专利名称：一种头孢克肟亚微乳固体制剂及其新应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢克肟亚微乳固体制剂及其新应用，具体涉及一种经过微乳化处理的头孢克肟的固体制剂及其新应用，属于医药技术领域。
背景技术：
疖是由于细菌自毛囊或汗腺侵入所引起的单个毛囊及其所属皮脂腺的急性化脓性感染，是一种急性化脓性毛囊及毛囊周围组织的炎症，局部形成炎性浸润结节。单个者称为疖，反复多发者称做疖病。本病多见于炎热季节，往往以头、面、颈、腋下及臀部等常受摩擦的部位为多见，常见于营养不良的小儿或糖尿病患者。最初为与毛囊一样的炎性丘疹，渐渐增大成为粉红或暗红色浸润结节，具疼痛和触痛。经2-3天后结节化脓坏死变软，形成脓疡，中央有波动，并有脓栓，破溃后形成一个火山口状孔洞，不时有脓波溢出。当脓栓和坏死组织排出后，疼痛顿减，炎症红肿逐渐消退，约1-2周愈合，局部残留疤痕。患者可伴有发热头痛、周身不适、淋巴结肿大等全身症状。体质弱者甚至可引起脓毒血症或败血症。轻者可不破溃，炎症硬结逐渐吸收消退。本病可发生于全身任何部位，尤易发生于颈、面、头皮、腋窝及臀部等处。发生于面部者，尤其在鼻附近的疖易引起海绵窦血栓性静脉炎、脑脓肿或败血症。目前临床上使用头孢噻肟钠，每日50～100mg/kg，分两次静滴，给病人及家属带来痛苦及麻烦，探讨一种方便、有效的方法进行治疗具有一定的临床意义，因此，我们应用头孢克肟胶囊治疗小儿皮肤急性疖病。
头孢克肟，化学名称为(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧氨基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式C16H15N5O7S2·3H2O，分子量507.50，结构式为
头孢克肟为第三代口服头孢菌素，抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，与青霉素结合蛋白3、1a和1b有高度亲和力，使细菌细胞壁合成受阻，细菌迅速溶解、死亡。临床上多用于治疗敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病(宫颈炎或尿道炎)等。目前，头孢克肟的上市制剂有片剂、胶囊、颗粒、分散片、干混悬剂、缓释片和缓释胶囊，其稳定性差，溶出度低一直是难以解决的问题。
专利文献CN101401810A公开了一种头孢克肟分散片及其制备方法，先称取头孢克肟，淀粉，微晶纤维素，部分交联聚维酮，部分交联羧甲基纤维素钠，部分低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃条件下进行干燥，用18-24目筛整粒，加入剩余的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素，硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得头孢克肟分散片。专利文献CN 1850087A公开了一种含有头孢克肟的泡腾片及其制法，由头孢克肟25-400mg和药学上可接受的酸碱对，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂和矫味剂等组成。
上述专利存在一共性问题就是长期放置稳定性差，溶出度低，不能满足有效期的质量要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢克肟亚微乳固体制剂及其新应用，具体的说，经过微乳化处理的头孢克肟的固体制剂及其新应用，很好的解决了目前上市的头孢克肟固体制剂稳定性差、溶出度低的问题，并且还可用于制备治疗小儿急性疖病药物，获得了令人满意的技术效果。
本发明人试图将其制备成亚微乳剂。但是，在我们的试验中，很多常用的乳化剂和助乳化剂并不能在注射用水中与头孢克肟形成乳液，无法得到合格的产品。但是经过数百次试验后，我们出人意料地发现，乳化剂使用卵磷脂与泊洛沙姆，特别是大豆卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，助乳化剂使用去氧胆酸钠时，可以得到满意的产品。这样应用微乳化技术对头孢克肟原料进行处理，大大了提高头孢克肟的稳定性，而且显著提高了制剂的溶出度。
本发明提供的技术方案如下 本发明提供了一种头孢克肟亚微乳颗粒，其由头孢克肟、乳化剂、助乳化剂组成，其中按重量份数计头孢克肟1份，乳化剂2.5-10份，助乳化剂0.8-5份。
上述所述的头孢克肟亚微乳颗粒，其中乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，更优选卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.2∶1～1.3∶1的组合，最优选大豆卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为1.8∶1的组合。
上述所述的头孢克肟亚微乳颗粒，助乳化剂选自选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为去氧胆酸钠。
本发明还提供一种制备头孢克肟亚微乳颗粒的方法，包括如下步骤将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入头孢克肟混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢克肟的亚微乳颗粒。
