联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途的制作方法

专利名称：联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一类具有血管紧张素II ATl受体和内皮素受体 双重拮抗活性的化学结构新颖、简单的[[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_甲酰 胺-ι-基]甲基联苯酰胺四唑类化合物及其合成方法作为治疗心脑血管疾病的药物。
背景技术：
心血管疾病发病率高，并发症多而重，严重威胁人类健康。非肽类血管紧张素ATl 受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管 紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小， 已被列为六大类抗高血压药物之一。肾素-血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的 作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(Ang I，十肽)。Ang I在 血管紧张素转化酶(ACE)作用下，转变为血管紧张素II(AngII，八肽)。Ang II有收缩血 管，促进醛固酮分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重 要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4。以ATI和AT2为主，ATI受 体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。AT2受体亚型目前知道甚少，据认为 可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关。血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系 统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点，作 用直接，副作用小。自1994年DuPoimt/Merck公司研发的第一个非肽类血管紧张素II受 体拮抗剂氯沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等8个 单方制剂和3个复方制剂批准上市。已进入临床及临床前阶段的药物有50多个，它们大多 是以氯沙坦为先导化合物，进行结构修饰和改造而获得的ATl受体拮抗剂。血管紧张素II 受体拮抗剂在临床上的作用包括抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血 管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因 子TGF-β的作用。由于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病的独特疗效，ARB已成为 世界卫生组织WHO指定的降压药之一。内皮素(ET，二十一肽)是目前所发现的最强的缩血管因子，其活性是血管紧 张素II的10倍。内皮素受体包括ETA和ETB两种亚型。内皮素受体拮抗剂可以用于 慢性心衰、心肌缺血、心律失常、高血压、肺动脉高压、肾衰、动脉粥样硬化等疾病。目前， Bristol-Myer-Squibb公司开发的ETA受体拮抗剂BMS-193884，用于心衰和抗高血压等症 的治疗，已进入II期临床研究。1995年，Walsh等发现了第一个对ATl和ETA受体都有 拮抗作用的α-苯氧基苯乙酰基酰胺四唑类化合物L-746072。随着研究的深入，2005年 Murugesan等发现对接内皮素受体拮抗剂BMS-193884和血管紧张素II受体拮抗剂依贝沙 坦的有效部位，设计合成的化合物BMS-346567的药理实验结果显示其对ATl和ETA受体均 很好的拮抗作用，对ATl和ETA的Ki值分别为0. 4士0. 2nmol · Γ1和9. 3士0. 9nmol · Γ1。 从理想的角度考虑，对两种受体都有作用的双重拮抗剂应该具有更好的降压、抗心衰等作
3用。近期的研究表明血管紧张素II浓度的上升会促进内皮素-1的合成，增加缩血管活性； 内皮素-1水平的上升也会促进血管紧张素II的合成并增加缩血管活性，血管紧张素II和 内皮素-1之间的双向正反馈机制是血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂治疗高血 压的主要靶点。血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂对血管紧张素II受体和ETA 受体兼有拮抗作用，比单一的血管紧张素II或ETA受体拮抗剂疗效更好，适应范围更广，是 一类潜在的可用于高血压及并发症的药物。因此研究开发新型的ATl受体和ETA受体双重 拮抗剂，已经成为国际上抗高血压药物研制的一个新方向。虽然至今只有BMS-248360和 BMS-346567两个化合物进入临床前研究，尚无一个真正的血管紧张素II受体和内皮素受 体双重拮抗剂药物上市，但从理论上和临床前研究结果中可以推测，与传统的血管紧张素 受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂相比，血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂对血 管紧张素II和ETA等多种因素引发的高血压会有显著疗效。本发明的目的是为了解决传统的血管紧张素受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂疗 效不高的问题，提供一种[[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途。本发明将目前降压效果最好的ATl受体拮抗剂替米沙坦的结构为模板，联苯2'位采用酰胺四唑结构，设计合成化学结构新颖、简单的[[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯酰胺四唑类化合物，其结构通式如下
式中R1为吗啉乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄 基、3，4_甲氧基苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙 基、2，5-甲氧基-β-苯乙基、3，4_甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基、4-氟-β-苯乙 基;M为氢、钾或钠。
本发明化合物制备方法如下 1、合成路线

发明内容
2、操作步骤在N，N- 二甲基甲酰胺中加入化合物A和B，低温条件下加入叔丁醇钾得到化合 物C，化合物C和氢氧化钠在甲醇溶液中水解，由盐酸酸化后得到羧酸化合物D，化合物D与 5-氨基四唑反应得到酰胺四唑类化合物E，化合物E与碳酸钠反应得到酰胺四唑钠盐F，化 合物E与碳酸钾反应得到酰胺四唑钾盐G。所述的低温的范围优选为10 -10°C。 本发明可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物。有益效果本发明化合物化学结构新颖、简单，原料易得，具有血管紧张素II ATl受体和内皮 素ETA受体双重拮抗活性，可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物及其制剂。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不只限于下面的例子。实施例1中间体4' -{[N-(吗啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯的制备向IOmL单口烧瓶中加入lmLN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基] 甲酰胺80. 2mg(0. 245mmol)，于冰水浴条件下加入叔丁醇钾30. Img (0. 282mmol)，升温至室 温，搅拌30分钟后，降温至0°C，加入2-羧酸甲酯-4'-溴甲基联苯80. 2mg (0. 264mmol), 升温至室温反应3h。反应完毕后加入乙酸乙酯IOmL稀释，饱和食盐水洗(3X10mL)，无水 硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，得到产物104. 3mg，为无色粘稠状物质，产率65. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 18Ηζ,3Η), 1. 74(m,2H) ,2. 36 (t, J = 7·21Ηζ，4Η)，
2.55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 22Hz，2H)，2. 84 (t, J = 7. 12Hz，2H)，3. 47 (m，2H)，3. 60(s，3H)，
3.68 (m, 4H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 93 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)。实施例2条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲 酯。得到无色粘稠状物质 120. 2mg，产率 59. 5%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 20Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 30(s，3H)，2. 46 (t, J = 7. 25Hz，4H)，2. 56(s，3H)，2. 67 (t, J = 7. 22Hz，4H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 83 (t, J = 7. 15Hz，2H)，3. 48 (m，2H)，3. 61(s，3H)， 5. 56 (s，2H)，7. 06 7. 91 (m, 10H)，8. 44 (s, 1H)。实施例3条件同实施例1，制备中间体4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状 物质 123. lmg，产率 61. 4% 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94 (t, J = 7. 24Ηζ，3Η)，1. 58 (m, 6Η)，1. 75(m，2H)，2. 40(t, J = 7. 19Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 78(t, J = 7. 22Hz，2H)，2. 85(t, J =7. 15Hz,2H)，3. 49 (m, 2H)，3. 61 (s，3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 10 7. 94 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)。实施例4条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(卩比咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 126. 2mg，产率 62. 5%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 23Hz， 3H)，1. 58 (t, J = 7. 19Hz，4H)，1. 74 (m, 2H), 2. 26 (t, J = 7. 17Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 86 (t, J = 7. 22Hz,2H)，2. 95 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 51 (m, 2H)，3. 62 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 91(m，10H)，8. 43(s，lH)。实施例5条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状 物质 132. 2mg，产率 65. 3%。1H NMR(400MHz，CDC13) δ :0. 91 (t，J = 7. 23Hz，3Η)，0. 96 (t, J = 7. 23Hz,3H)，1. 58 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 20 (t, J = 7. 24Hz，2H)，3. 63(s，3H)，5. 56(s，2H)，7. 07 7. 89 (m, 10H) ,8. 45 (s, 1H)。实施例6条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状 物质 122. lmg，产率 60. 3%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94 (t, J = 7. 20Ηζ，3Η)，1. 25 (d, J = 7. 23Ηζ，6Η)，1. 76 (m，2Η)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 60(s，3H)，3. 95 (m, 1H)，5. 55 (s，2H)，7. 08 7. 89 (m, 10H)，8. 44 (s, 1H)。实施例7条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状 物质 138. 3mg，产率 68. 4%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 91 (t, J = 7. 24Hz,3H) ,0. 95 (t, J = 7. 25Hz,3H)，1. 32 (m, 2H)，1. 59 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz, 2H)，3. 53(m，2H)，3. 60(s，3H)，5. 56(s，2H)，7. 11 7. 92 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)。实施例8条件同实施例1，制备中间体4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状物质 118. 2mg，产率 58. 6%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 95 (t, J = 7. 23Ηζ，3Η)，1. 39 (s, 9Η)，1. 85 (m, 2Η)，2. 58 (s, 3H)，2. 97 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 61 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09
