可生物降解聚合物载体中的氟轻松制剂的制作方法

专利名称：可生物降解聚合物载体中的氟轻松制剂的制作方法
可生物降解聚合物载体中的氟轻松制剂本申请要求于2008年4月18日提交的题目为“可生物降解聚合物载体中的氟轻 松制剂”的美国临时专利申请61/046，218和于2009年3月27日提交的题目为“可生物降 解聚合物载体中的氟轻松制剂”的美国专利申请12/413，197的申请日的权益。这些专利申 请在此以引用方式并入本公开书中。
背景技术：
炎症是血管组织对有害刺激诸如病原体、受损细胞或刺激物的复杂生物反应的结 果。其是患者清除有害刺激以及启动组织的愈合过程的尝试的一部分。由于伴随此愈合过 程的血流增加，从而免疫系统细胞的迅速递送使得患者经历与炎症有关的红肿。炎症反应可在损伤部位由内皮细胞来启动，内皮细胞产生吸引并留住炎性细胞的 分子(例如，骨髓细胞诸如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)。然后炎性细胞通 过内皮屏障输送至周围组织中。结果，炎性细胞特别是中性粒细胞发生积聚，紧接着产生有 毒氧粒子并释放含有酸性水解酶和降解酶诸如蛋白酶、弹性蛋白酶和胶原酶的嗜中性粒， 这促成了局部组织破坏和炎症。中性粒细胞还可释放加剧炎症的化学引诱物和补体激活 物。尽管炎症反应可在愈合过程中通过破坏、稀释和孤立有害因子以及促进受感染组 织的修复而具有重要作用，但炎症反应也可以是有害的，并且确实会危及生命。炎症反应的 特征通常表现为5种症状痛、红、热、肿和功能缺失。例如，炎症可导致血浆从血管中泄漏。 尽管此泄漏可具有有益作用，但其也可引起疼痛，并且当不受控制时会导致功能缺失，且在 严重的情况下会导致死亡。过敏性休克、关节炎和痛风是以不受控制或不适宜的炎症为特 征的病症中的几种。在某些情况下，在损伤或感染愈合后，促炎活性持续存在。这又使携带疼痛信息至 大脑的感觉神经在不存在损伤或感染时仍处于致敏状态。因此，患者经历疼痛。一种特殊的疼痛性疾病是坐骨神经痛。坐骨神经痛是一种慢性疾病，其经常可以 令人非常虚弱，并且可对患有该病的患者及其家庭、朋友和陪护人员造成可怕的代价。坐骨 神经痛是与坐骨神经相关的一种非常痛苦的疾病，坐骨神经从脊髓的下部(腰区)向下走 行至腿的背侧并到达足。坐骨神经痛通常从椎间盘脱出开始发生，以后导致局部免疫系统 激活。椎间盘脱出也可通过挤压或压紧神经根而损害神经根，导致该区域中的额外的免疫 系统激活。对于为此痛苦的疾病开发有效的治疗已经引起了相当大的关注，然而到目前为 止坐骨神经痛的现有治疗仅仅部分有效。炎症也具有免疫成分，其可引起一些问题，特别是在异种组织或器官移植物中。当 移植物受者的免疫系统攻击或排斥已经被移植的组织(或器官)时，发生移植排斥。为了预防排斥，医学界为减少移植排斥的可能性所采取的一种策略是使用来自相 关个体的捐献组织。第二种策略是使用抑制可导致捐献组织排斥的免疫反应的化学组合 物，该策略可与第一策略联合使用。已知能减少移植组织的炎症和/或免疫排斥的一种化合物是氟轻松
4(fluocinolone)，该化合物以其丙酮化合物形式(C24H30F206)作为霜剂局部施用于手移 植物。其也可称为4b，12- 二氟-6b-乙醇酰-5-羟基-4a，6a，8，8-四甲基-4a，4b，5，6，6a， 6比9&，10，1(^，1013，11，12-十二氢-2!1-萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d] [1，3] 二氧杂环 戊二烯-2-酮或6 α _，9 α - 二氟-16 α -羟基泼尼松龙16，17-缩丙酮。然而，到目前为止，没有满足能够利用持续释放氟轻松来减少炎症、疼痛和/或免 疫排斥的需要。

发明内容
本发明提供的组合物和方法包括氟轻松或其药学上可接受的盐类，它们被施用以 减少、预防或治疗炎症和/或疼痛。在各个实施方式中，氟轻松或其药学上可接受的盐可被 施用以减少、预防或治疗疼痛性病症诸如坐骨神经痛。在各个实施方式中，氟轻松或其药学 上可接受的盐可被施用以减少、预防或治疗移植组织的排斥。本发明提供的这些组合物和方法可被设计用于已被内置的氟轻松的长期持续释 放。例如，这些制剂和方法可用于坐骨神经痛。这些组合物和方法也可用于糖尿病患者的 移植胰岛细胞并且可在导入供者胰岛细胞的同时被植入。根据一个实施方式，一种药物制剂包括氟轻松，其中氟轻松或其药学上可接受的 盐占该制剂的约0. 5wt. % -约25wt. %，以及至少一种可生物降解聚合物。例如，该药物制 剂可以是药物长效制剂的一部分。该药物长效制剂可以(i)仅由氟轻松(或一种或多种其 药学上可接受的盐类)和(多种)可生物降解聚合物组成；或(ii)基本上由氟轻松(或一 种或多种其药学上可接受的盐类)和(多种)可生物降解聚合物组成；或(iii)包括氟轻松 (或一种或多种其药学上可接受的盐类)、(多种)可生物降解聚合物以及一种或多种其他 的活性成分、表面活性剂、赋形剂或其他成分或其组合。当在该制剂中具有其他活性成分、 表面活性剂、赋形剂或其他成分或其组合时，在一些实施方式中，这些其他化合物或其组合 占小于 20wt. %、小于 19wt. %、小于 18wt. %、小于 17wt. %、小于 16wt. %、小于 15wt. 小于14wt. %、小于13wt. %、小于12wt. %、小于llwt. %、小于IOwt. %、小于9wt. %、小于 8wt. %、小于 7wt. %、小于 6wt. %、小于 5wt. %、小于 4wt. %、小于 3wt. %、小于 2wt. %、小 于 Iwt. %或小于 0. 5wt. %0根据其他实施方式，一种药物制剂包括氟轻松或其药学上可接受的盐，其中氟轻 松或其药学上可接受的盐占该制剂的约0. 5wt. %-约25wt. %，以及至少一种可生物降解 聚合物，其中至少一种可生物降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其组 合，并且所述至少一种可生物降解聚合物占所述制剂的至少80wt. %。根据另一实施方式，一种可植入药物长效制剂，其用于减少、预防或治疗需要此治 疗的患者的坐骨神经痛和/或组织移植排斥，该可植入药物长效制剂包括用量为该制剂的 约0. 05wt. % -约25wt. %的氟轻松或其药学上可接受的盐，和至少一种可生物降解聚合 物。根据另一实施方式，一种可植入药物长效制剂，其用于预防需要此治疗的患者的 移植组织的排斥，该可植入药物长效制剂包括用量为该药物长效制剂的约0. 5wt. % -约 25wt. %的氟轻松或其药学上可接受的盐，和至少一种可生物降解聚合物，其中至少一种可 生物降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种可
5生物降解聚合物占所述制剂的至少80wt. %。根据另一实施方式，一种可植入药物长效制剂，其用于治疗需要此治疗的患者，该 可植入药物长效制剂包括用量为该药物长效制剂的约0. 5wt. 约25wt. %的氟轻松或其 药学上可接受的盐，和至少一种聚合物，其中至少一种聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚物、 D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯和D，L-丙交酯-乙交酯-己内 酯中的一种或多种。根据另一实施方式，一种制造可植入药物长效制剂的方法包括将生物相容聚合物 和治疗有效量的氟轻松或其药学上可接受的盐组合在一起，并从该组合形成该可植入药物 长效制剂。各个实施方式的附加特征和优点在下面的说明中将部分地提出，并且从该说明， 部分地，它们将是明显的，或可通过实施各个实施方式而知晓。通过在该说明和附带的权利 要求中所具体指出的要素和组合将实现和获得各个实施方式的目的和其他优点。


在某种程度上，就下面的说明、附带的权利要求和附图而言，实施方式的其他方 面、特征、有益效果和优点将是显而易见的，其中图1是包括氟轻松的14种制剂的表。图2是表示通过累积API释放百分数测定的氟轻松累积体外释放曲线的图。图3是表示计算的某些氟轻松制剂的每天释放的微克数的图。图4是对下列给药，将机械阈值(mechanical threshold)描绘为离基线百分数的 条形图在8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天和57天时皮下施用氟轻松0. 5 μ g/ kg/ 天、85/15PLGA-0 %、100-DL-7E、85/15PLGA_20 %、100-DL-5E-1 %U00-DL-7E-50507A 和 100-DL-7E-l%o图5是对下列给药，将热缩爪潜伏期描绘为离基线百分数的条形图在7 天、14天、21天、28天、35天、42天、49天和56天时皮下施用氟轻松0. 5 μ g/kg/天、 85/15PLGA-0 %、100-DL-7E、85/15PLGA_20 %、100-DL-5E-1 %U00-DL-7E-50507A 和 100-DL-7E-1%。图6是许多氟轻松制剂的表。图7是描绘许多氟轻松制剂的体外释药数据的一组四张图。图8是描绘许多氟轻松制剂的体外释药数据的一组三张图。图9是具有非常类似的疼痛控制反应的NSAID(舒林酸(sulindac))的图，但其不 能防止包囊形成，并且缝线被再吸收。图 10 是氟轻松植入剂 20wt % 85/15PLGA+10 % mPEG 和 1 % wt 氟轻松 100DL 7E+5% PEG/7% 50/50PLGA 7A的图。由于缺少由氟轻松植入剂介导的炎症反应，因此外来 物质和炎性物质没有被再吸收。由于诸如成纤维细胞的细胞附着也没有包囊形成。图11显示对于示例的氟轻松制剂的体内血浆血清水平和体外释药曲线。图12显示对于示例的氟轻松制剂的体外释药曲线和体内血浆血清水平。要理解的是附图没有按比例绘制。此外，附图中物体之间的关系可以不按比例，并 且实际上就尺寸而言可能具有相反的关系。附图旨在理解和明晰所示的每个物体的结构，