在一个实施方案中，上述方法中，其中乳化剂是大豆卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，助乳化剂是去氧胆酸钠。
本发明解决的技术方案还包括 一种头孢克肟亚微乳固体制剂，由上述所述的头孢克肟亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料组成，优选所述的头孢克肟亚微乳固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。
上述所述的固体制剂，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成头孢克肟亚微乳颗粒1份，稀释剂0.2-5份，崩解剂0-3份，粘合剂0-0.5份，矫味剂0-5份，芳香剂0-0.3份，润滑剂0-0.5份。
作为优选，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。
进一步地，本发明还提供了上述所述的头孢克肟亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(1)将头孢克肟亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢克肟亚微乳固体制剂。
本领域技术人员应当理解，上述的制剂及其制备方法仅是说明性的，可以用任何公知的现有技术将本发明的头孢克肟亚微乳颗粒制成类似的或者不同的固体制剂，这在本领域的技术范围内。
本发明还提供了上述头孢克肟亚微乳固体制剂在制备用于治疗小儿急性疖病药物中的应用。
本发明通过特定的辅料及其原辅料配比，制得头孢克肟亚微乳颗粒，本发明提供的头孢克肟亚微乳颗粒以及头孢克肟固体制剂，与现有技术相比，主要优点如下 (1)活性成分头孢克肟应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，增加了溶解性，解决了溶出度低的问题； (2)微乳化技术所用的乳化剂、助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用； (3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施例方式 以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1头孢克肟亚微乳颗粒的制备 将160.7g大豆卵磷脂、89.3g泊洛沙姆188和80g去氧胆酸钠加入2500ml注射用水中，再加入100g头孢克肟混合均匀，86℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢克肟的亚微乳颗粒396.6g，收率92.2％。
实施例2头孢克肟亚微乳颗粒的制备 将642.9g大豆卵磷脂、357.1g泊洛沙姆188和500g去氧胆酸钠加入9000ml注射用水中，再加入100g头孢克肟混合均匀，75℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢克肟的亚微乳颗粒1467g，收率91.7％。
实施例3头孢克肟片的制备 将实施例1制备的44.2g头孢克肟亚微乳颗粒、56g预胶化淀粉、70g乳糖和9g低取代羟丙纤维素分别过80目筛，然后混合均匀，加入8％聚维酮K3070％乙醇溶液30ml制软材，20目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，再加入1.8g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢克肟片。
实施例4头孢克肟胶囊的制备 将实施例1制备的45.1g头孢克肟亚微乳颗粒、40g淀粉、10g羧甲淀粉钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入3％聚维酮K3080％乙醇溶液20ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入2.5g胶性二氧化硅和2.8g滑石粉混合均匀，填充胶囊，制得头孢克肟胶囊。
实施例5头孢克肟分散片的制备 将实施例1制备的43.6g头孢克肟亚微乳颗粒、20g糊精、30g干淀粉、11g阿斯帕坦、8g交联羧甲基纤维素钠和6g交联聚维酮分别过80目筛，然后混合均匀，加入2％聚维酮K30 40％乙醇溶液20ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入0.8g硬脂酸镁和1.2g胶性二氧化硅混合均匀，压片，制得头孢克肟分散片。
实施例6头孢克肟颗粒的制备 将实施例1制备的43.8g头孢克肟亚微乳颗粒、65g蔗糖、20g山梨醇和8g糖精钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液20ml制软材，20目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，分装，制得头孢克肟颗粒。
实施例7头孢克肟干混悬剂的制备 将实施例2制备的164.7g头孢克肟亚微乳颗粒、184g蔗糖、57g甘露醇、20g草莓香粉分别过80目筛，然后混合均匀，分装，制得头孢克肟干混悬剂。
试验例1溶出度检测 将本发明实施例3-5制备的样品与专利文献CN101401810A中制备的样品进行溶出度检测，结果如表1。
表1溶出度检测结果