7.94 (m, 10H) ,8. 43 (s, 1H)。实施例9条件同实施例1，制备中间体4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状 物质 127. lmg，产率 69. 3%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 24Ηζ，3Η)，1. 74 (m, 2Η)，2. 55 (s，3Η) ,2. 78(t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 62 (s, 3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 07 7. 95 (m, 15H)，
8.45 (s，1H)。实施例10条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 131. 2mg，产率 64. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz, 3H)，1. 78 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 20Hz,2H)，3. 59 (s, 3H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 92 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)。实施例11条件同实施例1，制备中间体4' -{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-羧酸甲酯。得到无色粘稠状 物质 129. 3mg，产率 63. 9% 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 20Ηζ，3Η)，1. 75 (m, 2Η)，2· 56(s，3H)，2.81(t，J = 7. 17Hz，2Η)，3· 60 (s，3Η)，4· 31 (s，2Η)，5· 56(s，2H)，7. 09 7. 91(m，15H)，8. 43(s，lH)。实施例12条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 132. 2mg，产率 65. 1 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz, 3H)，1. 74(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 47(s，3H)，3. 69(s，3H)，4. 45 (s, 2H)，5. 55 (s，2H)，7. 12 7. 86 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)。实施例13条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 136. lmg，产率 67. 1 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz, 3H)，1. 76 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 79 (t，J = 7. 16Hz,2H)，3. 68 (s, 3H)，3. 73 (s, 3H)，4. 41 (s, 2H)，5. 56 (s，2H)，7. 08 7. 92 (m, 14H)，8. 43 (s, 1H)。实施例14条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 122. lmg，产率 60. 3%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 21Hz， 3H)，1. 75(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，3. 69(s，3H)，3. 77(s，3H)，4. 46 (s, 2Η)，5. 56 (s，2Η)，7. 09 7. 90 (m, 14Η)，8. 44 (s, 1H)。
实施例15条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 138. 2mg，产率 68. 2%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 21Hz， 3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 79 (t, J = 7. 19Hz,2H)，3. 67 (s, 3H)，3. 72 (s, 3H)，3. 80 (s, 3H)，4. 42 (s，2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 07 7. 93 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)。实施例16条件同实施例1，制备中间体4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 136. 3mg，产率 67. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 19Hz, 3H)，1. 73 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 83 (t, J = 7. 13Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s，2H)，7. 09 7. 99 (m, 15H)，8. 45 (s, 1H)。实施例17条件同实施例1，制备中间体4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 133. 3mg，产率 65. 9%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 95 (t，J = 7. 20Hz， 3H)，1. 57 (d, J = 7. 16Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 62 (s, 3H)，5. 56 (s，2H)，4. 96 (s, 1H)，7. 08 7. 91 (m, 15H)，8. 43 (s, 1H)。实施例18条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲 酯。得到无色粘稠状物质 131. 2mg，产率 64. 8%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 86 (t, J = 7. 22Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 88 (t, J = 7. 15Hz,2H)， 3. 60 (s，3H)，3. 68 (m, 2H)，3. 76 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 05 7. 94 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)。实施例19条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲 酯。得到无色粘稠状物质 130. 2mg，产率 64. 5%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 73 (m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 87 (t, J = 7. 11Ηζ，2Η)， 3. 47 (m, 2H)，3. 58 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)，5. 56 (s, 2H)，7· 10 7. 90 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)。实施例20条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲 酯。得到无色粘稠状物质 128. lmg，产率 63. 7%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 96 (t, J =
7.25Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 18Hz,2H)， 3. 48 (m, 2H)，3. 60 (s,3H)，3. 71 (s，3H)，3. 77 (s,3H)，5. 55 (s,2H)，7. 07 7. 87 (m, 13H)，
8.43 (s，1H)。实施例21条件同实施例1，制备中间体4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲 酯。得到无色粘稠状物质 127. 2mg，产率 63. 3%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 94(t, J =
7.22Hz,3H)，1. 77 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 87 (t, J = 7. 21Hz,2H)， 3. 49 (m, 2H)，3. 61 (s，3H)，3. 73 (s,3H)，3. 79 (s,3H)，5. 56 (s,2H)，7. 10 7. 91 (m, 13H)，
8.44 (s，1H)。实施例22条件同实施例1，制备中间体4' -{例-(2-氟-3-苯乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 130. 3mg，产率 64. 2%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 95 (t，J = 7. 24Hz， 3H)，1. 74(m，2H)，2· 55(s，3H)，2· 79 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，2· 85 (t, J = 7. 14Ηζ，2Η)，3· 53 (m, 2Η)，3. 66 (s，3Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 13 7· 85 (m, 14Η)，8. 44 (s, 1Η)。实施例23条件同实施例1，制备中间体4' -{例-(4-氟-3-苯乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。得到 无色粘稠状物质 132. 2mg，产率 65. 7%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 22Hz， 3H)，1. 73 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 86 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 69 (s，3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 08 7. 96 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)。实施例244 ‘ -{[N-(吗啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸的制备将80.2!^(0.240讓01)4' -[(7-甲 基-N-2-(吗啉乙基)-2_丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺-3-基)甲基]_[1，1'-联苯基]-2-羧 酸甲酯5mL甲醇和10%的KOH冷溶液4mL混合，加热回流反应2h，冷却，过滤，减压蒸除甲 醇，用2mol/L的冷盐酸调节pH = 5，析出大量白色絮状沉淀，过滤，水洗，干燥，得到白色固 体 0. 7g，产率 60. 5%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0· 95 (t，J = 7. 18Hz，3Η)，1· 74 (m，2Η)，