6并且因此一些特征可被放大以便图示说明结构的具体特征。
具体实施例方式对于本说明书和附带的权利要求，除非另外指明，在说明书和权利要求中施用的 表示各成分的数量、各物质的百分数或比例、反应条件的所有数字，和其他数值要被理解为 在所有情况下都可被术语“约”来修饰。因此，除非相反地指明，在下面的说明书和附带的权 利要求中所提出的数值参数是近似的，其可根据要通过本发明获得的所需特性而变化。至 少，并且不试图限制与权利要求的范围等效的形式的应用，各个数值参数应该至少考虑所 报告的有效数字的数并通过采用普通四舍五入法而进行解释。虽然规定本发明的宽范围的数值范围和参数是近似的，但在具体实施例中提到的 数值尽可能准确地报告。然而，任意数值固有地含有某些误差，这些误差是由在其各自的检 测测量中所出现的标准差所必然引起的。而且，在此公开的所有范围要被理解为包括其中 包含的任意和所有子范围。例如，“1-10”的范围包括最小值1和最大值10之间(并且包 括1和10)的任意和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大 值的任意和所有子界，例如，5. 5-10。定义要注意的是，如在本说明书和附带的权利要求中所使用的，除非特意地和明确地 限于一个指代物，单数形式“某个”、“一个”和“该”包括多个指代物。因此，例如，提到“药 物长效制剂”包括一个、两个、三个或多个药物长效制剂。“药物长效制剂(drug d印ot) ”是其中氟轻松施用于机体的组合物。因此，药物长 效制剂可包括促进在所需部位的植入并保留的物理结构。药物长效制剂也包括药物本身。 如在此所使用的术语“药物，，通常是指改变患者的生理机能的任意物质。在此术语“药物，， 可与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API”互换使用。需要理解的是， 除非另外地规定，“药物”制剂可包括一种以上的治疗剂，其中治疗剂的示例性组合包括两 种或多种药物的组合。药物提供用于递送至该部位的治疗剂的浓度梯度。在各个实施方式 中，药物长效制剂在离施用部位直至约0. Olcm-约IOcm的距离处提供治疗剂的最佳药物浓 度梯度，并包括氟轻松。药物长效制剂也可包括载药物的输液装置(例如泵)或药丸。“治疗有效量”或“有效量”是当施用时，药物引起生物活性改变，例如，诸如，抑制 炎症、减少或减轻疼痛、通过抑制免疫反应来改善病症等的用量。施用于患者的剂量可以为 单或多剂量，取决于多种因素，包括药物的给药药代动力学特性、给药途径、患者状况和特 征(性别、年龄、体重、健康、尺寸等)、症状的程度、同步治疗、治疗的频次和所需的效果。在 一些实施方式中，该制剂被设计用于立即释放。在其他实施方式中，该制剂被设计用于持续 释放。在其他实施方式中，该制剂包括一个或多个立即释放表面和一个或多个持续释放表 “长效制剂”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维粒子、纳米球、纳米粒 子、包衣、基质、糯米纸、药丸、小球、乳剂、脂质体、胶团、凝胶或其他药物递送组合物或其组 合。该药物长效制剂可包括装载和施用药物的泵。在一些实施方式中，该药物长效制剂具有 使药物能够从长效制剂释放的孔。药物长效制剂能使液体在长效制剂中替换药物。然而， 通过长效制剂的孔的尺寸能阻止细胞浸润至长效制剂内。以此方式，在一些实施方式中，长 效制剂应该不会起到组织支架的作用并使组织生长。更确切地，药物长效制剂仅被用于药
7物递送。在一些实施方式中，药物长效制剂中的孔小于250-500微米。此孔径将阻止细胞 浸润该药物长效制剂并沉积为支架细胞。因此，在此实施方式中，当液体进入药物长效制剂 时药物将从该药物长效制剂中释出，但细胞将被阻止进入。在一些实施方式中，其中有很少 的孔或没有孔，药物将通过酶的作用、通过水解作用或通过人体中的其他类似机制而从该 药物长效制剂中释出。用于长效制剂的适当材料理想地是药学上可接受的可生物降解的和/或任何可 生物吸收的材料，上述材料优选地是FDA批准的或GRAS材料。这些材料可以是聚合的或非 聚合的，以及合成的或天然的，或其组合。术语“可生物降解的”包括，药物长效制剂的全部或部分将随着时间通过酶的作 用、通过水解作用和/或人体中的其他类似机制而降解。在各个实施方式中，“可生物降解 的”包括，在治疗剂已被释放或正在释放之后或同时，长效制剂(例如微粒、微球等)可在体 内崩解或降解成无毒性成分。对于“可生物蚀解的”，其含义是至少部分由于与周围组织、液 体中存在的物质接触或通过细胞的作用，长效制剂将随着时间而蚀解或降解。对于“可生物 吸收的”，其含义是长效制剂在人体内，例如，将被细胞或组织崩解和吸收。“生物相容的”是 指长效制剂不会在靶组织部位导致实质上的组织刺激或坏死。短语“持续释放”和“缓释”(也称为延长释放或控制释放)在此用来指一种或多 种治疗剂，其被导入至人或其他哺乳动物的体内并且在预定的时间段内并在整个该预定时 间段内以足以达到所需疗效的治疗水平连续地和持续地释放一种或多种治疗剂的流。提到 连续的或持续的释放流意欲包括作为药物长效制剂，或其基质或成分的体内生物降解的结 果，或作为(多种)治疗剂或(多种)治疗剂的结合物的代谢转化或分解的结果而发生的 释放。短语“立即释放”在此用来指一种或多种治疗剂，其被导入至体内并能够在其被施 用的部位内溶解或在该部位处被吸收，而不打算延缓或延长药物的分解或吸收。两种类型的制剂(缓释和立即释放)可结合使用。例如，可使用多种制剂的混合 物，其通过使用不同形式的药物或通过由持续释放材料制成的不同制剂的混合物来提供不 同的释放曲线。持续释放和立即释放可存在于一个或多个相同的长效制剂中。在各个实施 方式中，持续释放和立即释放可以是各个长效制剂的一部分。例如，氟轻松的巨丸剂或立即 释放制剂可以置于靶部位或靶部位附近，并且持续释放制剂也可置于相同部位或相同部位 附近，或可通过不同聚合物基质和/或剂型的组合来提供。因此，即使在巨丸剂完全可进入 之后，缓释制剂将继续为目标组织提供活性成分。在各个实施方式中，药物长效制剂可被设计成在植入后第一个24小时内产生最 初突释剂量的治疗剂。“最初突释”或“突释效应”或“大单剂量(bolus dose)”指在长效制 剂与含水液体(例如滑液、脑脊液等)接触后在第一个24小时期间治疗剂从长效制剂中的 释放。“突释效应”相信是由于治疗剂从长效制剂中释放所引起的。在可选的实施方式中， 长效制剂(例如凝胶)被设计成避免此突释效应。疾病或病症的“处置”或“治疗”指执行一种治疗方案，该治疗方案可包括将一种 或多种药物施用于患者(人、其他正常的或另外地，或其他哺乳动物)，努力减轻疾病或病 症或免疫反应的体征或症状。减轻可发生在该疾病或病症的体征或症状出现之前，以及其 出现之后。因此，处置或治疗包括疾病或不良病症的预防或防护。另外，处置、治疗、预防或
