专利名称：一种药物组合物制剂及其制备方法
一种药物组合物制剂及其制备方法技术领域[ooo1] 本发明涉及一种药物组合物制剂及其制备方法。
背景技术：
安脑丸是记载于卫生部药品标准中药成方制剂第十三册77页的中药处方，标准编号为WS3一B一2517—97，标准中记载了安脑丸的处方包括人工牛黄1猪胆粉1朱砂1冰片1水牛角浓缩粉1珍珠1黄芩1黄连1栀子1雄黄1郁金1石膏1赭石1珍珠母和薄荷脑；专利号为93100258．3专利申请公开了安脑丸的处方用量配比关系，及其常规制备工艺；现有资料公开安脑丸具有清热解毒1醒脑安神1豁痰开窍1镇惊熄风的功效，如今是一种常用的治疗急性炎症引发的高热不退1神志昏迷的临床用药。[o003]然而，安脑丸作为蜜丸剂型已经存在多年，由磨粉1水飞1炼蜜等步骤组成的简单常规制备工艺始终无法解决该处方产品有潜在毒副作用1原料浪费较多1剂型原始导致不能被人体充分吸收1服用不方便等问题，在如今传统处方与高科技紧密结合的环境中上述问题对该处方产品的市场前景产生影响，精简处方1改良剂型1改善制备工艺均是安脑丸面临的亟待解决的问题。发明内容
本发明的目的在于公开一种药物组合物制剂，本发明的目的还在于公开该制剂的制备方法。[o005]本发明目的是通过如下方案实现的。
本发明药物组合物制剂的原料药组成为[o007]人工牛黄0．5—2重量份猪胆粉7—20重量份黄连5一15重量份黄芩5一15重量份珍 珠1—5重量份栀子5一工5重量份郁金5一工5重量份赭 石2—6重量份雄黄3—9重量份朱砂2—6重量份薄荷脑O．5—2重量份石膏5—12重量份冰片0。5—4重量份水牛角浓缩粉7—20重量份珍珠母2—8重量份。[o008]本发明药物组合物制剂的原料药组成优选为
人工牛黄l重量份猪胆粉13重量份黄 连工O重量份黄芩lO重量份珍 珠3重量份栀 子工。重量份[oo10]
郁金10重量份 赭石4重量份 朱砂4重量份 薄荷脑1重量份
冰片2重量份 水牛角浓缩粉13重量份
本发明药物组合物制剂的原料药组成优选为
人工牛黄0. 7重量份 黄芩14重量份 郁金6重量份 朱砂5重量份 冰片1重量份
猪胆粉18重量份 珍珠2重量份 赭石5重量份 薄荷脑0. 7重量份
雄黄6重量份 石膏8重量份 珍珠母5重量份。
黄连6重量份 栀子14重量份 雄黄4重量份 石膏11重量份
水牛角浓缩粉18重量份珍珠母3重量份t
本发明药物组合物制剂的原料药组成优选为
人工牛黄1. 8重量份 黄芩6重量份 郁金14重量份 朱砂3重量份 冰片3. 5重量份
猪胆粉9重量份 珍珠4重量份 赭石3重量份 薄荷脑1. 8重量份 水牛角浓缩粉9重量份
黄连14重量份 梔子6重量份 雄黄8重量份 石膏6重量份 珍珠母7重量份。本发明药物组合物制剂的制备方法为如下方法工艺1 由下述步骤A、B、C、D和E组成步骤A 制备中间体IAl 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次 0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80 %乙醇，静置 12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A2 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每 次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱， 30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A3 将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药 渣与原料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓 缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30% -80%乙醇，静置12-48小时，取上清液回收乙 醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A4 将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药 渣与原料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓 缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80 %乙醇洗脱，回收乙醇，浓 缩，喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；步骤B:制备中间体IIBl 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10% 稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇， 静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或B2:分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入 3-10%稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢 氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍 的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂 柱，30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或B3 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入3-10% 稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠 (或其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇， 静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取 物，混合后即得中间体II ；或混合干燥后得中间体II的粉末；或B4:分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，，分别加入 3-10%稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢 氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍 的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂 柱，30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提 取物，混合后即得中间体II ；或混合干燥后得中间体II的粉末；步骤C:制备中间体IIICl 取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入3-5%氢氧化钠4-8重量倍，静置12_48 小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇， 浓缩，即得中间体III ；或干燥后得中间体III的粉末；或C2 取猪胆粉碎成细粉，加入3-5 %氢氧化钠4-8重量倍，静置12_48小时，过 滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入30-80 %乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩， 即得猪胆粉提取物，或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入4-8重量倍 5-10%盐酸，静置8- 小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提 取物，或干燥后得雄黄提取物粉末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得 中间体III的粉末；步骤D 制备药粉Dl 分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；或D2 将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加5-8重量倍水研至糊状，再按 1 60-70加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复3-6次，合并各次混悬 液，静置，取沉淀于25-45°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合 得药粉；步骤E 制剂将中间体I、II、III或中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常 规辅料制成药学上可接受的剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、滴丸剂、水丸剂、 蜜丸剂、微丸剂、浓缩丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射剂。其中步骤A优选如下方法