2.36 (t, J = 7. 21Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 22Hz，2H)，2. 84 (t, J = 7. 12Hz，2H)，
3.47 (m, 2H)，3. 68 (m, 4H)，5. 56 (s, 2H)，7. 09 7. 93 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)，12. 715 (br, 1H)。实施例25条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。 得到白色固体 120. 2mg，产率 59. 5 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 95 (t，J = 7. 20Hz， 3H)，1. 74(m，2H)，2. 30(s，3H)，2. 46 (t, J = 7. 25Ηζ，4Η)，2. 56(s，3H)，2. 67 (t, J = 7. 22Ηζ, 4Η)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ,2Η)，2. 83 (t, J = 7. 15Ηζ,2Η)，3. 48 (m, 2Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 06 7. 91 (m, 10Η)，8. 44 (s, 1H)，12. 718 (br, 1H)。实施例26条件同实施例24，制备中间体4 ‘ -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 123. lmg，产率 61. 4% 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94 (t, J = 7. 24Ηζ，3Η)，1. 58 (m, 6Η)，1. 75(m，2H)，2· 40 (t, J = 7. 19Hz，4H)，2· 55(s，3H)，2· 78 (t, J = 7. 22Hz，2H)，2· 85 (t, J = 7. 15Hz，2H)，3. 49 (m，2H)，5. 56(s，2H)，7. 10 7. 94 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)，12. 712 (br,1H)。实施例27条件同实施例24，制备中间体4' -{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 126. 3mg，产率 62. 5%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 58 (t， J = 7. 19Hz，4H)，1. 74(m，2H)，2· 26 (t, J = 7. 17Ηζ，4Η)，2· 55(s，3H)，2· 86 (t, J = 7. 22Ηζ, 2Η) ,2. 95(t, J = 7. 16Ηζ,2Η) ,3. 51 (m, 2Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 09 7· 91 (m, 10Η)，8. 43 (s, 1Η)， 12. 716 (br, 1Η)。实施例28条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色固体132. 2mg， 产率 65.3%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0· 91 (t，J = 7. 23Hz，3Η)，0· 96 (t，J = 7. 23Hz， 3Η)，1. 58 (m, 2Η)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 20 (t, J = 7. 24Hz, 2H)，5. 55 (s，2H)，7. 07 7. 89 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)，12. 719 (br, 1H)。实施例29条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色固体 122. lmg，产率 60. 3%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 94 (t，J = 7. 20Hz，3Η)，1· 25 (d，J = 7. 23Hz，6H)，1. 76 (m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 95 (m, 1H)，5. 56(s，2H)， 7. 08 7. 89 (m, 10H)，8. 44 (s, 1H)，12. 717 (br, 1H)。实施例30条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色固体138. 2mg， 产率 68. 4%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0. 91 (t，J = 7. 24Hz，3Η)，0. 95 (t，J = 7. 25Hz， 3Η)，1. 32 (m, 2Η)，1. 59 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 53 (m, 2H)，5. 55(s，2H)，7. 11 7. 92 (m, 10H) ,8. 45 (s, 1H)，12. 712 (br, 1H)。实施例31条件同实施例24，制备中间体4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色固体118. 2mg， 产率 58.6%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0· 95 (t，J = 7. 23Hz，3Η)，1· 39 (s，9Η)，1· 85 (m， 2H)，2. 58 (s，3H)，2. 97 (t，J = 7. 18Hz,2H)，5. 56 (s, 2H)，7. 09 7. 94 (m, 10H)，8. 43 (s, 1H)， 12. 713 (br, 1H)。实施例32条件同实施例24，制备中间体4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色固体127. 3mg， 产率69. 3% ZH NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 24Hz，3Η)，1. 74 (m，2Η)，2. 55 (s，3Η)， 2. 78(t, J = 7. 16Hz,2H)，5. 56 (s, 2H)，7· 07 7· 95 (m, 15H)，8. 45 (s, 1H)，12. 726 (br, 1H)。实施例33条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲
10基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 131. lmg，产率 64. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz，3H)，1. 78 (m， 2H)，2. 55 (s，3H) ,2. 80(t, J = 7. 20Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 92 (m, 14H)， 8. 44 (s，1H)，12. 715 (br, 1H)。实施例34条件同实施例24，制备中间体4' -{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色固体129. lmg， 产率 63.9%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 96 (t，J = 7. 20Hz，3Η)，1· 75 (m，2Η)，2· 56 (s， 3Η)，2. 81 (t，J = 7. 17Hz,2H)，4. 31 (s，2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 91 (m, 15H)，8. 43 (s, 1H)， 12. 723 (br, 1H)。实施例35条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 132. 3mg，产率 65. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 74 (m， 2H)，2. 55(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 47(s，3H)，4. 45(s，2H)，5. 56(s，2H)，7. 12 7. 86 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)，12. 718 (br, 1H)。实施例36条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 136. 2mg，产率 67. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz，3H)，1. 76 (m， 2Η)，2· 56(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3· 73 (s，3H)，4· 41 (s，2H)，5. 55(s，2H)，7. 08 7. 92 (m, 14H)，8. 43 (s, 1H)，12. 713 (br, 1H)。实施例37条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 122. 3mg，产率 60. 3%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 21Ηζ，3Η)，1. 75 (m, 2Η)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，3. 77(s，3H)，4. 46(s，2H)，5. 56(s，2H)，7. 09 7. 90 (m, 14Η)，8. 44 (s, 1Η)，12. 716 (br, 1Η)。实施例38条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。白色固体 138. lmg，产率 68. 2%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 96 (t，J = 7. 21Hz，3Η)，1· 75 (m，2Η)， 2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 19Hz，2H)，3. 72(s，3H)，3. 80(s，3H)，4. 42(s，2H)，5. 55(s，2H)， 7. 07 7. 93 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)，12. 721 (br, 1H)。实施例39条件同实施例24，制备中间体4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 136. 3mg，产率 67. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 94(t, J = 7. 19Hz,3H), 1. 73 (m, 2Η)，2. 56(s，3H)，2· 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2· 83 (t，J = 7. 13Hz，2H)，5· 56(s，2H)，7· 09