8防护不需要完全地减轻体征或症状，不需要治愈，并且具体地包括对患者仅有边际效应的 治疗方案。疼痛和/或炎症的一些病症包括慢性病症，诸如，例如，类风湿性关节炎、骨关节 炎、坐骨神经痛、腕/跗管综合征、下腰痛、下肢痛、上肢痛、癌症、组织痛和与颈椎、胸椎和/ 或腰椎或椎间盘、回旋套、关节、TMJ、腱、韧带、肌肉的损伤或修复相关的疼痛、组织或器官 移植排斥等。“减少炎症或组织或器官排斥，，包括炎症和/或排斥的减少，并且不需要完全 减轻炎症或排斥的体征或症状，并且不需要治愈。在各个实施方式中，减少炎症或组织或器 官排斥包括甚至最低限度地减少炎症和/或组织或器官排斥。术语“疼痛”包括伤害感受和疼痛感，两者都可使用疼痛评分和本领域所公知的其 他方法进行客观和主观评价。在各个实施方式中，疼痛可包括痛觉异常(例如，对正常无害 性刺激的反应增强)或痛觉过敏(例如，对正常有害性或不愉快刺激的反应增强)，其在本 质上可依次是热或机械的(触觉)。在一些实施方式中，疼痛的特征为热敏感性、机械敏感 性和/或休息痛。在其他实施方式中，疼痛包括机械诱发痛或休息痛。还在其他的实施方式 中，疼痛包括休息痛。如本领域所公知的，疼痛可以是原发痛或继发痛。通过在此公开的方 法和组合物可减少的、可预防的或可治疗的疼痛的示例性类型包括，不限于，下腰痛、颈痛、 腿痛、神经根痛或腹部手术造成的腹痛，以及臂、颈、背、下背、腿神经性疼痛，以及由椎间盘 或脊柱手术弓I起的相关疼痛分布。“定位”递送包括其中一种或多种药物沉积在组织，例如，神经系统的神经根或脑 区、或其附近内(例如，约IOcm内，或优选地约5cm内)。“坐骨神经痛”是可从急性疼痛转变为神经性疼痛的例子。坐骨神经痛指与坐骨神 经相关的疼痛，坐骨神经从脊髓的下部(腰区)向下走行至腿的背侧并到达足。坐骨神经 痛通常从椎间盘脱出开始发生。椎间盘脱出本身导致局部免疫系统激活。椎间盘脱出还可 通过挤压。在各个实施方式中，类固醇可通过在一个或多个靶组织部位(例如，神经根、背 根神经节、疼痛的局灶部位、脊柱处或附近等)施用抑制素(statin)用来减少、治疗或预防 坐骨神经痛和/炎症。术语“哺乳动物”指来自分类学“哺乳动物”纲的生物体，包括但不限于人、其他灵 长类诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、犬、牛、马等。术语“排斥”指生物体的自身免疫反应，该反应使生物体识别并然后试图破坏外来 生物体诸如细菌或通过例如移植物已被导入的外来组织。短语“释放率曲线”指随着固定单位的时间变化而释放的活性成分的百分数，例 如，mcg/hr.mcg/天、每天10%持续10天等。普通技术人员将知晓释放率曲线可以是但不 必是线性的。术语“固体”意欲指刚性材料，而“半固体”意欲指具有一定程度的柔性，从而能够 使长效制剂弯曲并符合周围组织要求的材料。“靶向递送系统”提供一种或多种药物长效制剂、具有一定量的治疗剂的凝胶或分 散在凝胶中的长效制剂的递送，该治疗剂可根据需要沉积在靶部位处或附近。本发明的方法和组合物可适当地用于减少、预防或治疗大量的免疫介导疾病。在 此所使用的术语“免疫介导疾病”指通过淋巴系(包括T淋巴细胞、B淋巴细胞)或髓系 (包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞)的细胞介导或部分介导的并且对发生其的患者有害 的不希望的免疫反应或病理状况。此不希望的免疫反应或病理状况可由T淋巴细胞介导，或是多因素的，例如，慢性炎性疾病，包括自体免疫性疾病、由传染原诱发的免疫病理状况、 由同种异体移植物引起或针对同种异体移植物的免疫反应、特应性应答、变态反应和免疫 增生性疾病。这些疾患包括慢性炎性疾病，包括但不限于自体免疫性疾病、诸如多发性硬化 症、类风湿性关节炎、骨关节炎、胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、系统性红斑狼疮和银 屑病，由传染原诱发的病理状况，诸如肠虫感染(例如，利什曼病)和某些病毒感染，包括 HIV,和细菌感染，包括莱姆病、结核病和瘤型麻风，组织移植排斥，移植物抗宿主疾病和特 应性病症，诸如哮喘和过敏，包括变应性鼻炎，胃肠变态反应，包括食物变态反应、嗜酸粒细 胞增多、结膜炎或肾小球肾炎。术语“组织”指来自生物体或生物体内的任意机体组织或器官。包括但不限于血 管组织、胰腺组织、肝组织、皮肤组织、肾组织、心脏组织、骨、肺、骨髓等。术语“移植物”的含义是将来自第一来源(例如，生物体或人造来源)的细胞或组 织，也可称为供者，插入至第二来源中，第二来源也可称为受者。细胞、组织或器官可来自相 同或不同的物种(例如，异种的)。移植组织可替代受损的或另外缺陷或缺损的组织，或其 可被插入至缺失了特定组织的生物体或该移植组织可被插入至生物体中而不用去除受者 生物体的任何组织。“免疫抑制剂”指抑制自身免疫或免疫应答的治疗剂。例如，类固醇(例如，氟轻 松)。类固醇可单独使用或与其他免疫抑制剂结合使用，上述其他免疫抑制剂诸如，例如，环 孢素A、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)等。
DLG"指DL-丙交酯/乙交酯共聚物。 DL”指聚(DL-丙交酯)。 LG"指聚L-丙交酯/乙交酯共聚物。 CL”指聚己内酯。
DLCd^ DL-丙交酯/己内酯共聚物。 LCL”指L-丙交酯/己内酯共聚物。 PGA”指聚乙交酯。 G”可指乙醇酸。 PEG”指聚(乙二醇)。 PLGA”指丙交酯/乙交酯共聚物。 PLA”指聚丙交酯。 Ρ0Ε”指聚(原酸酯)。 L”指乳酸。现在将详细地参考本发明的某些实施方式，其实施例图示在附图中。尽管将结合 图示的实施方式说明本发明，但要理解的是并非要将本发明限于这些实施方式。相反，本发 明意欲涵盖可包括在本发明的范围内的所有可选方案、所有变型和所有等效形式，本发明 的范围由附带的权利要求限定。氟轻松当提到氟轻松时，除非另外规定或从上下文中显而易见，要理解的是本发明人还 指氟轻松的药学上可接受的盐类、药理学活性衍生物或氟轻松的活性代谢物。如在此所使 用的“药学上可接受的盐类”指本文所公开的化合物的衍生物(例如，酯类或胺类)，其中缩写
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10母体化合物可通过制造其酸性或碱性盐而被修饰。药学上可接受的盐类的例子包括，但不 限于，碱性残基诸如胺类的无机酸或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上 可接受的盐类包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐类或季 铵盐类。例如，此常规无毒盐类包括从无机酸衍生的盐类，上述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫 酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸；或由有机酸制备的盐类，上述有机酸诸如乙酸、呋喃酸、丙酸、琥 珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic acid)、马 来酸、羟基马来酸(hydroxymaleic acid)、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、 2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸。药学上可接受的 还包括氟轻松的外消旋混合物((+)_R和(_)-S对映体)或单独包括氟轻松的右旋和左旋 异构体的每一种。氟轻松可采取游离酸或碱形式，或被聚乙二醇化以用于长效活性。用于施用于哺乳动物的氟轻松的一种常见形式是丙酮化氟轻松。氟轻松或其药学上可接受的盐可与肌肉松弛剂一起施用。示例的肌肉松弛剂 包括，作为例子而非限制，阿库氯铵、阿曲库铵苯磺酸盐、巴氯芬、氨基甲酸酯、己氨胆碱 (carbolonium)、卡立普多、氯苯甘醚、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、法扎溴铵、戈 拉碘铵、己芴铵、美拉胼、唛酚生(mephensin)、美他沙酮、美索巴莫、碘甲筒箭毒、泮库溴铵、 甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、琥珀胆碱、琥乙铵(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托 哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵或其组合。药物长效制剂除氟轻松以外还可包括其他治疗剂。在各个实施方式中，这些治疗 剂阻断TNF-α或炎症级联中其他蛋白的转录或翻译。适当的治疗剂包括，但不限于，整联 蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、γ干扰素拮抗剂、CTLA4_Ig激 动剂 / 拮抗剂(BMS-188667)、CD40 配体拮抗剂、人源化抗-IL_6mAb (MRA，Tocilizumab, Chugai) > HMGB-ImAb(Critical Therapeutics Inc.)、 抗-IL2R 抗 体(daclizumab, basilicimab)、ABX (抗 IL-8 抗体)、重组人 IL-10 或 HuMax IL_15(抗-IL 15 抗体)。其他适当的治疗剂包括IL-I抑制剂，诸如Kineret (anakinra)，其是人白介 素-1受体拮抗剂(IL-IRa)的一种重组的非糖基化形式，或AMG 108，其是阻断IL-I的作 用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸诸如谷氨酸盐和天冬氨酸盐，谷氨酸盐结合 NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体的拮抗剂或抑制剂。