Al 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1. 5小 时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50%乙醇，静置M小时，取上清液回 收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A2 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1. 5 小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收 乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A3 将郁金先加热水回流提取3次，每次1. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏 中加入7重量倍的50%乙醇，静置对小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间 体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A4 将郁金先加热水回流提取3次，每次1. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度 1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间 体I ；或干燥后得中间体I的粉末。其中步骤B优选如下方法Bl 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6%稀盐 酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱液) 调PH值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收 乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或B2 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6%稀 盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱 液)调PH值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液， 回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓 缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或B3:分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6%稀 盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱 液)调PH值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液， 回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间 体II ；或混合干燥后得中间体II的粉末；或B4:分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6%稀 盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱 液)调PH值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液， 回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓 缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II ；或混 合干燥后得中间体Π的粉末。其中步骤C优选如下方法Cl 取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入4%氢氧化钠6重量倍，静置M小时，过 滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入50% 7醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间 体III ；或干燥后得中间体III的粉末；
或C2 取猪胆粉碎成细粉，加入4%氢氧化钠6重量倍，静置M小时，过滤，滤液调 PH值至4，浓缩，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆粉提取物， 或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入6重量倍8%盐酸，静置M小时， 过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干燥后得雄黄提取物粉 末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III的粉末。其中步骤D优选如下方法Dl 分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；或D2 将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按 1 65加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静 置，取沉淀于35°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。
其中，上述任何步骤均可由常规方法替代。其中，上述大孔树脂柱型号均为=YPR-II,X5, AB-8，HPD-100, DX-5，D101, DA201, DMl30，WLD-3 或 NKA-9。本发明药物组合物制剂的制备方法还可以为如下方法工艺2 由下述步骤A、B、C和D组成步骤A 制备中间体IAl 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次 0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80 %乙醇，静置 12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A2 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每 次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱， 30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A3 将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药 渣与原料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓 缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30% -80%乙醇，静置12-48小时，取上清液回收乙 醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A4 将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药 渣与原料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓 缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80 %乙醇洗脱，回收乙醇，浓 缩，喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；步骤B:制备中间体IIBl 将原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉和雄黄粉碎成细粉， 混合，加入4-10重量倍的30-80%乙醇，40-60°C温浸12-48小时，过滤，取滤液，回收乙醇， 浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；步骤C:制备药粉Cl 分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；或C2 将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加5-8重量倍水研至糊状，再按 1 60-70加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复3-6次，合并各次混悬 液，静置，取沉淀于25-45°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉；步骤D 制剂将中间体I、II或中间体I、II的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成 药学上可接受的剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、滴丸剂、水丸剂、蜜丸剂、微丸 剂、浓缩丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射剂。