专利名称：一种复合靶向给药系统的载体及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药与卫生技术领域，特别涉及一种复合靶向给药系统的载体及其制
备方法，超顺磁性导向、微泡包覆的复合靶向给药系统。
背景技术：
理想的药物治疗应选择性地集中于人体的特定病变部位、器官和组织，并在一定
的时间内持续发挥药效，且对其他正常脏器或组织无害。然而传统的药物治疗是通过常规
途径给药，使人体全身达到一定的血药浓度而产生治疗作用。这种药物治疗方法的最大缺
陷是缺乏选择性，如某些疾病只局限于某个器官或组织，到达此器官或组织的药物仅其中
一小部分，大部分药物不仅未发挥作用，还有可能会产生毒副作用。靶向药物的制备以及靶
向给药系统则可能解决此药物治疗的难题，从而成为国内外研究的热点。 根据靶向器官病症不同，给药方法不同，人们研究出大量的主动与被动靶向药物
以及靶向给药系统。其中，磁性靶向载体系统具有制备简单，控制方便等优点而受到人们重
视。但是，单纯的磁性靶向最大的问题是在药物输运途中会不断释放，从而严重影响靶向效
果。另外普通磁性材料会出现团聚现象，阻塞正常组织血管，产生副作用。 为了使药物定向作用于靶向器官，而不在输运过程释放，近年来，人们开发了脂质
微泡药物携载系统。微泡靶向药物是使药物呈分子或微粒状态分散于微泡材料中，通过静、
动脉注射、肌注、皮下注射、埋植或口服等方法进入人体，并在病灶处定点释放的一种靶向
给药系统。但是，微泡靶向给药系统也有其难以解决的问题。其中一个重要问题即"突释"，
由于药物突释，在短时间内释放出大量药物，使体内血药浓度陡然升高而产生毒副反应；另
一个是药物输运过程没有定向性，从而降低了药物的整体靶向效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合靶向给药系统的载体及其制备方法，解决了磁性 药物靶向系统以及微泡靶向给药系统的问题，发挥各自的优点。实现了超顺磁性导向、微泡 包覆的复合靶向给药。该给药系统以包覆了超顺磁内核的脂质微泡为载体，通过磁控方法 定向输运，通过超声以及交变磁场协同控制药物靶向释放的方法，达到强化药物的定向输 运以及靶向释放的双重效果，从而大幅度提高靶向药物的治疗效果，并减少毒副作用。
本发明的复合靶向给药系统的载体，包括磷脂微泡、待携载药物以及超顺磁内核 三部分。超顺磁内核颗粒尺寸控制在小于16纳米，从而保证其超顺磁性；磷脂微泡尺寸应 控制在100纳米 3微米之间，此尺寸范围，由于磷脂微泡包覆超顺磁内核以及待携载的药 物，也可以顺畅地通过最小的毛细血管；待携载的药物可以为任何不与磷酸盐缓冲液发生 副作用的普通治疗药物，也可以为基因物质。 本发明的复合靶向给药系统的载体的制备方法为首先，采用溶胶凝胶方法或水 热法制备具有超顺磁性的纳米金属铁或铁氧化物，可在氯化铁以及氯化亚铁混合液中加入 氨水后，精确控制溶液的pH值为9，通过70-10(TC下水解得到四氧化三铁纳米颗粒。然后检测超顺磁纳米颗粒的形貌、尺寸以及超顺磁性。将检测合格的纳米超顺磁颗粒与待携载
药物一起置于含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、聚乙二醇的磷酸盐缓冲液中，在充
入惰性气体的同时进行超声振荡，在充气与超声空化协同作用下形成复合磷脂微泡，同时
将待携载药物以及超顺磁纳米颗粒包覆于复合磷脂微泡内，最后通过磁性分离法将未包覆
磁性颗粒的微泡分离，获得具有超顺磁性的复合磷脂靶向给药系统的载体。 该靶向给药系统以包覆了纳米超顺磁内核的复合脂质微泡为载体，可以通过磁控
方法控制药物运移方向与速率。选择具生物相容性的超顺磁纳米金属铁或铁氧化物为内
核，此超顺磁内核在药物释放后，可以安全地被人体吸收与代谢。超顺磁纳米金属铁或铁氧
化物可以通过溶胶凝胶法或水热法制备，通过控制纳米颗粒的粒度，可以获得具有完全超
顺磁性的纳米颗粒，这样，在磁场作用下，显示磁性的复合靶向药物可以在一定程度上被控
制运移， 一旦磁场拆除，超顺磁纳米颗粒则完全没有剩磁，从而防止了在正常血管组织磁性
团聚造成阻塞的副作用。 该靶向给药系统以复合脂质微泡为药物载体，磷脂是含有磷脂根的类脂化合物， 是生命基础物质。脂质微泡具有良好的组织相容性、高效的基因传输效果及柔韧易于表面 构建的外壳，是最有前景的靶向治疗载体。人体所有细胞中都含有磷脂，它是维持生命活动 的基础物质，磷脂可以分解过高的血脂和过高的胆固醇，具有清洁血管的功能。磷脂还可以 活化细胞，促进大脑细胞间信息传递等功能，因此，采用磷脂微泡作为输运药物的载体，在 释放药物后，可以完全参加人体内的代谢过程，不会产生毒副作用。 采用磷脂或功能有机聚合物或其复合物为制备微泡的原料，在微泡形成过程添加