白介素_1受体拮抗剂、沙 利度胺(thalidomide)(—种TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(通过巨噬细胞减少 TNF-α的产生)、2型骨形态发生蛋白(BMP)和BMP-4 (半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的抑制 剂，TNF-α激活剂)、喹那普利(quinapril)(血管紧张素II的抑制剂，其上调TNF-α )、干 扰素类诸如IL-Il (调控TNF-α受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF-α )，也可用作减少 炎症的治疗剂。进一步考虑，在需要时，可使用上述治疗剂的聚乙二醇化形式。其他治疗剂 的例子还包括NF κ B抑制剂诸如抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸酯和其他化合物，诸如，例 如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。适于使用的治疗剂的例子还包括，但不限于，抗炎剂、止痛剂、或骨诱导生长因 子或其组合。抗炎剂包括，但不限于阿扎丙宗、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、烯醇酸 (吡罗昔康、美洛昔康)、依托度酸，芬那酸类(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、黄金、布洛芬、 吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、水杨酸盐、柳氮磺胺吡啶[2_羟 基-5-[-4-[(2-吡啶氨基)磺酰基]偶氮]苯甲酸、舒林酸、替泊沙林或托美丁；以及抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸盐、类固醇，诸如皮质醇、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼 松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或其组合。适当的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括，但不限于骨形态发生蛋 白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。适当的止痛剂包括，但不限于，对乙酰氨基酚、布比卡因、利多卡因，阿片类止痛 剂，诸如丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧吩、二乙酰吗啡、芬太尼、阿芬太尼、 舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左旋美沙醇(levomethadyl)、!!!印iridine、美沙酮、 吗啡、纳布啡、鸦片、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、 瑞芬太尼、替利定、曲马多、可待因、双氢可待因、美普他酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡汀、阿米 替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林或其组合。可包括在氟轻松长效制剂中的其他治疗剂包括α受体激动剂(例如，α-l或 α -2受体激动剂或其组合)。α -1肾上腺素受体激动剂的例子包括，但不以任何方式限于 甲氧明、甲基去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、间羟胺、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、2_(苯胺甲 基)咪唑啉、昔奈福林或其组合。在一些实施方式中，α肾上腺素受体激动剂包括α _2肾上腺素受体激动剂，其用 作止痛剂和/或抗炎剂。用于本申请中的α-2肾上腺素受体激动剂的例子包括，但不以任 何方式限于，L-去甲肾上腺素、可乐定、右美托咪定、阿可乐定、甲基多巴、替扎尼定、溴莫尼 定、赛洛唑啉、四氢唑林、羟甲唑啉、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、赛拉嗪、莫索尼定、 米伐折醇、利美尼定、UK 14，304、B-HT 933、Β-ΗΤ920、奥克巴胺或其组合。其他α肾上腺素受体激动剂包括，但不限于，阿米福林(amicbphrine)、阿米曲 士、山莨菪碱、阿可乐定、西拉唑啉、地托咪定、肾上腺素、麦角胺、依替福林、吲达尼定、洛非 西定、美托咪定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明、米多君、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、 奥克巴胺、羟甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、罗米非定、昔奈福林、他利克索、替扎尼定或其组
I=I O氟轻松也可与无活性成分一起施用。这些无活性成分可具有多功能用途，包括承 载、稳定和控制(多种)治疗剂的释放。持续释放过程，例如，可以通过溶液扩散机制，或其 可受持续溶蚀过程控制。一般来说，长效制剂将是由可以是可生物降解的生物相容材料组 成的固体或半固体制剂。在各个实施方式中，无活性成分在组织部位内持续的时间等于(对于可生物降解 成分)或大于(对于非可生物降解成分)药物递送的计划时间。例如，长效制剂材料可具 有接近于或高于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃化转变温度。然而，长 效制剂材料的预定溶蚀作用也可用于提供负载的(多种)治疗剂的缓释。非可生物降解聚 合物包括但不限于PVC和聚氨酯。在一些实施方式中，药物长效制剂可以不是可生物降解的。例如，药物长效制剂 可包括聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、 钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、 塑料、陶瓷或其组合。一般来说，这些类型的药物长效制剂可需要在一段时间后被去除。在一些情况下，可能期望避免在使用后去除药物长效制剂。在这些情况下，长效制 剂可包括可生物降解材料。有大量的材料用于此目的，并且具有当被定位在靶组织处或附近时能够在延长的时间段内崩解或碎裂的特性。作为可生物降解材料的化学作用功能，降 解过程的机制在本质上可以是水解作用或酶学作用，或两者。在各个实施方式中，降解可发 生在药物递送系统长效制剂的表面处(非均质或表面溶蚀)或均勻地发生在整个该长效制 剂中(均质或整体溶蚀)。在各个实施方式中，长效制剂可包括可生物蚀解的、可生物吸收的和/或可生物 降解的生物聚合物，这些生物聚合物可提供氟轻松的立即释放或持续释放。适当的持续释 放生物聚合物的例子包括但不限于聚(α -羟酸)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交 酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)共轭物、聚原酸酯(Ρ0Ε)、阿司 匹林多聚体(polyaspirin)、聚磷酸原(polyphosphagene)、胶原蛋白、淀粉、预胶凝淀粉、 透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物，诸如α生育酚醋 酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯、或L-丙交酯、-己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷 酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、丙烯酸甲酯、聚(N-异丙 基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 (pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG, PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组 合。普通技术人员知晓的是，mPEG可用作PLGA的增塑剂，但其他聚合物/赋形剂可用来达 到相同的作用。在各个实施方式中，药物长效制剂包括丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯 (PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε -己内酯、D， L-丙交酯_乙交酯_ ε -己内酯、乙交酯_己内酯或其组合。