117. 99 (m, 15H)，8. 45 (s, 1H)，12. 711 (br, 1H)。实施例40条件同实施例24，制备中间体4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 133. 2mg，产率 65. 9%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 20Hz，3H)，1. 57 (d， J = 7. 16Hz，3H)，1. 74 (m, 2H), 2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，5. 55(s，2H)，4. 96 (s, 1H)，7. 08 7. 91 (m, 15H)，8. 43 (s, 1H)，12. 714 (br, 1H)。实施例41条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。 得到白色固体 131. lmg，产率 64. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 86 (t，J = 7. 22Hz，3Η)， 1. 75 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 88 (t, J = 7. 15Hz,2H)，3. 65 (m, 2H)， 3. 76 (s，3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 05 7. 94 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)，12. 713 (br, 1H)。实施例41条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。 得到白色固体 130. 3mg，产率 64. 5%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 97 (t，J = 7. 23Hz，3Η)， 1. 73(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，2. 87 (t, J = 7. 11Ηζ，2Η)，3. 47 (m, 2Η)， 3. 69 (s，3Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 10 7· 90 (m, 14Η)，8. 45 (s, 1Η)，12. 715 (br, 1H)。实施例43条件同实施例24，制备中间体4' _{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。 得到白色固体 128. lmg，产率 63. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 25Hz，3Η)， 1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 48 (m, 2H)， 3. 71 (s，3H)，3. 77 (s, 3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 07 7. 87 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)，12. 727 (br, 1H)。实施例44条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-羧酸。 得到白色固体 127. 3mg，产率 63. 3%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 94 (t，J = 7. 22Hz，3Η)， 1. 77 (m，2H)，2· 56(s，3H)，2· 77(t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，2· 87(t, J = 7. 21Ηζ，2Η)，3· 49 (m, 2Η)， 3. 73 (s，3Η)，3. 79 (s, 3Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 10 7· 91 (m, 13H)，8. 44 (s, 1H)，12. 722 (br, 1H)。实施例45条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 130. 2mg，产率 64. 2%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 24Ηζ,3Η), 1. 74 (m, 2H)，2. 55 (s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 14Hz,2H)，3. 53 (m, 2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 13 7. 85 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)，12. 724 (br, 1H)。实施例46条件同实施例24，制备中间体4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲
12基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-羧酸。得到白色 固体 132. 3mg，产率 65. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 22Ηζ,3Η), 1. 73 (m, 2H)，2. 56 (s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 86 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 56 (m, 2H)，5. 56 (s, 2H)，7. 08 7. 96 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)，12. 712 (br, 1H)。实施例474 ‘ -{[N-(吗啉乙基)-[(2_n-丙基_4_甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1 ‘-联苯基]-2-酰胺四唑的制备将 85. 4mg(0. 158mmol)4 ‘ -[(7-甲基-N_2_(吗啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰 胺-3-基)甲基]_[1，Γ -联苯基]-2-羧酸溶解到5mL的吡啶溶液中，加入35. 8mg 二 环己基碳二亚胺DCC(0. 174mmol)，室温下反应lh，然后加入14. 9g 5-氨基_1_Η_四氮唑 (0. 174mmol)，升温至60°C，反应20h。降温，过滤掉不溶物，减压蒸除溶剂，用DMF H2O =1 1混合溶剂重结晶，得到48.8mg浅黄色固体，产率40.0%，熔点103 105°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 18Hz,3H), 1. 74(m,2H) ,2. 36 (t, J = 7·21Ηζ，4Η)， 2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 22Ηζ，2Η)，2. 84 (t, J = 7. 12Ηζ，2Η)，3. 47 (m，2Η)，3. 68(m，4H)， 5· 55(s，2H)，7· 09 7· 93 (m，10Η)，8· 45 (s，1Η)，11. 01 (s，1Η) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 81，16. 45,20. 63,28. 79,38. 18,46. 39,49. 46,53. 45,68. 56，109. 53，123. 42，124. 67，
127.62，128. 64，128. 85，128. 89，129. 92，132. 78，133. 06，134. 79，135. 48，138. 07，138. 52，
141.55，142. 86，156. 28，164. 83，169. 86，218. 97 ；MS (ESI)，m/z :607· 3 (Μ+Η)；元素分析 (C33H39N9O3)计算值(％ ) :C,65. 22 ；H, 6. 14 ；N, 20. 74 ；实测值(％ ) =C,65. 17 ；H, 6. 14 ；N, 20.73。实施例48条件同实施例47，制备4' -{例-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固体 58. 3mg，产率 47. 8%，熔点 101 103°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 20Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 30(s，3H)，2. 46 (t, J = 7. 25Hz，4H)，2. 56(s，3H)，2. 67 (t, J = 7. 22Hz，4H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 83 (t, J = 7. 15Hz，2H)，3. 48 (m，2H)，5. 56(s，2H)， 7. 06 7. 91(m，10H)，8. 44(s，lH)，11.07(s，lH) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 13. 43，16. 07， 20. 25,28. 41,38. 23,43. 17,46. 01,49. 45,52. 41,53. 08，109. 15，123. 04，124. 29，127. 24，
128.26，128. 47，128. 51，129. 54，132. 43，132. 68，134. 41，135. 14，137. 69，138. 12，141. 17，
142.48，155. 92，164. 45，169. 48，218. 59 ；MS (ESI)，m/z :620· 3 (M+H)；元素分析(C34H40N10O2) 计算值(% ) :C,65. 79 ；Η，6· 50 ；N, 22. 56 ；实测值(% ) :C，65. 73 ；H, 6. 50 ；N, 22. 54。实施例49条件同实施例47，制备4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 65. 4mg，产率 53. 6%，熔点 107 1080C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94(t, J = 7. 24Hz, 3H)，1. 58 (m, 6H)，1. 75 (m，2H)，2. 40 (t, J = 7. 19Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 22Hz, 2H) ,2. 85(t, J = 7. 15Hz,2H)，3. 49 (m, 2H)，5. 55 (s, 2H)，7· 10 7· 94 (m, 10Η)，8. 45 (s, 1Η)， 11. 03 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 35,15. 99,20. 17,25. 54,27. 28,28. 33,38. 02, 45. 93,47. 57,53. 38，109. 07，122. 96，124. 21,127. 16，128. 18，128. 39，128. 43，129. 46，132. 32，132. 65，134. 33，135. 02，137. 61，138. 04，141. 09，142. 46，155. 82，164. 37，169. 42， 218. 51 ；MS (ESI)，m/z 605. 3 (M+H)；元素分析(C34H39N9O2)计算值(% ) =C, 67. 42 ；H, 6. 49 ； N, 20. 81 ；实测值(% ) :C,67. 44 ；H, 6. 48 ；N, 20. 79。实施例50条件同实施例47，制备4' -{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 68. 4mg，产率 56. 1%，熔点 105 1070C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 23Hz, 3H)，1. 58 (t, J = 7. 19Hz，4H)，1. 74 (m, 2H), 2. 26 (t, J = 7. 17Ηζ，4Η)，2. 55(s，3H)，2. 86 (t, J = 7. 22Ηζ,2Η)，2. 95 (t, J = 7. 16Ηζ,2Η)，3. 51 (m, 2Η)，5. 56 (s,2H)，7· 09 7· 91 (m, 10H)， 8. 43 (s, 1H), 11. 05 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 14. 07, 16. 71，20. 89，25. 75，29. 05， 38. 56,46. 65,47. 16,53. 41,109. 79，123. 68，124. 93，127. 88，128. 94，129. 11, 129. 15， 130. 18，133. 04，133. 32，135. 05，135. 74，138. 33，138. 76，141. 81，143. 12，156. 54，165. 09， 170. 12,219. 23 ；MS (ESI)，m/z 591. 3 (M+H)；元素分析(C33H37N9O2)计算值(% ) :C，66. 98 ；