由上述结果可看出，本发明制备的实施例样品和专利文献CN101401810A中实施例制备的样品溶出度有明显提高，而且6个月后本发明实施例制备的样品溶出度几乎没有变化，专利文献CN101401810A实施例制备的样品溶出度下降明显，充分说明了本发明在提高溶出度和稳定性方面的优越性。
试验例2稳定性考察 将本发明实施例3-7和专利文献CN101401810A、专利文献CN1850087A制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2； 表2加速试验结果
由以上结果发现加速3月、6月时专利文献CN101401810A和CN1850087A实施例制备的样品性状发生较大变化，有关物质升高，含量和溶出度明显降低；而本发明实施例3-7制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。
试验例3临床试验前准备 1、一般资料57例患者来自门诊就诊的急性发病，具有发热、多处皮肤表现为单个毛囊及其周围组织红、肿、热、化脓，但每个范围不超过直径2cm，发热体温波动于38.2℃～41℃，中性粒细胞升高48例，随机分为两组，头孢克肟胶囊治疗组29例，其中男16例，女13例；对照组注射用头孢噻肟钠28例，其中男16例，女12例。两组患者年龄、性别、病程无显著性差异，具有可比性。
2、治疗方法治疗组给予本发明实施例4制备的头孢克肟胶囊8mg/kg·d-1，q12h。对照组给予头孢噻肟钠，50～100mg/kg·d-1，，分两次静滴。试验例4临床试验结果 1、临床疗效头孢克肟胶囊治疗组与头孢噻肟钠对照组疗效比较，两组间无显著差异，见表3。
表3头孢克肟胶囊治疗组与头孢噻肟钠对照组临床疗效比较
2、不良反应治疗组无不良反应，对照组有3例发生轻度胃肠反应，包括腹部不适、大便稀，均未中断治疗。
综上，本发明制备的头孢克肟胶囊治疗小儿皮肤急性疖病29例，并与头孢噻肟钠静滴进行比较，临床疗效满意，且用药后无不良反应。由于口服头孢克肟每天两次，安全、方便，可减轻静脉滴注给患儿及家长到来的痛苦和负担，不失为一种理想的方法。
权利要求
1.一种头孢克肟亚微乳固体制剂，其特征在于由头孢克肟亚微乳颗粒和其他辅料组成，其中头孢克肟亚微乳颗粒按重量份数计由头孢克肟1份，乳化剂2.5-10份，助乳化剂0.8-5份。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟亚微乳颗粒，其中乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，更优选卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.2∶1～1.3∶1的组合，最优选大豆卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为1.8∶1的组合。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟亚微乳颗粒，其特征在于助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为去氧胆酸钠。
4.一种权利要求1-3所述的头孢克肟亚微乳颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入头孢克肟混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢克肟的亚微乳颗粒；更优选乳化剂为大豆卵磷脂和泊洛沙姆188，助乳化剂为去氧胆酸钠。
5.一种头孢克肟亚微乳固体制剂，其特征在于由权利要求1-3任一项所述的头孢克肟亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料组成，优选所述的头孢克肟亚微乳固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。
6.根据权利要求5所述的头孢克肟亚微乳固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是由按重量份的下述组分制成头孢克肟亚微乳颗粒1份、稀释剂0.2-5份，崩解剂0-3份，粘合剂0-0.5份，矫味剂0-5份，芳香剂0-0.3份，润滑剂0-0.5份。
7.根据权利要求6所述的头孢克肟亚微乳固体制剂，其特征还在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。
8.一种制备权利要求5-7所述的头孢克肟亚微乳固体制剂的方法，其包括如下步骤(1)将头孢克肟亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢克肟亚微乳固体制剂。
9.根据权利要求5-7所述的头孢克肟亚微乳固体制剂在制备用于治疗小儿急性疖病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种头孢克肟亚微乳固体制剂及其新应用，具体涉及一种经过微乳化处理的头孢克肟的固体制剂及其新应用，其由头孢克肟、乳化剂、助乳化剂组成，活性成分头孢克肟应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，增加了溶解性，解决了溶出度低的问题。
文档编号A61K9/48GK101711741SQ20091022988
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