表面活性剂，如聚乙二醇，协助控制复合微泡的尺寸，增加微泡的稳定性以及提高载体负载
基因药物的功能，并利于超声波长的调控。将事先制备好，并检测合格的超顺磁纳米颗粒置
于含有磷脂、聚乙二醇以及待携载药物等的磷酸盐缓冲液中，通过充气、超声振荡等形成复
合磷脂微泡，同时将待携载药物以及超顺磁颗粒包覆于复合磷脂微泡内，通过磁性分离法
将未包覆磁性颗粒的微泡分离，即可得到具有超顺磁性的复合微泡靶向药物。 靶向药物进入体内后，可以通过磁控的方法使药物载体向靶向器官运移，从而增
强药物的靶向效果；另一方面，也可以通过磁控方法，控制药物载体向靶向器官的运移速
率，从而控制靶向器官的药物浓度，减小药物突释现象出现的可能性。此方法既可以在一定
程度上控制药物的运移，也可以通过超声与磁场协同控制药物靶向释放，达到强化药物的
定向输运以及控制靶向释放的双重效果，从而大幅度提高靶向药物的治疗效果，并减少其
毒副作用。
图1为溶胶-凝胶方法制备纳米超顺磁Fe304粉末的流程图。 图2为纳米Fe304粉末进的X射线衍射分析结果。 图3为纳米Fe304粉末进的透射电镜照片。 图4为纳米Fe304粉末的磁滞回环(VSM)曲线。 图5为具有超顺磁性的复合磷脂载药颗粒的光学显微照片。
具体实施例方式
首先采用溶胶凝胶方法制备具有超顺磁性的纳米四氧化三铁颗粒，对制备好的纳 米Fe304粉末进行X射线衍射分析，结果如图2所示，通过谢乐公司计算，发现纳米Fe304粉 末的直径约为ll纳米。然后进行了纳米？6304粉末透射电镜分析，其结果如图3所示，从图 3可以看出，纳米Fe304粉末有部分软团聚现象，因此，在进行药物包覆前，须进行超声分散， 并检测了其超顺磁性。所制备的纳米Fe304粉末的磁滞回环曲线如图4所示，从图4所示， 该纳米材料具有完全超顺磁，其剩磁强度几乎为零。 最后，在磷酸盐缓冲液中加入磷脂酰胆碱、磷脂酸、聚乙二醇、超顺磁纳米颗粒。在 充入惰性气体的同时进行超声振荡，形成复合磷脂微泡，同时将待携载药物以及超顺磁颗 粒包覆于复合磷脂微泡内，通过磁性分离法将未包覆磁性颗粒的微泡分离，获得具有超顺 磁性的复合磷脂靶向药物，其形貌如图5所示。
权利要求
一种复合靶向给药系统的载体，其特征在于，包括磷脂微泡、待携载药物以及超顺磁内核三部分；超顺磁内核颗粒尺寸控制在小于16纳米，从而保证其超顺磁性；磷脂微泡尺寸应控制在100纳米～3微米之间，由于磷脂微泡包覆超顺磁内核以及待携载的药物，可以顺畅地通过最小的毛细血管；待携载的药物为任何不与磷酸盐缓冲液发生副作用的普通治疗药物，或者为基因物质。
2. —种权利要求1所述复合靶向给药系统的载体的制备方法，其特征在于，采用溶胶 凝胶方法或水热法制备具有超顺磁性的纳米金属铁或铁氧化物，可在氯化铁以及氯化亚铁 混合液中加入氨水后，精确控制溶液的pH值为9，通过70-10(TC下水解得到四氧化三铁纳 米颗粒。然后检测超顺磁纳米颗粒的形貌、尺寸以及超顺磁性；将检测合格的纳米超顺磁颗 粒与待携载药物一起置于含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、聚乙二醇的磷酸盐缓冲 液中，在充入惰性气体的同时进行超声振荡，在充气与超声空化协同作用下形成复合磷脂 微泡，同时将待携载药物以及超顺磁纳米颗粒包覆于复合磷脂微泡内，最后通过磁性分离 法将未包覆磁性颗粒的微泡分离，获得具有超顺磁性的复合磷脂靶向给药系统的载体。
全文摘要
一种复合靶向给药系统的载体及其制备方法，属于医药与卫生技术领域。包括磷脂微泡、待携载药物以及超顺磁内核三部分；超顺磁内核颗粒尺寸控制在小于16纳米，从而保证其超顺磁性；磷脂微泡尺寸应控制在100纳米～3微米之间，由于磷脂微泡包覆超顺磁内核以及待携载的药物，可以顺畅地通过最小的毛细血管；待携载的药物为任何不与磷酸盐缓冲液发生副作用的普通治疗药物，或者为基因物质。优点在于，解决了磁性药物靶向系统以及微泡靶向给药系统的问题，发挥各自的优点。实现了超顺磁性导向、微泡包覆的复合靶向给药。
文档编号A61K47/24GK101711870SQ20091023803
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者王黛芳 申请人:王黛芳