H,6.30 ；N, 21. 30 ；实测值(% ) :C，67. 00 ；H,6. 29 ；N, 21. 31。实施例51条件同实施例47，制备4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 70. 2mg，产率 57. 5%，熔点 113 115°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 91 (t, J = 7. 23Hz, 3Η)，0. 96 (t, J = 7. 23Ηζ，3Η)，1. 58 (m, 2Η)，1. 75 (m，2Η)，2. 55(s，3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz, 2H) ,3. 20 (t, J = 7. 24Hz，2H)，5. 55(s，2H)，7. 07 7. 89 (m，10H)，8. 45 (s，1H)，11. 08 (s， 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :11. 28,13. 66,16. 35,20. 48,23. 22,28. 64,43. 35v46. 24, 109. 38，123. 27，124. 52，127. 47，128. 49，128. 72，128. 74，129. 77，132. 63，132. 91，134. 64， 135. 33，137. 92，138. 35，141. 43，142. 71,156. 13，164. 68，169. 71,218. 82 ；MS (ESI)，m/z 536. 3 (M+H)；元素分析(C30H32N8O2)计算值(% ) :C，67. 15 ；H, 6. 01 ；N, 20. 88 ；实测值(% ) C, 67. 18 ；H, 6. 01 ；N, 22. 87。实施例52条件同实施例47，制备4' -{[N_(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体66. 8mg， 产率 54. 8 %，熔点 111 113 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 20Hz，3Η)，
I.25 (d, J = 7. 23Ηζ，6Η)，1. 76 (m，2Η)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 95 (m, 1H)， 5. 56(s，2H)，7· 08 7· 89 (m，10H)，8· 44 (s，1H)，11. 03 (s，1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 14. 13，16. 77,20. 95,23. 86,29. 11,41. 63,46. 71，109. 85，123. 74，124. 99，127. 94，128. 96， 129. 17，129. 21，130. 24，133. 13，133. 38，135. 11，135. 82，138. 39，138. 82，141. 87，143. 18， 156. 61,165. 15,170. 18,219. 29 ；MS (ESI)，m/z 536. 3 (M+H)；元素分析(C30H32N8O2)计算值 (% ) :C,67. 15 ；Η，6· 01 ；N, 20. 86 ；实测值(% ) :C，67. 11 ；H, 6. 01 ；N, 20. 87实施例53条件同实施例47，制备4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体72. 2mg， 产率 59. 2 %，熔点 116 118 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 91 (t，J = 7. 24Hz，3Η)，0. 95 (t, J = 7. 25Hz,3H)，1. 32 (m, 2H)，1. 59 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz, 2H), 3. 53 (m, 2H), 5. 55 (s, 2H), 7. 11 7. 92 (m，10H)，8. 45 (s，1H)，11. 05 (s，1H)； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :13· 18，13. 94，15. 82，19. 63,20. 03,28. 16,32. 23,40. 61,45. 76， 108. 92，122. 79，124. 04，126. 99，128. 01，128. 22，128. 26，129. 29，132. 15，132. 43，134. 16， 134. 85，137. 44，137. 87，140. 92，142. 23，155. 65，164. 21，169. 23,218. 34 ；MS (ESI)，m/z 550. 3 (M+H)；元素分析(C31H34N8O2)计算值(% ) :C，67. 62 ；H, 6. 22 ；N, 20. 35 ；实测值(% ) C, 67. 65 ；H, 6. 22 ；N, 20. 34。实施例54条件同实施例47，制备4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 70. 6mg，产率 57. 9%，熔点 114 116°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 95 (t, J = 7. 23Hz, 3Η)，1. 39(s，9H)，1. 85 (m，2H)，2. 58(s，3H)，2· 97 (t, J = 7. 18Hz，2H)，5· 56(s，2H)，7· 09
7.94 (m, 10H) ,8. 43 (s, 1H) ,11. 02 (s, 1H) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 14. 15,16. 79,20. 97, 29.13,30.78,46.73,47.82，109.87，123.76，125.01，127.96，128.98，129.19，129.23， 130. 26，133. 12，133. 43，135. 13，135. 82，138. 41，138. 84，141. 89，143. 21，156. 62，165. 17， 170. 21,219. 31 ；MS (ESI)，m/z 550. 3 (M+H)；元素分析(C31H34N8O2)计算值(% ) -.C, 67. 62 ； H, 6. 22 ；N, 20. 35 ；实测值(% ) :C，67. 59 ；H, 6. 21 ；N, 20. 36。实施例55条件同实施例47，制备4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 67. 8mg，产率 55. 6%，熔点 109 Ill0Co 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 24Hz, 3H)，1. 74 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H) ,2. 78(t, J = 7. 16Hz,2H)，5. 55 (s, 2H)，7· 07 7· 95 (m, 15H)，
8.45 (s, 1H), 10. 98 (s, 1H) ；13C NMR (400MHz，CDCl3) δ 13. 24,15. 88,20. 06,28. 22,45. 82, 108. 96，121. 63，122. 85，124. 13，124. 46，127. 05，128. 07，128. 28，128. 32，128. 98，129. 35， 132. 21，132. 49，134. 22，134. 91，135. 64，137. 52，137. 93，140. 98，142. 29，155. 71，164. 26， 169. 29,218. 41 ；MS (ESI)，m/z 570. 2 (M+H)；元素分析(C33H3tlN8O2)计算值(% ) :C，69. 46 ； H, 5. 30 ；N, 19. 64 ；实测值(% ) :C，69. 46 ；H, 5. 30 ；N, 19. 63。实施例56条件同实施例47，制备4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 69. 3mg，产率 56. 8%，熔点 107 1080C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 95 (t, J = 7. 22Hz, 3H)，1. 78 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 20Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7.92(m，14H)，8.44(s，lH)，11.01(s，lH) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 14. 24,16. 88,21. 06, 29. 22,46. 82,55. 96，109. 96,114. 53，121. 32，122. 49，123. 85，124. 26，125. 13，125. 75， 128. 05，129. 07，129. 28，129. 32，130. 35，133. 21，133. 49，135. 22，135. 91，138. 52，138. 93， 141. 98，143. 29，152. 64，156. 71，165. 26，170. 29,219. 41 ；MS (ESI)，m/z 664. 3 (M+H)；元素 分析(C37H37N5O5)计算值(% ) :C,66. 95 ；H, 5. 62 ；N, 10. 55 ；实测值(% ) =C, 66. 97 ；H, 5. 61 ； N,10. 54。实施例57
条件同实施例47，制备4' -{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 66. 2mg，产率 54. 3%，熔点 112 114°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 20Hz, 3Η)，1· 75(m，2H)，2· 56 (s，3Η)，2· 81 (t，J = 7. 17Hz，2Η)，4· 31 (s，2Η)，5· 56(s，2H)，7. 09 7. 91 (m, 15H), 8. 43 (s, 1H), 11. 08 (s, 1Η) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 13. 46,16. 13,20. 28, 28. 44,44.37,46.04，109. 18，123. 07，124. 32，126. 86，127. 14，127.27，128.29，128.52， 128. 54，128. 69，129. 57，132. 43，132. 71，134. 44，135. 13，137. 72，138. 15，141. 21，141. 65， 142. 51，155. 93，164. 48，169. 51,218. 62 ；MS (ESI)，m/z :600· 3 (M+H)；元素分析(C34H32N8O3) 计算值(% ) :C,67. 98 ；Η，5· 37 ；N, 18. 65 ；实测值(% ) :C，68. 01 ；H, 5. 37 ；N, 18. 66。实施例58条件同实施例47，制备4' -{[N_(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固体 65. 5mg，产率 53. 7 %，熔点 108 109 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 55(s，3H)，2· 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3· 47(s，3H)，4· 45 (s， 2H)，5· 55(s，2H)，7· 12 7. 86 (m, 14H)，8· 45 (s, 1H)，11. 02 (s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 52，17. 16，21. 34，29. 54，35. 71，47. 13，55. 34，110. 24，114. 35，120. 92，124. 13， 125. 38，127. 35，127. 81，128. 03，128. 33，129. 35，129. 56，129. 62，130. 63，133. 49，133. 77，