其中步骤A优选如下方法Al 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1. 5小 时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50%乙醇，静置M小时，取上清液回 收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A2 将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1. 5 小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收 乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A3 将郁金先加热水回流提取3次，每次1. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏 中加入7重量倍的50%乙醇，静置对小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间 体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或A4 将郁金先加热水回流提取3次，每次1. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度 1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间 体I ；或干燥后得中间体I的粉末。其中步骤B优选如下方法Bl 将原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉和雄黄粉碎成细粉， 混合，加入7重量倍的50%乙醇，50°C温浸M小时，过滤，取滤液，回收乙醇，浓缩，即得中间 体II ；或干燥后得中间体II的粉末。其中步骤C优选如下方法Cl 分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，分别或混合得药粉；或C2 将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按 1 65加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静 置，取沉淀于35°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。其中，上述任何步骤均可由常规方法替代。其中，上述大孔树脂柱型号均为=YPR-II,X5, AB-8，HPD-100, DX-5，D101, DA201, DMl30，WLD-3 或 NKA-9。通过药效学实验，表明本发明所述方法制备的药物组合物具有解热、抗炎、抗血栓 形成及降压的作用。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1 本发明实施例1-48所述提取方法制成的本发明药物组合物散剂对大 鼠实验性高血压的影响实验动物健康雄Waster大鼠，体重190g 210g ；实验器材RBP-I型大鼠血压计；
实验药品及试剂造模剂丙酸睾丸素；取本发明实施例1-48所述提取方法制成 的本发明药物组合物散剂，以生理盐水配制成100mg/ml，4-5°C保存。实验方法取健康大鼠，随机分为28组，每组8只，测正常血压值并连续测量3天。 连续测定3天后，皮下注射丙酸睾丸素25mg/kg/日，各组分别灌服等量(lg/kg)本发明不 同制备方法制成的散剂，连续10天。按时测定动物血压，观察其血压变化，结果见表1。表1 本发明方法制备的药物组合物对大鼠试验性高血压的影响(n = 8，mmHg,
X士S)
实施给激素前给激素7给激素14给药3天给药4天给药5天给药8天给药10天例BP天BP天BPBPBPBPBPBP1105. 12 +126.75 +128. 10 ±120. 50 +115. 05士107. 28土105. 46士99. 50±84. 123. 502. 652.022.863.052. 45.472104. 75 ±128. 37 +128. 00土121. 05土116. 35士107. 28土105. 26士98. 50±83. 492.772.782. 152.503.053. 47.473105. 50土128. 10 +129. 25 +120. 50 +115. 05士105. 36士107. 28土95.50 士3.462. 253.613.072. 862. 853. 055. 564105. 12 +125. 75 +125.45 +120. 25士117. 05士106. 75 +105. 36±99. 50 土 84. 072. 613. 053. 102. 203. 702. 85.475104. 75 士128. 37 +129. 25 +121.37 +115.35士108. 26士105. 36土97.25 土3. 492. 783.614.273.052. 332.852. 256104. 75 土128. 02 土129. 25 +120. 50 +116. 25土105. 36土106. 75 +98. 50士83. 493. 443.613. 073.202. 853. 70.477105. 12 +126.05 ±128. 10 +120. 50 +115. 05土108. 26士105. 30士95.20 土4. 092.252.653.072. 862.333. 056. 258105. 50 +128.37 +129. 25 +121.37 +116. 35±106. 75士106. 36士98. 50 士 83. 462. 773.614. 272. 503. 702.85.479104. 75 +127. 75 +126.05 土121. 05士117. 05土105. 36土108. 26士96.50 土3.492.612. 652. 152.202.852. 334. 2510105. 12 +128. 00 土127. 10 +120. 50 +115. 25土105. 36士106. 75 +95.20 士4. 072. 252. 503.072. 762. 853. 706. 2511105. 09 士126. 55 ±129. 25 +120. 25土117. 13土106. 75士108. 26士95.40 士4. 073. 503.613. 102.503. 702. 335. 2权利要求
1. 一种药物组合物制剂，该制剂的原料药组成为人工牛黄0. 5-2重量份 猪胆粉7-20重量份 黄连5-15重量份珍珠母2-8重量份；其特征在于该制剂由如下方法制备原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉、雄黄、冰片、薄荷脑、朱砂和赭 石的制备方法包括如下步骤 制备中间体II 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10%稀盐酸， 用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或其他 碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置，取 上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10%稀盐 酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或 其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置， 取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙 醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入3-10%稀盐 酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或 其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静 置，取上清液，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物， 混合后即得中间体II ；或混合干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，，分别加入3-10%稀盐 酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或 其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置， 取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙 醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后 即得中间体Π ；或混合干燥后得中间体II的粉末； 制备中间体III 取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入3-5%氢氧化钠4-8重量倍，静置12-48小时，过 滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即 得中间体III ；或干燥后得中间体III的粉末；或取猪胆粉碎成细粉，加入3-5%氢氧化钠4-8重量倍，静置12-48小时，过滤，滤液 调PH值至3-5，浓缩，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆 粉提取物，或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入4-8重量倍5-10%盐黄芩5-15重量份 郁金5-15重量份 朱砂2-6重量份 冰片0. 