丙酯、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸 盐、甲磺酸盐、丙磺酸内酯、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。本发明酸附加盐可通 过常用的方法制备，例如将化学式1的化合物溶解于过量酸水溶液中，之后利用水溶性有 机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，沉淀上述盐制备而成。还可以对同量的化学式1的化 合物及水中的酸或乙醇进行加热，之后蒸发、干燥上述混合物或吸入、过滤所析出的盐制备 而成。另外，可利用碱基制备药理学上所允许的金属盐。碱金属或碱土金属盐的制备，例 如将化合物溶解于过量碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，之后过滤不溶化合物 并蒸发、干燥滤液制备而成。此时，制备钠、钾或钙盐，有利于制药过程。另外，与此相对应的 银盐的制备，是将碱金属或碱土金属盐与适量的银盐(例如，硝酸银)进行反应制备而成。上述化学式1的厄他培南，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌表现出广泛的抗菌活 性，而且对耐甲氧西林菌(MRSA)、耐肠球菌(Enterococcus)青霉素菌及肺炎球菌等革兰氏 阳性微生物，也具有优秀的抗细菌活性，但对结核菌的抗菌活性很低(IC5tl > 2.0 μ Μ)。但 是，如下表1所示，在化学式1的厄他培南中混合化学式2 4中之一 β -内酰胺酶抑制剂 的混合制剂，则可对结核菌表现出非常优秀的抗菌力。此时，厄他培南和β-内酰胺酶抑制剂的混合比为1 15 10 1重量比，优选 为1 10 4 1重量比。另外，本发明提供一种用于治疗结核的注射混合物，包括有效量的化学式1的厄 他培南或其药理学上所允许的盐，化学式2 4中之任一 β -内酰胺酶抑制剂或其药理学 上所允许的盐及药理学上所允许的载体。本发明混合物中，作为活性成分的化学式1的厄 他培南和化学式2 4中之任一 β -内酰胺酶抑制剂的混合制剂，以药理学混合物总重量 为准，包括100 50重量％，优选为99 50重量％。本发明药理学混合物作为注射药物使用，溶剂采用注射用水、标准氯化钠注射用水、经抑菌处理的注射用水或乳酸化的点滴溶液等。本发明混合物可包括灭菌和/或防腐剂、稳定剂、悬浮剂或乳化促进剂、调节渗透 压的盐及/或缓冲剂等辅助剂及其他有益于治疗的物质，可利用常用的方法制备注射混合 物。本发明用于治疗结核的混合物，对于哺乳动物，可以2. 5 100mg/kg(体重)为标 准，优选为5 60mg/kg (体重)标准，一日分1 4次注射为宜。下面，通过实施例对本发明进行详细说明。但是，如下实施例仅用于帮助理解，而 非限制本发明。实施例1厄他培南及β_内酰胺酶抑制剂的混合制剂混合从默克公司购入的上述化学式1的厄他培南的钠盐Ig及上述化学式2的 β -内酰胺酶抑制剂的钠盐4g，制得混合制剂。实施例2混合从默克公司购入的上述化学式1的厄他培南的钠盐4g及上述化学式3的 β -内酰胺酶抑制剂的钠盐4g，制得混合制剂。实施例3混合从默克公司购入的上述化学式1的厄他培南的钠盐2g及上述化学式4的 β -内酰胺酶抑制剂的钠盐4g，制得混合制剂。比较例禾Ij用作为现有结核治疗剂的异烟胼 (INH )。^MM 4厄他j吝南及β-内酉糾安Sfeffl泡丨齐！丨的、混合泡丨齐Ilx寸结核If的抗菌力i式骑本发明厄他培南及β -内酰胺酶抑制剂的混合制剂对结核菌的抗菌活性，利用根 据美国临床检查标准方法(Μ24-Α, Clinical and laboratorystandards institute)的固 体培养基稀释法测量。将实施例1 3及比较例所制的各试验物质及作为对照群的单独厄他培南， 在Middlebrook 7H10培养基中分阶段稀释之后进行凝固。培养作为结核菌标准菌株的 Mycobacterium tuberculosis H37Rv并调节混浊度之后，各接种至包含和不包含试验物质 的培养基中进行培养。在37°C条件下培养四周之后，计算各培养基中生长的菌落数，将包 含试验物质的培养基上的菌落数，低于不包含试验物质的培养基上的菌落数的10%时的浓 度，定为最小抑制浓度(μ g/mL)。实验结果如下表1所示表 1 如表1所示，本发明厄他培南及β -内酰胺酶抑制剂的混合制剂，对结核菌表现 出0. 0625 0. 25 μ g/mL的抗菌力，同等以上于作为现有结核治疗剂的异烟胼 的抗菌力(0. 125μ g/mL)，尤其是实施例1及实施例3中所制备的混合制剂的抗菌力，更高出异烟胼 的抗菌力。因此，本发明厄他培南及β -内酰胺酶抑制剂的混合制剂，因对结核菌表现出优 秀的抗菌活性，可有效地应用于结核的治疗。下面，提供将本发明厄他培南及β “内酰胺酶抑制剂的混合制剂作为有效成分的 制剂制备方法，但非限制本发明。制剂例1沣射剂在含有活性成分lOOOmg、甘露醇180mg、Na2HPO4 · 12H20 26mg的药水瓶中，溶解经 抑菌处理的注射用水6ml直接使用，或用标准氯化钠注射用水50ml稀释之后进行注射。