135.51，136. 19，138. 78，139. 21，142. 26，143. 57，156. 41，156. 99，165.54，170.57,219.68 ； MS (ESI)，m/z 614. 3 (M+H)；元素分析(C35H34N8O3)计算值(% ) :C，68. 39 ；H, 5. 58 ；N, 18. 23 ； 实测值(% ) :C,68. 44 ；H, 5. 58 ；N，18. 22。实施例59条件同实施例47，制备4' -{[N_(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固体 69. 4mg，产率 56. 9 %，熔点 106 107 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz，3H)，1. 76(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 79(t，J = 7. 16Hz，2H)，3. 73 (s，3H)，4. 41 (s， 2H), 5. 56(s，2H)，7. 08 7. 92 (m, 14H)，8· 43 (s, 1H)，11. 07 (s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 46，17. 13，21. 28，29. 44，43. 74，47. 04，54. 86，109. 68，110. 18，112. 64，119. 51， 124. 07，125. 32，128. 27，129. 29，129. 52，129. 54，129. 78，130. 57，133. 43，133. 71，135. 44，
136.13，138. 72，139. 15，142. 21，142. 82，143. 51，156. 93，160. 42，165. 48，170. 51，219. 62 ； MS (ESI)，m/z 614. 3 (M+H)；元素分析(C35H34N8O3)计算值(% ) :C，68. 39 ；H, 5. 58 ；N, 18. 23 ； 实测值(% ) :C,68. 34 ；H, 5. 58 ；N, 18. 22。实施例60条件同实施例47，制备4' -{[N_(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固体 65. 4mg，产率 53. 6 %，熔点 103 105 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 21Hz，3H)，1. 75(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 77(s，3H)，4. 46(s，2H)， 5. 55(s，2H)，7· 09 7· 90 (m，14H)，8· 44 (s，1H)，11. 03 (s，1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 14，15. 78，19. 96,28. 12,44. 38,45. 72,55. 86，108. 86,114. 32，122. 75，124. 03，126. 95， 127. 97，128. 18，128. 22，129. 25，132. 11，132. 39，134. 12，134. 81，137. 42，137. 83，140. 88，142. 19，155. 61，158. 62，164. 16，169. 19，218. 31 ；MS (ESI)，m/z 614. 3(M+H)；元素分析 (C35H34N8O3)计算值(％ ) :C,68. 39 ；H, 5. 58 ；N，18. 23 ；实测值(％ ) :C,68. 43 ；H, 5. 58 ；N, 18.22。实施例61条件同实施例47，制备4' -{[N_(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。白色固 体 63. 2mg，产率 51. 8%，熔点 101 1030C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96(t, J = 7. 21Hz, 3H)，1. 75(m，2H)，2· 55(s，3H)，2· 79 (t, J = 7. 19Hz，2H)，3· 72(s，3H)，3· 80(s，3H)，4· 42 (s, 2H)，5· 55(s，2H)，7· 07 7. 93 (m, 13H)，8· 43 (s, 1H)，11. 06 (s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 32，16. 94,21. 12,29. 28,43. 95,46. 88,55. 83,56. 17, 110. 02, 112. 64, 115. 43， 120. 58，123. 91,125. 16，128. 11，129. 13，129. 34，129. 38，130. 41，133. 27，133. 55，134. 69， 135. 28，135. 97，138. 56，138. 99，142.04，143.35，147.63， 149. 57，156.77，165.32， 170. 35,219. 46 ；MS (ESI)，m/z =644. 3 (M+H)；元素分析(C36H36N8O4)计算值(% ) :C，67. 07 ；
H,5. 63 ；N, 17. 38 ；实测值(% ) :C，67. 05 ；H, 5. 63 ；N, 17. 39。实施例62条件同实施例47，制备4' -{例-(日-苯乙基)-[(2_11-丙基-4-甲基-1!1-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体72. 3mg， 产率 59. 3 %，熔点 107 108 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 19Hz，3Η)，
I.73 (m, 2Η)，2. 56 (s, 3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 83 (t, J = 7. 13Hz,2H)，5. 56 (s, 2H)， 7. 09 7. 99 (m, 15H) ,8. 45 (s, 1H)，11. 09 (s, 1H) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ :13. 51，16. 15， 20. 33,28. 49,35. 61,41. 57,46. 09，109. 23，123. 12，124. 37，126. 17，127. 32，127. 87， 128. 34，128. 55，128. 59，128. 83，129. 62，132. 48，132. 76，134. 49，135. 18，137. 77，138. 21， 139. 43，141. 25，142. 56，155. 98，164. 53，169. 56,218. 67 ；MS (ESI)，m/z 598. 3 (M+H)；元素 分析(C35H34N8O2)计算值(% ) :C,70. 21 ；H, 5. 72 ；N, 18. 72 ；实测值(% ) =C, 70. 17 ；H, 5. 73 ； N,18.71。实施例63条件同实施例47，制备4' -{⑴-…-苯乙基^口-！！-丙基-^甲基-化-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体70. Omg， 产率 57. 4 %，熔点 105 107 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 95 (t，J = 7. 20Hz，3Η)， 1. 57 (d, J = 7. 16Ηζ，3Η)，1. 74(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，5. 56(s，2H)， 4. 96 (s, 1Η) ,7. 08 7· 91 (m，15Η)，8· 43 (s，1Η)，11. 02 (s，1Η) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 14. 42，17. 06,21. 24,22. 17,29. 45,47. 03,50. 34，110. 14，124. 03，125. 28，126. 52，127. 16， 128. 23，128. 67，129. 25，129. 46，129. 53，130. 53，133. 39，133. 67，135. 42，136. 09，138. 68， 139. 11，142. 16，143. 47，156. 89，165. 44，170. 47,219. 58 ；MS (ESI)，m/z 598. 3 (M+H)；元素 分析(C35H34N8O2)计算值(% ) :C,70. 21 ；H, 5. 72 ；N, 18. 72 ；实测值(% ) =C, 70. 27 ；H, 5. 72 ； N,18.71。实施例64条件同实施例47，制备4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得
17到白色固体 70. 8mg，产率 58. 0%，熔点 101 103°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 86 (t, J = 7. 22Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 88 (t, J = 7. 15Hz, 2H)，3· 65(m，2H)，3· 76(s，3H)，5· 55(s，2H)，7· 05 7· 94(m，14Η)，8· 44(s，1Η)，11. 04(s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 14. 08,16. 72,20. 93,29. 06,36. 28,41. 13,46. 66,53. 63, 109. 82，111. 41，111. 96，120. 38，123. 69，124. 94，127. 89，128.91，129.12，129.16，129.84， 130. 19，133. 05，133. 33，135. 06，135. 75，138. 34，138. 77，140. 53，141. 82，143. 13，156. 55， 160. 49,165. 11,170. 13,219. 24 ；MS (ESI)，m/z 628. 3(M+H)；元素分析(C36H36N8O3)计算值 (% ) :C, 68. 77 ；H, 5. 77 ；N, 17. 82 ；实测值(% ) :C，68. 81 ；H, 5. 77 ；N, 17. 83。实施例65条件同实施例47，制备4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固体 67. 3mg，产率 55. 2%，熔点 98 100°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 73 (m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 87 (t, J = 7. llHz，2H)， 3. 47(m，2H)，3. 69(s，3H)，5. 56(s，2H)，7. 10 7. 90 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)，11. 06 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :13· 56，16. 23,20. 38,28. 54,35. 24,41. 51,46. 14,55. 68，109. 28， 114. 85，123. 17，124. 42，127. 37，128. 39，128. 62，128. 64，129. 67，131. 42，132. 53，132. 81， 134. 54，135. 23，137. 82，138. 25，141. 31，142. 61，156. 03，157. 93，164. 58，169. 61,218. 72 ； MS (ESI)，m/z 628. 3 (M+H)；元素分析(C36H36N8O3)计算值(% ) :C，68. 77 ；H, 5. 77 ；N, 17. 82 ； 实测值(% ) :C,68. 82 ；H, 5. 77 ；N，17. 81。实施例66条件同实施例47，制备4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固体 68. 7mg，产率 56. 3%，熔点 95 96°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 25Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 18Hz,2H)， 3. 48 (m, 2H)，3. 71 (s，3H)，3. 77 (s,3H)，5. 55 (s,2H)，7. 07 7. 87 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)， 11. 03 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 08,15. 72,19. 93,26. 52,28. 06,42. 51,45. 66,
55.62,56. 24，108. 8,112. 53，121. 36，122. 11,122. 69，123. 94，126. 89，127. 91，128. 12，