5-4重量份珍珠1-5重量份栀子5-15重量份赭石2-6重量份雄黄3-9重量份薄荷脑0. 5-2重量份 石膏5-12重量份 水牛角浓缩粉7—20重量份酸，静置8-M小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干 燥后得雄黄提取物粉末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III 的粉末；制备药粉分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；或将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加5-8重量倍水研至糊状，再按 1 60-70加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复3-6次，合并各次混悬 液，静置，取沉淀于25-45°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合 得药粉；其余原料药按常规工艺，加入常规辅料制备得中间体I或中间体I的粉末；将中间体Ι、Π、ΙΙΙ或中间体Ι、Π、ΙΙΙ的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料 制成药学上可接受的剂型，如散齐 、颗粒剂、片齐 、胶囊齐 、分散片、滴丸齐 、水丸剂、蜜丸齐U、 微丸剂、浓缩丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物制剂，其特征在于该制剂的制备方法中制备中间体 II的方法为分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6%稀盐酸，用量 为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱液)调PH 值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇， 浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6%稀盐酸， 用量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱液)调 PH值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙 醇，浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50 %乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即 得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6%稀盐酸，用 量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱液)调 PH值至4 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙 醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II ； 或混合干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6%稀盐酸，用 量为10重量倍，使成混悬液，静置M小时，过滤，滤液用15%氢氧化钠(或其他碱液)调PH 值至4;滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇， 浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得 水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II ；或混合干燥后得 中间体II的粉末。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物制剂，其特征在于该制剂的制备方法中制备中 间体III的方法为取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入4%氢氧化钠6重量倍，静置M小时，过滤，滤液 调PH值至4，浓缩，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体III ；或干燥后得中间体III的粉末；或取猪胆粉碎成细粉，加入4%氢氧化钠6重量倍，静置M小时，过滤，滤液调PH值 至4，浓缩，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆粉提取物，或干燥 后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入6重量倍8%盐酸，静置M小时，过滤，滤 液调PH值至4，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干燥后得雄黄提取物粉末；将猪 胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III的粉末。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物制剂，其特征在于该制剂的制备方法中药粉 的制备方法为分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；或将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按1 65加 入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静置，取沉淀 于35°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物制剂，其特征在于该制剂的制备方法中其余 原料药的制备方法包括如下步骤将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小 时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80%乙醇，静置12-48小时，取 上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5 小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.0 1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙醇 洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠 膏；稠膏中加入4-10重量倍的30%-80%乙醇，静置12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩， 喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至相 对密度1-1.0 1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入 挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末。
6.如权利要求5所述的药物组合物制剂，其特征在于该制剂的制备方法中其余原料药 的制备方法包括如下步骤将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1. 5小时，合并 水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50%乙醇，静置M小时，取上清液回收乙醇， 浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1. 5小时，合 并水煎液，浓缩至相对密度1-1. 2，离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓 缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将郁金先加热水回流提取3次，每次1. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄 芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入 7重量倍的50%乙醇，静置M小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将郁金先加热水回流提取3次，每次1. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄 芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1. 2， 离心，上清液过大孔树脂柱，50%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I ；或 干燥后得中间体I的粉末。