长效制剂可任选地含有无活性材料诸如缓冲剂和ρΗ调节剂诸如碳酸氢钾、碳酸 钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂； 药物释放调节剂；乳化剂、防腐剂，如苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硫酸氢 钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙基汞硫代水杨酸钠、羟苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶 解度调节剂；稳定剂；和/或粘结力改性剂。如果长效制剂被放置在脊柱区内，在各个实施 方式中，该长效制剂可包括无菌无防腐性游离材料。赋形剂的一些例子包括，例如，mPEG(甲氧基聚乙二醇)、山梨醇、D-山梨醇、麦芽 糊精、环糊精、B-环糊精、PEG 1500,Pluronic F68,Pluronic F127、5050PLG 7A 或其组合。 赋形剂可以0. 00^^%或0. Olwt. % -50wt. %、5-25 1%或5-12 1%的重量百分数加入。长效制剂可具有不同的尺寸、形状和构造。在确定药物长效制剂的尺寸、形状和 构造时有几种因素要考虑。例如，尺寸和形状都可便于药物长效制剂在被选作植入或注射 部位的靶组织部位处的定位。另外，应该选择系统的形状和尺寸以尽量减小或防止药物长 效制剂在植入或注射后的迁移。在各个实施方式中，药物长效制剂可被成形为球体、圆柱体 诸如棒状或纤维状、平面诸如盘状、薄膜状或板状等。可考虑柔性以便利于药物长效制剂的 放置。在各个实施方式中，药物长效制剂可具有不同的尺寸，例如，药物长效制剂可具有约 0. 5mm-5mm的长度，并具有约0. 01-约2mm的直径。在各个实施方式中，药物长效制剂可具 有约0. 005-1. Omm的层厚度，诸如，例如，0. 05-0. 75mm。射线照相标记可包括在药物长效制剂上以允许用户准确地将该长效制剂定位在 患者的靶部位中。这些射线照相标记还将允许用户跟踪该长效制剂随时间在该部位处的移 动和降解。在此实施方式中，用户可使用大量诊断影像学方法中的任一种方法来准确地定位该部位中的长效制剂。这些诊断影像学方法包括，例如，χ-射线成像或荧光透视。此类 射线照相标记的例子包括，但不限于，硫酸钡、磷酸钙和/和金属珠或微粒。在各个实施方 式中，射线照相标记可以是长效制剂周围的球形或环。凝胶在各个实施方式，氟轻松在凝胶(例如，喷雾凝胶)中施用。凝胶的用药前粘度在 约1-约500厘泊(cps)、1-约200cps或1-约lOOcps的范围内。凝胶被施用于靶部位后， 凝胶的粘度将增加，并且凝胶的弹性模量(杨氏模量)将在约IXlO4-约6X105达因/厘 米2，或约2X104-约5X105达因/厘米2，或约5X104-约5X105达因/厘米2的范围内。在一个实施方式中，长效制剂包括粘附凝胶，该粘附凝胶包括均勻地分布在凝胶 中的氟轻松。如前所述，凝胶可以是任意适当的类型，并且应该足够粘从而防止凝胶一散开 就从靶向递送部位迁移；实际上，凝胶应该“粘”在或附着在靶向的组织部位上。例如，凝胶 可在与靶组织接触时或在从靶向递送系统散开后凝固。例如，靶向递送系统可以是注射器、 导管、针或套管或任意其他适当的装置。靶向递送系统可将凝胶注射至靶向的组织部位中 或之上。治疗剂可在凝胶在靶向的组织部位展开之前混合在凝胶中。在各个实施方式中，凝 胶可以是双组分递送系统的一部分，并且当两个组分混合时，化学过程被激活以形成凝胶， 并且使其粘在或附着在靶组织上。在多个实施方式中，提供了在递送后硬化或变硬的凝胶。一般来说，硬化凝胶制 剂的用药前弹性模量可在约ι χ IO4-约3X IO5达因/厘米2，或约2 X IO4-约2X IO5达因 /厘米2，或约5X IO4-约IX IO5达因/厘米2的范围内。用药后的硬化凝胶(递送后)可 具有橡胶样的稠度，并且其弹性模量在约1 X IO4-约2 X IO6达因/厘米2，或约1 X IO5-约 7 X IO5达因/厘米2，或约2 X IO5-约5 X IO5达因/厘米2的范围内。其他IV (比浓对数粘 度)范围包括但不限于约0. 05-约0. 15dL/g、约0. 10-约0. 20dL/g、约0. 15-约0. 25dL/g、 约 0. 20-约 0. 30dL/g、约 0. 25-约 0. 35dL/g、约 0. 30-约 0. 35dL/g、约 0. 35-约 0. 45dL/g、 约 0. 40-约 0. 45dL/g、约 0. 45-约 0. 50dL/g、约 0. 50-约 0. 70dL/g、约 0. 60-约 0. 80dL/g、 约 0. 70-约 0. 90dL/g 和约 0. 80-约 1. 00dL/g。在各个实施方式中，对于含有聚合物的那些凝胶制剂，聚合物浓度可影响凝胶硬 化的速率(例如，具有较高的聚合物浓度的凝胶可比具有较低聚合物浓度的凝胶凝结得更 快)。在各个实施方式中，当凝胶硬化时，得到的基质是固体但其还能够与组织的不规则表 面(例如，骨中的凹陷和/或突起)相符合。凝胶中存在的聚合物的百分数也可影响聚合组合物的粘度。例如，具有较高重量 百分数的聚合物的组合物一般比具有较低重量百分数的聚合物的组合物更稠和更粘。较粘 的组合物往往流动得较缓慢。因此，在一些情况下可优选具有较低粘度的组合物。在一些 实施方式中，聚合物占制剂的20wt. % -90wt. %。在各个实施方式中，凝胶的分子量可通过本领域中已知的许多方法来改变。可改 变聚合物的分子量以调节活性成分的释放速率曲线和/或递送持续时间。通常，当聚合物 的分子量增加时，发生下列情况的一种或多种突释指数较低，释放曲线较平坦和/或递送 持续时间较长。改变分子量的方法的选择一般由凝胶的组成(例如，聚合物，相对于非聚合 物)来决定。例如，在各个实施方式中，当凝胶包括一种或多种聚合物时，聚合程度可通过 改变聚合物引发剂(例如，过氧苯甲酰)、有机溶剂或激活剂(例如DMPT)、交联剂、聚合剂的量和/或反应时间来控制。作为非限制型实例，聚合物组成可包括50 50PLGA-100PLA， 并且分子量范围可为0. 45-0. 8dl/g。适当的凝胶聚合物在有机溶剂中可以是可溶的。聚合物在溶剂中的溶解度根据聚 合物的结晶度、疏水性、氢键和分子量而变化。较低分子量聚合物通常比高分子量聚合物更 容易地溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合凝胶往往比包括低分子量聚合物的 聚合组合物更快地凝结或凝固。包括高分子量聚合物的聚合凝胶制剂还往往具有比包括低 分子量聚合物的聚合凝胶高的溶液粘度。如本领域普通技术人员所知晓的，当使用含有具有不同端基的聚合物的混合物的 可植入弹性体长效制剂组合物时，得到的制剂将具有较低的突释指数和可调节的递送持续 时间。例如，可使用具有酸和酯端基的聚合物。另外，通过改变形成聚合物的各种单体的共 聚单体比例(例如，对于指定聚合物的L/G(乳酸/乙醇酸)或G/CL比)，得到的长效制剂 组合物将具有可调节的突释指数和递送持续时间。例如，含有L/G比为50 50的聚合物 的长效制剂组合物可具有短的递送持续时间，递送持续时间为约2天-约1个月；含有L/G 比为65 35的聚合物的长效制剂组合物可具有约2个月的递送持续时间；含有L/G比为 75 25或L/CL比为75 25的聚合物的长效制剂组合物可具有约3个月-约4个月的递 送持续时间；含有L/G比为85 15的聚合物比的长效制剂组合物可具有约5个月的递送 持续时间；含有L/CL比为25 75或具有PLA的聚合物的长效制剂组合物可具有大于或等 于6个月的递送持续时间；含有G大于50%且L大于10%的CL/G/L三元共聚物的长效制 剂组合物可具有约1个月的递送持续时间，且含有G小于50%且L小于10%的CL/G/L三 元共聚物的长效制剂组合物可具有直至6个月的递送持续时间。通常，增加G相对于CL的 含量会缩短递送持续时间，而增加CL相对于G的含量会延长递送持续时间。因此，含有具有不同分子量、端基和共聚单体比的聚合物的混合物的长效制剂组 合物可用来产生具有较低的突释指数和可调节的递送持续时间的长效制剂组合物。当凝胶被设计成为可流动凝胶时，其可在类似于水的低粘度至类似于糊的高粘度 之间变化，这取决于凝胶中使用的聚合物的分子量和浓度。可改变凝胶的粘度，使得聚合组 合物可通过任意便利的技术而施加于患者的组织，例如，通过涂刷、滴加、注射或涂覆。凝胶 的不同粘度将取决于施加该组合物的技术。在各个实施方式中，凝胶具有比浓度对数粘度(缩写为“I. V. ”，且单位为分升/ 克)，比浓度对数粘度是凝胶的分子量和降解时间的测量指标(例如，具有高比浓度对数粘 度的凝胶具有较高的分子量和较长的降解时间)。一般来说，具有高分子量的凝胶提供较 坚固的基质，并且该基质的降解要消耗较长的时间。相反，具有低分子量的凝胶降解较快， 并且提供较软的基质。在各个实施方式中，如比浓度对数粘度所示，凝胶具有的分子量为约 0. 10dL/g-约 1. 2dL/g 或约 0. 10dL/g-约 0. 40dL/g。在各个实施方式，凝胶的粘度可以为约300-约5，000厘泊(cp)。在其他实施方式 中，凝胶的室温下粘度可以为约5-约300cps，约10-约50cps，约15-约75cps。凝胶可任 选地具有粘度增强剂诸如，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧 甲基纤维素及其盐，卡波姆(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基 乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯 (MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG
15700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000 或其组合。在各个实施方式中，凝胶是由合成或天然来源的高分子量生物相容性弹性聚合物 制成的水凝胶。水凝胶所需要具有的特性为迅速地对人体内的机械应力作出响应的能力， 尤其是剪切力和负荷。从天然来源获得的水凝胶特别引人注目，因为对于体内应用，它们更可能是可生 物降解的和生物相容的。适当的水凝胶包括天然水凝胶，诸如，例如，明胶、胶原蛋白、丝、弹 性蛋白、纤维蛋白以及多糖衍生的聚合物如琼脂糖和壳聚糖，葡甘露聚糖凝胶，透明质酸， 多糖类诸如交联的含羧基多糖或其组合。合成的水凝胶包括，但不限于由聚乙烯醇、丙烯酰 胺诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如PEG 3350、PEG 4500.PEG 8000)、硅酮、聚烯烃类诸如聚异丁烯和聚异戊二烯、硅酮和聚氨酯的共聚物、氯丁橡胶、腈、 硫化橡胶、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、丙烯酸酯类诸如聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)以及 丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合形成的水凝 胶。水凝胶材料可根据需要进一步交联以提供更高的强度。不同类型的聚氨酯的例子包括 热塑性或热固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚型聚氨酯、聚碳酸脂-氨基甲酸乙酯 或硅酮聚醚_氨基甲酸乙酯，或其组合。在各个实施方式中，微球可分散在凝胶内，并且微球负载氟轻松，而不是将治疗剂 直接混合在凝胶内。在一个实施方式中，微球提供氟轻松的持续释放。在另一实施方式中， 为可生物降解的凝胶阻止微球释放氟轻松；因此，微球直至从凝胶中释放出来才释放氟轻 松。例如，凝胶可在靶组织部位(例如，神经根)周围展开。包封所需治疗剂的多个微球被 分散在凝胶内。这些微球中的一些一从凝胶中释放就降解，从而释放氟轻松。微球非常象流体，可相对快地分散，这取决于周围组织类型，并且因此使氟轻松分 散。在一些情况下，这可能是期望的；在其他情况下，可能更需要使氟轻松严格地局限于界 限明确的靶部位。本发明还考虑使用粘附凝胶来如此地约束治疗剂的散布。这些凝胶可在 例如，椎间盘空隙中、脊椎管中或周围组织中展开。药物递送本领域专业技术人员理解的是，长效制剂可用“套管”或“针”来施用于靶部位，上 述“套管”或“针”可以是药物递送装置的一部分，药物递送装置为例如，注射器，枪式药物 递送装置，或适于将药物施加于靶向的器官或解剖部位的任意医疗器械。药物长效制剂装 置的套管或针被设计成对患者产生最小的身体和心理创伤。套管或针包括可由下列材料制成的管诸如，例如，聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、 ΡΕΒΑ、热塑性弹性体烯烃、共聚酯、苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金 属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。套管或针可 任选地包括一个或多个锥形区。在各个实施方式中，套管或针可被制成斜面。套管或针也 可根据植入部位具有对于准确地治疗患者非常重要的尖端样式。尖端样式的例子包括，例 如，Trephine 式、Cournand 式、Veress 式、Huber 式、Seldinger 式、Chiba 式、Francine 式、 Bias 式、Crawford 式、侧幵□式尖端(deflected tips)、Hustead 式、Lancet 式或 Tuohey 式。在各个实施方式中，套管或针也可以是不去心的(non-coring)，并且具有遮盖其以避免 不必要的针刺的鞘。中空的套管或针的尺寸等将取决于植入部位。例如，硬膜外腔的宽度对于胸区，仅
16为约3-5mm，并且对于腰区，为约5_7mm。因此，在各个实施方式中，针或套管可为这些特殊 区域而设计。在各个实施方式中，套管或针可使用椎孔隙中的椎间孔入路插入，例如，沿着 发炎的神经根插入，并且在此部位植入药物长效制剂用于治疗该病症。一般地，椎间孔入路 涉及通过椎间孔进入椎间隙。对于移植组织或器官，在各个实施方式中，长效制剂在移植时 可放置在器官部位。套管或针的长度的一些例子可包括，但不限于，长度为约50_150mm，例如，对于 儿科硬膜外使用，长度为约65mm，对于标准成人为约85mm，并且对于肥胖的成人患者为约 110mm。套管或针的厚度也取决于植入部位。在各个实施方式中，厚度包括，但不限于，约 0.05-约1.655mm。套管或针的规格可以是最宽的或最小的直径或两者之间的直径以用于 插入至人体或动物体内。最宽的直径一般为约14号(gauge) (14G)，而最小的直径为约25 号(25G)。在各个实施方式中，针或套管的规格为约18-约22G。在各个实施方式中，象药物长效制剂和/或凝胶一样，套管或针包括指示皮下部 位处或附近的位置的剂量射线照相标记，使得用户可使用大量诊断影像学方法中的任一种 方法准确地将该长效制剂定位在该部位处或附近。这些诊断影像学方法包括，例如，X-射 线成像或荧光透视。此类射线照相标记的例子包括，但不限于，钡、钙和/和金属珠或微粒。在各个实施方式中，针或套管可包括透明的或半透明的部分，这些部分可通过超 声、荧光透视、X-射线、或其他成像技术来显像。在这些实施方式中，透明的或半透明的部 分可包括不透射辐射线材料或超声响应表面形态，它们用来增加针或套管相对于缺少该材 料或表面形态时的对比度。药物长效制剂和/或施用该药物的医疗器械可以被消毒。在各个实施方式中，药 物长效制剂和/或施用该药物的医疗器械的一个或多个组件，在最终的封装中在最后的灭 菌步骤中通过照射灭菌。与诸如无菌工艺的工艺相比，产品的最后灭菌提供较大的无菌保 证，上述无菌工艺需要单独地对单个产品组分进行灭菌，并且在无菌环境中组装成最终的 包装。一般地，在各个实施方式中，在最终的灭菌步骤中使用Y照射，其涉及利用来自 能深深地穿透该器械的Y射线的电离能。Y射线高度有效地杀死微生物，不留下任何残 渣，也不会具有过高的能量使该器械带有放射性。当器械在包装内时可采用Y射线，并且 Y照射灭菌不需要高压或真空条件，因此，包装封条和其他组件不会受压。另外，Y照射不 需要渗透性包装材料。在各个实施方式中，可使用电子束(e-beam)照射来对器械的一个或多个组件进 行灭菌。电子束照射是电离能的一种形式，其通常的特征为低穿透性和高剂量率。电子束 照射类似于Y照射处理，因为其在接触时改变各种化学键和分子键，包括微生物的生殖细 胞。产生用于电子束照射的电子束是由电力的加速和转换而生成的集中的高电荷的电子 流。例如，当药物长效制剂包含在凝胶中时，可使用电子束灭菌。也可使用其他方法来对长效制剂和/或器械的一个或多个组件进行灭菌，这些方 法包括，但不限于气体灭菌，诸如，例如，使用环氧乙烷，或蒸汽灭菌。在各个实施方式中，提供了一种试剂盒，其可包括附加的部件连同药物长效制剂 和/或医疗装置组合在一起，用来植入该药物长效制剂。该试剂盒可包括在第一室内的药 物长效制剂装置。第二室可包括保存该药物长效制剂和定位药物递送所必需的任意其他工具的筒。第三室可包括手套、布单、伤口敷料和用于保持植入过程的无菌性的其他程序性用 品，以及说明书。第四室可包括附加的套管和/或针。第五室可包括射线照相成像用试剂。 每个工具可单独地包装在被照射灭菌的塑料小袋中。该试剂盒的盖子可包括植入操作的图 示说明，并且透明塑料盖可放置在各室之上以保持无菌。在各个实施方式中，提供了将治疗剂递送至患者的部位的方法，该方法包括将套 管插在靶组织部位处或附近，并将药物长效制剂植入在患者皮下的靶部位处，并且将凝胶 喷射、涂刷、注射或涂覆在靶部位中从而将该药物长效制剂存留或附着在该靶部位上。以此 方式，减少了或消除了药物长效制剂离开靶部位的不需要的迁移。在各个实施方式中，为了将其中分散有药物长效制剂的凝胶施用于所需的部位， 首先套管或针可通过皮肤和软组织向下插入至靶组织部位，并将凝胶施用于该靶部位处或 附近。在药物长效制剂与凝胶相分开的那些实施方式中，首先套管或针可通过皮肤和软组 织向下插入至注射部位，一个或多个基层的凝胶可施用于该靶部位。