128.16，129. 19，132. 05，132. 33，134. 06，134. 75，137. 34，137. 77，140. 82，142. 13，149. 13， 149. 76，155. 55，164. 13，169. 13，218. 24 ；MS (ESI)，m/z 658. 3 (M+H)；元素分析(C37H38N8O4) 计算值(% ) :C,67. 46 ；H, 5. 81 ；N, 17. 01 ；实测值(% ) =C, 67. 45 ；H, 5. 81 ；N，17. 02。实施例67条件同实施例47，制备4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固体66. Omg，产率 54. 1%，熔点 96 97°C。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 22Hz， 3Η)，1. 77 (m, 2Η)，2. 56 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 87 (t, J = 7. 21Hz,2H)，3. 49 (m, 2H)，3. 73 (s，3H)，3. 79 (s, 3H)，5. 56 (s,2H)，7. 10 7. 91 (m, 13H)，8. 44 (s, 1H)，11. 01 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 13. 35,15. 99,20. 17,28. 33,36. 32,41. 56,45. 93,55. 71,
56.35，109. 07,112. 16，112. 78,115. 34，122. 96，124. 21，127. 16，128. 18，128. 39，128. 43，
129.46，132. 32，132. 61，132. 96，134. 33，135. 02，137. 61，138. 04，141. 09，142. 43，147. 62，149. 51，155. 82，164. 37，169. 42，218. 51 ；MS (ESI)，m/z 658. 3(M+H)；元素分析(C37H38N8O4) 计算值(% ) :C,67. 46 ；H, 5. 81 ；N, 17. 01 ；实测值(% ) :C，67. 50 ；H, 5. 81 ；N, 17. 00。实施例68条件同实施例47，制备4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固体 69. 3mg，产率 56. 8%，熔点 104 106°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 24Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 85 (t, J = 7. 14Hz，2H)，
3.53(m，2H)，5· 55(s，2H)，7· 13 7· 85 (m, 14H)，8· 44 (s, 1Η)，11. 04 (s，1H) ； 13CNMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 15，16. 74,20. 92,24. 62,29. 08,41. 06,46. 68，109. 82, 115. 67，123. 71， 124. 13，124. 96，127. 91，128. 93，129. 14，129. 18，130. 21，133. 07，133. 35，135. 08，135. 77， 138. 36，138. 79，141. 84，143. 15，156. 57，160. 38，165. 12，170. 15,219. 26 ；MS(ESI)，m/z 616. 3(M+H)；元素分析(C35H33FN8O2)计算值(% ) =C, 68. 17 ；H, 5. 39 ；N, 18. 17 ；实测值(% ) C, 68. 14 ；H, 5. 39 ；N, 18. 18。实施例69条件同实施例47，制备4' -{[M(4_氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固体 70. 6mg，产率 57. 9%，熔点 106 108°C。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ J1H NMR(400MHz,CDCl3) δ :0. 96 (t, J = 7. 22Ηζ,3Η)，1. 73 (m, 2Η)，2. 56 (s, 3Η)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ,2Η)，2. 86 (t, J = 7· 18Ηζ，2Η)，3· 56(m，2H)，5· 56(s，2H)，7· 08 7. 96 (m，14Η)，8. 45 (s，1Η)，11. 02 (s， 1H) ； 13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 14. 53,17. 17,21. 35,29. 51,35. 39,41. 31,47. 11,110. 25, 115. 83，124. 14，125. 39，128. 34，129. 36，129. 57，129. 61，130. 64，133. 52，133. 78，135. 02， 135. 51，136. 25，138. 79，139. 22，142.27，143.58，157.01,160. 12，165. 55，170. 58， 219. 69 ；MS (ESI)，m/z 616. 3(M+H)；元素分析(C35H33FN8O2)计算值(% ) :C，68. 17 ；H, 5. 39 ； N, 18. 17 ；实测值(% ) :C,68. 14 ；H, 5. 39 ；N, 18. 16。实施例704 ‘ -{[N-(吗啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)_6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1 ‘-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐的制备将 48. 8mg(0. 080mmol)4 ‘ -[(7-甲基-N_2_(吗啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰 胺-3-基)甲基]_[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑溶解到2mL水中，加入无水碳酸钠
4.2mg(0.040mmol)，搅拌反应4h，冻干，得到4' _{[N_(吗啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐 47. 3mg白色固体，产率97%。实施例71条件同实施例70，制备4' -{例-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例72条件同实施例70，制备4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体，产率97%。实施例73条件同实施例70，制备4' -{[N_(卩比咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例74条件同实施例70，制备4' _{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率97%。实施例75条件同实施例70，制备4' -{[N_(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率97%。实施例76条件同实施例70，制备4' _{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率97%。实施例77条件同实施例70，制备4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率97%。实施例78条件同实施例70，制备4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率97%。实施例79条件同实施例70，制备4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例80条件同实施例70，制备4' -{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率97%。实施例81条件同实施例70，制备4' -{[N_(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例82条件同实施例70，制备4' -{[N_(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例83条件同实施例70，制备4' -{[N_(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例84条件同实施例70，制备4 ‘ -{[N_(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 白色固体，产率97%。实施例85条件同实施例70，制备4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例86条件同实施例70，制备4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。得到白色固 体，产率97%。实施例87条件同实施例70，制备4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例88条件同实施例70，制备4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例89条件同实施例70，制备4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例90条件同实施例70，制备4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例91条件同实施例70，制备4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例92
条件同实施例70，制备4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钠盐。 得到白色固体，产率97%。实施例934 ‘ -{[N-(吗啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)_6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1 ‘-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐的制备将 48. 8mg(0. 080mmol)4 ‘ -[(7-甲基-N-2-(吗啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰 胺-3-基)甲基]_[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑溶解到2mL水中，加入无水碳酸钾 5. 5mg(0.040mmol)，搅拌反应4h，冻干，得到4' _{[N_(吗啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐 47. 6mg白色固体，产率97%。实施例94条件同实施例93，制备4' -{例-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 得到白色固体，产率97%。实施例95条件同实施例93，制备4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。实施例96条件同实施例93，制备4' -{[N_(卩比咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例97条件同实施例93，制备4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。实施例98条件同实施例93，制备4' -{[N_(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。实施例99条件同实施例93，制备4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。实施例100条件同实施例93，制备4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。
22