权利要求
一种用于治疗结核的混合制剂，将下述化学式1的厄他培南或其药理学上所允许的盐和下述化学式2～4中之任一β 内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐作为有效成分，其中，在所述化学式1～4中，M为氢或药理学上所允许的金属盐，所述金属为钠、钾、镁或银。[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]F2009102110908C0000011.tif,F2009102110908C0000012.tif,F2009102110908C0000013.tif,F2009102110908C0000014.tif
2.根据权利要求1所述的用于治疗结核的混合制剂，其特征在于将下述化学式1的 厄他培南或其药理学上所允许的盐和下述化学式2的β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所 允许的盐作为有效成分，其中，在所述化学式1 2中，M为氢或药理学上所允许的金属盐， 所述金属为钠、钾、镁或银。
3.根据权利要求1所述的用于治疗结核的混合制剂，其特征在于将下述化学式1的厄他培南或其药理学上所允许的盐和下述化学式3的β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所 允许的盐作为有效成分，其中，在所述化学式1和化学式3中，M为氢或药理学上所允许的 金属盐，所述金属为钠、钾、镁或银。 [化学式1]
4.根据权利要求1所述的用于治疗结核的混合制剂，其特征在于将下述化学式1的 厄他培南或其药理学上所允许的盐和下述化学式4的β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所 允许的盐作为有效成分，其中，在所述化学式1和化学式4中，M为氢或药理学上所允许的 金属盐，所述金属为钠、钾、镁或银。 [化学式1]
5.根据权利要求1所述的用于治疗结核的混合制剂，其特征在于上述厄他培南 或其药理学上所允许的盐和β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐的混合比为 1 15 10 1。
6.根据权利要求1所述的用于治疗结核的混合制剂，其特征在于上述厄他培南 或其药理学上所允许的盐和β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐的混合比为 1 10 4 1。
7.一种用于治疗结核的注射混合物，包括有效量的化学式1的厄他培南或其药理学上 所允许的盐，化学式2 4中之任一 β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐及药理 学上所允许的载体，其中，在所述化学式1 4中，M为氢或药理学上所允许的金属盐，所述 金属为钠、钾、镁或银。[化学式1]
8.根据权利要求7所述的用于治疗结核的注射混合物，其特征在于上述厄他培南 或其药理学上所允许的盐和β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐的混合比为 1 15 10 1。
9.根据权利要求7所述的用于治疗结核的注射混合物，其特征在于上述厄他培南 或其药理学上所允许的盐和β-内酰胺酶抑制剂或其药理学上所允许的盐的混合比为 1 10 4 1。
全文摘要
本发明提供一种将厄他培南及β-内酰胺酶抑制剂作为有效成分的用于治疗结核的混合制剂，本发明混合厄他培南或其盐及各种β-内酰胺酶抑制剂或其盐制备而成的混合制剂，对结核菌具有非常好的药效，而且对耐药性结核菌也具有很强的抗菌效果，可作为有效的新结核治疗剂。
文档编号A61K31/43GK101897703SQ200910211090
公开日2010年12月1日 申请日期2009年11月11日 优先权日2009年5月29日
发明者吴泰权, 尹昌洙, 朴泰镐, 李一永, 李尚澔, 金珌虎 申请人:韩国化学研究所