在施用一个或多个基 层后，药物长效制剂可植入在(多个)基层上或之中，使得凝胶可将该长效制剂固定就位或 减少迁移。如果需要，随后各层凝胶可施加于该药物长效制剂上以包绕该长效制剂，并进一 步将其固定就位。可选地，可首先植入该药物长效制剂，然后将凝胶置于该药物长效制剂周 围以将其固定就位。通过施用凝胶，可实现药物长效制剂的准确和精确植入，并且对患者的 身体和心理创伤最小。凝胶也避免了将药物长效制剂缝合在靶部位，从而减少了对患者的 身体和心理创伤。在各个实施方式中，当靶部位包括脊柱区时，部分液体(例如，脊髓液等)可首先 从靶部位通过套管或针引出，然后施用该长效制剂(例如，放置、滴入、注射或植入等)。靶 部位将再水化(例如，补充液体)，并且此含水环境将使药物从该长效制剂中释放出来。尽管如上所述说明了脊柱部位，但药物长效制剂可被递送至皮下的任意部位，包 括，但不限于，肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘，椎孔隙、脊神经根附近、或椎管的至少一个部 位。本发明的基于氟轻松的制剂可用作药物制剂形式的药剂。该制剂可在给药时与适 当的药物载体一起形成，该药物载体可以是固体或液体并且可以是有机的或无机的，并根 据需要以用于胃肠外或其他给药的适当形式备用。如普通技术人员所知晓的，已知的载体 包括但不限于水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、sicaryl alcohol、滑石、植物油、苄 醇、树胶、蜡、丙二醇、聚亚烷基二醇和其他已知的药用载体。胃肠外给药可另外地包括，例如，通过导管施用药物组合物的输液泵，可插入在靶 部位处或附近的可植入微量泵，可每小时或以间断的多次单剂量释放特定量的组合物的 可植入控制释放装置或持续释放递送系统。适于使用的泵的一个例子是SynchroMed (Medtronic,Minneapolis,Minnesota)泵。该泵具有三个密封室。一个室容纳电子模块和 电池。第二个室容纳振动泵和药物贮器。第三个室容纳惰性气体，其提供需要驱使药物组合 物进入振动泵所需的压力。为了填充泵，药物组合物通过贮器装料口被注射至可膨胀贮器 中。惰性气体对贮器产生压力，并且该压力驱使药物组合物通过滤器并进入至泵室内。然 后药物组合物从泵室被泵出至装置外，并进入至导管内，导管将引导其沉积在靶部位处。药 物组合物的递送速率受微处理器控制。这样使泵能用来在特定的时间，或以设定的递送间 隔递送类似量或不同量的药物组合物。
本发明的另一实施方式涉及治疗已经接受组织移植物的哺乳动物的方法，该方法 包括将治疗有效量的氟轻松施用于皮下的靶部位。氟轻松(或其药学上可接受的盐)可作 为，例如，药物长效制剂，被局部施用于靶组织部位。在一些实施方式中，氟轻松被包封多个长效制剂中，上述长效制剂包括微粒、微 球、微胶囊和/或微纤维。在一些实施方式中，提供了制造可植入药物长效制剂的方法。该方法可包括将生 物相容聚合物和治疗有效量的氟轻松或其药学上可接受的盐组合在一起，并从该组合形成 可植入药物长效制剂。在一些实施方式中，氟轻松适于胃肠外给药。如在此所使用的术语“胃肠外”指绕 过胃肠道的给药方式，并且包括，例如，静脉内、肌内、连续或间断输注、腹膜内、胸骨内、皮 下、手术中、鞘内、椎间盘内、椎间盘旁(peridiscally)、硬膜外、椎旁(perispinally)、关 节内注射或其组合。在一些实施方式中，注射为鞘内注射，其指注射在椎管内(围绕脊髓的 鞘内间隙)。注射也可注入至肌肉或其他组织内。在各个实施方式中，包括氟轻松的药物长效制剂的制备可通过将生物相容聚合物 和治疗有效量的氟轻松或其药学上可接受的盐组合在一起并从该组合形成可植入药物长 效制剂。有多种技术能用于从(多种)生物相容聚合物、(多种)治疗剂和任选的材料形 成至少一部分药物长效制剂，包括溶液加工技术和/或热塑加工技术。当使用溶液加工技 术时，一般选择含有一种或多种溶剂种类的溶剂系统。溶剂系统一般是至少一种目标化合 物的良好溶剂，上述目标化合物例如，生物相容聚合物和/或治疗剂。也可基于其他特性， 包括干燥速率和表面张力，选择组成该溶剂系统的具体溶剂种类。溶剂加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术，网格涂布技术、溶剂喷涂技术、浸渍 技术、涉及经机械悬浮包括空气悬浮进行涂布的技术(例如，流化涂布)、喷墨技术和静电 技术。在适当的情况下，可重复或组合诸如上面列举的那些技术来制造长效制剂以获得所 需的释放率和所需的厚度。在各个实施方式中，含有溶剂和生物相容聚合物的溶液合并在一起，并置于具有 所需尺寸和形状的模具中。以此方式，可形成聚合区，包括阻挡层、润滑层等。如果需要，溶 液可进一步包括，下列的一种或多种以溶解或分散形式的氟轻松和其他(多种)治疗剂和 其他任选的添加剂诸如(多种)造影剂等。这在去除溶剂后产生了含有这些种类的聚合基 质区。在其他实施方式中，含有溶解或分散有治疗剂的溶剂的溶液施加于预先存在的聚合 区，该聚合区可使用多种技术包括溶液加工和热塑加工技术而形成，其中治疗剂被浸入在 该聚合区中。用于形成长效制剂或其部分的热塑加工技术包括成型技术(例如，注射成型、旋 转模塑等等)、挤出技术(例如，挤出、共挤出、多层挤出等等)和浇铸。根据各个实施方式的热塑加工包括将(多种)生物相容聚合物和下列的一种或多 种在一个或多个阶段中混合或掺合氟轻松、任选的其他(多种)治疗剂、(多种)造影剂 等等。然后得到的混合物成形为可植入药物长效制剂。混合和成形操作可使用本领域已知 的用于此目的的任一种常规装置来执行。在热塑加工期间，例如，由于与此工艺相关的高温和/或机械剪切力，造成具有(多种)治疗剂降解的可能性。例如，在普通的热塑加工条件下氟轻松可经历大量的降解。 因此，加工优选地在改良的条件下进行，从而防止(多种)治疗剂的大量降解。尽管要理解 的是在热塑加工期间一些降解可能是不可避免的，但降解作用通常被限于10%或更少。加 工期间可被控制以避免(多种)治疗剂的大量降解的加工条件有温度、施加的剪切力、含 有治疗剂的混合物的停留时间，以及聚合材料和(多种)治疗剂混合所采取的技术。将生物相容聚合物与(多种)治疗剂和任意的附加添加剂混合或掺合以形成其基 本上均质的混合物可采用本领域公知的以及常规用于混合聚合材料和添加剂的任意装置 来进行。在采用热塑性材料时，可通过加热生物相容聚合物来形成聚合物熔体，该熔体可 与多种添加剂(例如，(多种)治疗剂、无活性成分等)混合以形成混合物。进行上述工艺 的常用方式是向(多种)生物相容聚合物和(多种)添加剂的混合物施加机械剪切力。(多 种)生物相容聚合物和(多种)添加剂可在其中以此方式混合的装置包括诸如单螺杆挤出 机、双螺杆挤出机、密闭式混炼机(banbury mixer)、高速混合机、ross kettle等的装置。如果需要(例如，为了防止治疗剂的大量降解以及其他原因)，任意的(多种)生 物相容聚合物和多种添加剂可在最终的热塑性材料混合和成形工艺之前进行预混合。例如，在各个实施方式中，在导致治疗剂大量降解的温度和机械剪切力条件下 (如果存在的话)，将生物相容聚合物与造影剂(例如，射线遮蔽剂)预混。然后在较低温 度和较小机械剪切力的条件下此预混材料与治疗剂混合，并且所得混合物成形为含氟轻松 的药物长效制剂。相反地，在另一实施方式中，在较低温度和较小机械剪切力的条件下生物 相容聚合物可与治疗剂预混。然后还在较低温度和较小机械剪切力的条件下，此预混材料 与例如，射线遮蔽剂混合，并且所得混合物成形为药物长效制剂。用来形成生物相容聚合物、治疗剂和其他添加剂的混合物的条件取决于许多因 素，包括，例如，使用的具体的(多种)生物相容聚合物和(多种)添加剂，以及使用的混合 装置的类型。作为实例，不同的生物相容聚合物一般在不同的温度下软化以促进混合。例如，在 形成包括PLGA或PLA聚合物、射线遮蔽剂(例如，碱式碳酸铋)和易于被热和/或机械剪 切力降解的治疗剂(例如，氟轻松)的长效制剂时，在各个实施方式中，PGLA或PLA可与射 线遮蔽剂在大约，例如，150°C-170°C的温度下预混合。然后，治疗剂与预混的组合物组合在 一起，并在基本上低于一般用于PGLA或PLA组合物的温度和机械剪切力条件下接受进一步 的热塑加工。例如，在使用挤出机时，一般控制机筒温度、体积输出量以限制剪切力，并且因 此防止(多种)治疗剂的大量降解。例如，治疗剂和预混的组合物可使用双螺杆挤出机在 基本上较低的温度(例如100-105°C )下，并使用基本上较小的体积输出量(例如小于总容 量的30%，通常对应于小于200CC/min的体积输出量)进行混合/配合。要注意的是此加 工温度正好低于氟轻松的熔点，因为在这些温度或之上加工将导致治疗剂的大量降解。进 一步要注意的是，在某些实施方式中，加工温度将低于组合物内所有生物活性化合物包括 治疗剂的熔点。在混合后，还在较低温度和较小剪切力的条件下将所得长效制剂成形为所 需的形状。在其他实施方式中，(多种)可生物降解聚合物和一种或多种治疗剂使用非热塑 性技术进行预混合。例如，生物相容聚合物可溶解在含一种或多种溶剂种类的溶剂系统中。