实施例101条件同实施例93，制备4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。实施例102条件同实施例93，制备4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例103条件同实施例93，制备4' -{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率97%。实施例104条件同实施例93，制备4' -{[N_(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例105条件同实施例93，制备4' -{[N_(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例106条件同实施例93，制备4' -{[N_(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例107条件同实施例93，制备4' -{[N_(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 白色固体，产率97%。实施例108条件同实施例93，制备4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例109条件同实施例93，制备4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固 体，产率97%。实施例110条件同实施例93，制备4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。得到白色固体，产率97%。实施例111条件同实施例93，制备4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 得到白色固体，产率97%。实施例112条件同实施例93，制备4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 得到白色固体，产率97%。实施例113条件同实施例93，制备4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 得到白色固体，产率97%。实施例114条件同实施例93，制备4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 得到白色固体，产率97%。实施例115条件同实施例93，制备4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑钾盐。 得到白色固体，产率97%。血管紧张素II ATl受体拮抗活性测定[125I]-Sarl, IIe8-血管紧张素II结合实验96孔培养板(C0STAR, U. S. A)中依次加入下列试剂:AT1 Receptor 150 μ L/孔 (用实验缓冲液 20mM Tris-HCl,5mM MgCl2, ImM EDTA，0. 1 % 牛血清蛋白，pH 7. 4 稀释 至2.01^/孔，缓冲液在371预温)，101^ 0. DMS0，测试管中加入不同浓度(0. Img/ mL，0. 01mg/mL,0. 001mg/mL,0. 0001mg/mL)的受试药物10 μ L，总结合管中加入去离子水 10μ L，非特异性结合管中加入lmg/mL Angiotensin II标准品10 μ L(55 μ M/孔)，37°C孵 育 30min 后，各孔中加入[125I]-Sari, Ile8-Angiotensin II 10 μ L(50 μ Ci/mL，用时稀释 4倍，0. 27 μ M/孔)，37°C孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相 连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0. 3%聚乙烯亚胺润湿lh)，4°C预冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，500mM NaCl，pH7. 4)冲洗滤纸10次，每次每孔200 μ L，抽干滤纸，将膜取下，置放 免管中ΗΗ6003 Υ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC50。内皮素ETA受体拮抗活性测定[125I]-Tyrl3-内皮素_1结合实验96 孔培养板(C0STAR, U. S. A)中依次加入下列试剂Clone ETAReceptorl50 μ L/ 孔(用实验缓冲液50mM HEPES,5mM MgCl2, ImM CaCl2,0. 2 %牛血清蛋白，pH 7. 4稀释 至8. 6 μ g/孔，缓冲液在37°C预温)，10 μ L 0.1% DMS0,测试管中加入不同浓度(0. Img/ mL，0. 01mg/mL,0. 001mg/mL,0. 0001mg/mL)的受试药物10 μ L，总结合管中加入去离子水10 μ L，非特异性结合管中加入2mg/mL ET-I标准品10 μ L(42 μ M/孔)，37°C孵育30min后， 各孔中加入[125I]-Tyrl3-ET-110 μ L(79. 2 μ Ci/mL，用时稀释 4 倍，0. 5 μ M/ 孔)，37°C孵 育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事 先用0. 33%聚乙烯亚胺润湿lh)，4°C预冷的洗涤缓冲液(50mMHEPES，500mM NaCl,0. 1% 牛血清蛋白PH 7.4)冲洗滤纸10次，每次每孔200 μ L，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中 ΗΗ6003 γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC50。4 ‘ -{[N-(吗啉乙基)-[(2_η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 44. 5nmol/L，ETA受体 IC50 = 165. lnmol/L。4 ‘ -{[N_(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 53. 5nmol/L, ETA 受体 IC50 = 9. 1 X 103nmol/L。4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 67. 5nmol/L，ETA受体 IC50 = 7. 6X 104nmol/L。4' -{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 69.4nmol/L，ETA受体 IC50 = 7. lX103nmol/L。4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 363. 2nmol/L, ETA受体IC50 = 4. 8X105nmol/L。4' -{[N_(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 161. lnmol/L, ETA受体IC50 =
2.2X1010nmol/L。4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 438. 5nmol/L, ETA受体IC50 =
3.3X107nmol/L。4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 390. 3nmol/L, ETA受体IC50 = 1. 7X105nmol/L。4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -联苯基]-2_酰胺四唑ATl受体IC50 = 73. 7nmol/L, ETA受体IC50 = 1. 4X104nmol/L。4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 347.4nmol/L，ETA受 体 IC50 = 8. 4X 106nmol/L。4' -{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -联苯基]-2_酰胺四唑ATl受体IC50 = 82. Onmol/L, ETA受体IC50 = 9.8nmol/L。
4' -{[N_(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 73. 7nmol/L，ETA受体 IC50 = 7. 2X 103nmol/L。4' -{[N_(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 53.9nmol/L，ETA受体 IC50 = 625. 3nmol/L04' -{[N_(4-甲氧基苄基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 49.8nmol/L，ETA受体 IC50 = 1. lX105nmol/L。4' -{[N_(3，4-甲氧基苄基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 32.9nmol/L，ETA受 体 IC50 = 1. 0X 104nmol/L。4 ‘ -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 3.9nmol/L，ETA受体 IC50 = 125. 5nmol/L。4 ‘ -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 26. lnmol/L，ETA受体 IC50 = 7. 0X 103nmol/L。4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 36.9nmol/L，ETA 受体 IC50 = 7. OX 106nmol/L。4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 87.8nmol/L，ETA 受体 IC50 = 1. 3X 104nmol/L。4 ‘ -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 30. 7nmol/L, ETA 受体 IC50 = 5. 5X 108nmol/L。4 ‘ -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 93. Onmol/L, ETA 受体 IC50 = 8. 4X 106nmol/L。4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 90. lnmol/L，ETA受 体 IC50 = 1. lX104nmol/L。4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-联苯基]-2-酰胺四唑ATl受体IC50 = 140. 2nmol/L，ETA受 体 IC50 = 2. 8X 104nmol/L。本发明化学结构新颖、简单的[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰 胺-1-基]甲基联苯酰胺四唑类化合物是一类具有血管紧张素II ATl受体和内皮素ETA 受体双重拮抗活性的化合物，本发明为深入研究和开发新的治疗心脑血管疾病的药物打下良好基础。
权利要求
[[(2 n 丙基 4 甲基 1H 苯并咪唑) 6 基]甲酰胺 1 基]甲基联苯酰胺四唑类化合物，其特征在于结构通式如下式中R1＝吗啉乙基、(4 甲基哌嗪 1 基)乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、2 甲氧基苯基、苄基、2 甲氧基苄基、3 甲氧基苄基、4 甲氧基苄基、3，4 甲氧基苄基、β 苯乙基，α 苯乙基、3 甲氧基 β 苯乙基、4 甲氧基 β 苯乙基、2，5 甲氧基 β 苯乙基、3，4 甲氧基 β 苯乙基、2 氟 β 苯乙基、4 氟 β 苯乙基；M为氢、钾或钠。F2009102379134C00011.tif
2.按权利要求1所述的[[(2-η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基联苯酰胺四唑类化合物的合成方法，其特征在于合成路线 操作步骤在N，N- 二甲基甲酰胺中加入化合物A和B，低温条件下加入叔丁醇钾得到化合物C，化 合物C和氢氧化钠在甲醇溶液中水解，由盐酸酸化后得到羧酸化合物D，化合物D与5-氨 基四唑反应得到酰胺四唑类化合物Ε，化合物E与碳酸钠反应得到酰胺四唑钠盐F，化合物 E与碳酸钾反应得到酰胺四唑钾盐G。
3.按权利要求1所述的[[(2-η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基联苯酰胺四唑类化合物的合成方法，其特征在于低温的范围为10 -10°c。
4.按权利要求1中的[[(2-η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基联苯酰胺四唑类化合物的用途，其特征在于用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物。
全文摘要
本发明涉及[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途，属于医药技术领域。本发明化合物的结构式为式中R1为[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯酰胺四唑类化合物；M为氢、钾或钠。经实验证明，它们具有很好的血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗活性，可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
文档编号A61K31/5377GK101921265SQ20091023791
公开日2010年12月22日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者何星, 周智明, 章军, 薛为哲 申请人:北京理工大学