7.如权利要求1-6任一所述的药物组合物制剂，其特征在于该制剂的原料药组成为或人工牛黄1重量份 黄芩10重量份 郁金10重量份 朱砂4重量份 冰片2重量份人工牛黄0. 7重量份 黄芩14重量份 郁金6重量份 朱砂5重量份 冰片1重量份猪胆粉13重量份 珍珠3重量份 赭石4重量份 薄荷脑1重量份 水牛角浓缩粉13重量份猪胆粉18重量份 珍珠2重量份 赭石5重量份 薄荷脑0. 7重量份 水牛角浓缩粉18重量份黄连10重量份 梔子10重量份 雄黄6重量份 石膏8重量份 珍珠母5重量份；黄连6重量份 栀子14重量份 雄黄4重量份 石膏11重量份 珍珠母3重量份；或猪胆粉9重量份 珍珠4重量份 赭石3重量份 薄荷脑1.8重量份 水牛角浓缩粉9重量份黄 栀 雄 石连14重量份 子6重量份 黄8重量份 膏6重量份珍珠母7重量份t人工牛黄1. 8重量份 黄芩6重量份 郁金14重量份 朱砂3重量份 冰片3. 5重量份
8.如权利要求1-7任一所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如 下步骤原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉、雄黄、冰片、薄荷脑、朱砂和赭 石的制备方法包括如下步骤制备中间体II 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10%稀盐酸， 用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或其他 碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置，取 上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10%稀盐 酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或 其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置， 取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体II ；或干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入3-10%稀盐 酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或 其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静 置，取上清液，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物， 混合后即得中间体II ；或混合干燥后得中间体II的粉末；或分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，，分别加入3-10%稀盐 酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20%氢氧化钠(或 其他碱液)调PH值至3-5 ；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置， 取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1. 0 1. 4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙 醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后 即得中间体Π ；或混合干燥后得中间体II的粉末； 制备中间体III 取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入3-5%氢氧化钠4-8重量倍，静置12-48小时，过 滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即 得中间体III ；或干燥后得中间体III的粉末；或取猪胆粉碎成细粉，加入3-5%氢氧化钠4-8重量倍，静置12-48小时，过滤，滤液 调PH值至3-5，浓缩，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆 粉提取物，或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入4-8重量倍5-10%盐 酸，静置8-M小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干 燥后得雄黄提取物粉末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III 的粉末；制备药粉分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；或将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加5-8重量倍水研至糊状，再按 1 60-70加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复3-6次，合并各次混悬 液，静置，取沉淀于25-45°C凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合 得药粉；其余原料药按常规工艺，加入常规辅料制备得中间体I或中间体I的粉末； 将中间体Ι、Π、ΙΙΙ或中间体Ι、Π、ΙΙΙ的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料 制成药学上可接受的剂型，如散齐 、颗粒剂、片齐 、胶囊齐 、分散片、滴丸齐 、水丸剂、蜜丸齐U、 微丸剂、浓缩丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法中其余原料药的制 备方法包括如下步骤将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小 时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80%乙醇，静置12-48小时，取 上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将原料药黄芩、黄连、桅子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5 小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.0 1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至稠 膏；稠膏中加入4-10重量倍的30%-80%乙醇，静置12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩， 喷入挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末；或将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小时，挥发油备用；郁金药渣与原 料药黄芩、黄连、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小时，合并水煎液，浓缩至相 对密度1-1.0 1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入 挥发油，即得中间体I ；或干燥后得中间体I的粉末。
10.如权利要求1-7任一所述的药物组合物制剂在制备具有解热、抗炎及降压作用的 药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物制剂及其制备方法。本发明药物组合物原料药组成为人工牛黄、猪胆粉、黄芩、郁金、栀子、冰片、黄连、珍珠、赭石、雄黄、朱砂、薄荷脑、石膏、水牛角浓缩粉和珍珠母15味原料药，本发明药物组合物的制备工艺为先将原料药分组，分别制备得到中间体和药粉，混合后按常规工艺，加入常规辅料制成药学上可接受的剂型。药效学实验表明本发明方法制备得到的药物组合物具有解热、抗炎、抗血栓形成及降压的作用。
文档编号A61P29/00GK102058830SQ20091023756
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者刘丽颖, 郑松涛 申请人:刘丽颖