20任何所需的药剂(例如，射线遮蔽剂、治疗剂或射线遮蔽剂和治疗剂两者)也可溶解或分散 在该溶剂系统中。然后从所得溶液/分散液中去除溶剂，形成固体材料。然后，如果需要， 所得固体材料可被制成粒状用于进一步的热塑加工(例如挤出)。作为另一实例，治疗剂可溶解或分散在溶剂系统中，然后被施加于预先形成的药 物长效制剂(预先形成的药物长效制剂可使用多种技术包括溶液和热塑加工技术来形成， 并且其可包括多种添加剂包括射线遮蔽剂和/或增稠剂)，其中治疗剂被浸入在该药物长 效制剂上或之中。如上所述，如果需要，然后所得固体材料可被制成粒状用于进一步加工。一般来说，挤出工艺可用来形成包括(多种)生物相容聚合物、(多种)治疗剂和 (多种)射线遮蔽剂的药物长效制剂。也可采用共挤出，其是可用来产生包括相同或不同的 层或区域的药物长效制剂的一种成形工艺(例如，包括一个或多个聚合基质层或区域的结 构，这些聚合基质层或区域具有液体的渗透性从而能够进行立即和/或持续的药物释放)。 多区长效制剂也可通过其他加工和成形技术诸如共注射或顺序注射成型技术来形成。在各个实施方式中，可从热塑加工中生成的长效制剂(例如小球)被冷却。冷却 工艺的例子包括空气冷却和/或浸入在冷却水浴中。在一些实施方式中，水浴用来冷却挤 出的长效制剂。然而，在使用水溶性治疗剂诸如氟轻松的情况下，浸入时间应该保持在最小 以避免治疗剂在水浴中的不必要损耗。在各个实施方式中，在从水浴中排出后，通过使用环境空气或暖空气喷射，立即去 除水或水分，也将防止在长效制剂表面上的药物再结晶，由此控制或尽量减小在植入或插 入后的高药物剂量“突释”或“单大剂量”(如果这不是所需要的释放模式)。在各个实施方式中，药物长效制剂可通过将药物和聚合物混合或喷射，然后将 该长效制剂成型为所需形状而制备，在各个实施方式中，使用氟轻松，并将其与PLGA或 PEG550聚合物混合或喷射，所得长效制剂可通过挤出和干燥而形成。在各个实施方式中，提供了一种药物制剂，其包括包括氟轻松和至少一种可生物 降解聚合物，其中氟轻松占该制剂的约0.05wt. % -约25wt. %。在一些实施方式中，氟轻 松占该制剂的约2或3wt. % -约20wt. %，约3wt. % -约18wt. %，约5wt. % -约15wt. % 或约 7. 5wt. % -约 12. 5wt. %。在一些实施方式中，至少一种可生物降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物(PLA) 或聚(原酸酯)(POE)或其组合。乳酸/乙醇酸共聚物可包括聚乙交酯(PGA)和聚丙交酯的 混合物，并且在一些实施方式中，在混合物中，聚丙交酯多于聚乙交酯。在各个实施方式中， 有100%聚丙交酯和0%聚乙交酯；95%聚丙交酯和5%聚乙交酯；90%聚丙交酯和10% 聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交酯；75%聚丙交酯 和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35%聚乙交酯；60%聚 丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯和50%聚乙交酯； 45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚丙交酯和65%聚 乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯；20%聚丙交酯和 80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙交酯；5%聚丙交 酯和95%聚乙交酯；和0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。在包括聚丙交酯和聚乙交酯两者的各个实施方式中，至少有95%聚丙交酯；至少 有90%聚丙交酯；至少有85%聚丙交酯；至少有80%聚丙交酯；至少有75%聚丙交酯；至
21少有70%聚丙交酯；至少有65%聚丙交酯；至少有60%聚丙交酯；至少有55% ；至少有 50%聚丙交酯；至少有45%聚丙交酯；至少有40%聚丙交酯；至少有35%聚丙交酯；至少 有30%聚丙交酯；至少有25%聚丙交酯；至少有20%聚丙交酯；至少有15%聚丙交酯；至 少有10%聚丙交酯；或至少5%聚丙交酯；并且生物聚合物的剩余部分为聚乙交酯。在一些实施方式中，可生物降解聚合物占该制剂的至少50wt. %，至少60wt. %, 至少70wt. %，至少80wt. %，该制剂的至少85wt. %，该制剂的至少90wt. %，该制剂的至少 95wt. % ；该制剂的至少97wt. % ；该制剂的至少99wt. % ；或该制剂的至少99. 5wt. %。在 一些实施方式中，至少一种可生物降解聚合物和氟轻松是该药物制剂的仅有成分。在一些实施方式中，至少75 %的颗粒具有约10微米-约200微米的尺寸。在一些 实施方式中，至少85%的颗粒具有约10微米-约200微米的尺寸。在一些实施方式中，至 少95%的颗粒具有约10微米-约200微米的尺寸。在一些实施方式中，所有颗粒具有约 10微米-约200微米的尺寸。在一些实施方式中，至少75 %的颗粒具有约20微米-约180微米的尺寸。在一些 实施方式中，至少85%的颗粒具有约20微米-约180微米的尺寸。在一些实施方式中，至 少95%的颗粒具有约20微米-约180微米的尺寸。在一些实施方式中，所有颗粒具有约 20微米-约180微米的尺寸。在一些实施方式中，提供了一种药物制剂，其包括氟轻松和至少一种可生物降解 聚合物，其中所述氟轻松占该制剂的约0. 05wt. % -约25wt. %，其中所述至少一种可生物 降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种可生物 降解聚合物占所述制剂的至少80wt. %。在一些实施方式中，提供了治疗急性疼痛的方法。这些方法包括将药物组合物施 用于生物体，其中所述药物组合物包括约0. 05wt. 约25wt. %的制剂和至少一种可生物 降解聚合物。在一些实施方式中，负载量为约5wt. % -约IOwt. %。在一些实施方式中，负 载量为约IOwt. % -约20wt. %。在各个实施方式中，氟轻松负载量为0. 5wt%。在一些实施方式中，提供了较高的氟轻松负载量，例如，至少20wt. %，至少 30wt. %，至少 40wt. %，至少 50wt. %，至少 60wt. %，至少 70wt. %，至少 80wt. %或至少 90wt. %。当施用这些药物制剂时三角测量的策略会是有效的。因此，多个(至少两个、至少 三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个等)包括该药物制剂的药物长效制剂可放 置在靶组织部位(也称为疼痛发生点或疼痛发生部位)周围，使得当有两个制剂时，靶组织 部位落在两个制剂之间的区域内，或靶组织部位落在其周界由一组多个制剂所确定的范围 内。在一些实施方式中，该制剂是稍微坚硬的，具有可变的长度、宽度、直径等。例如， 某些制剂可具有0. 50mm的直径和4mm的长度。应该注意的是可通过诸如研钵和研棒、喷射 干燥或气流粉碎的技术来改变粒径。氟轻松获自多个制药厂。氟轻松的用药量可为约0.0005-约100微克/天。氟轻 松的其他用药量包括约0. 0005-约50微克/天；约0. 0005-约25微克/天；约0. 0005-约 10微克/天；约0. 0005-约5微克/天；约0. 0005-约1微克/天；约0. 005-约0. 75微 克/天；约0. 0005-约0. 5微克/天；约0. 0005-约0. 25微克/天；约0. 0005-约0. 1微克/天；约0. 0005-约0. 075微克/天；约0. 0005-约0. 05微克/天；约0. 001-约0. 025 微克/天；约0. 001-约0. 01微克/天；约0. 001-约0. 075微克/天；约0. 001-约0. 005 微克/天；约0. 001-约0. 025微克/天；和0. 002-约0. 025微克/天。在另一实施方式 中，氟轻松的用药量为约0. 001-约15微克/天。在另一实施方式中，氟轻松的用药量为约 0. 001-约10微克/天。在另一实施方式中，氟轻松的用药量为约0. 001-约5微克/天。 在另一实施方式中，氟轻松的用药量为约0. 001-2. 5微克/天。在一些实施方式中，氟轻松 的量为40-600微克/天。在一些实施方式中，氟轻松的量为200-400微克/天。可制备定 量用药制剂以含有足量的活性成分，从而使所需量的化合物在所需的时间内释放。在一些实施方式中，提供了足量的氟轻松，使得氟轻松以每天2-3 μ g的速率释放 持续至少3天。在一些实施方式中，此释放速率持续，至少10天、至少15天、至少25天，至 少30天，至少50天，至少90天，至少100天，至少135天，至少150天，或至少180天。对于一些实施方式，300350微克与生物聚合物一起配制的氟轻松植入至人的靶组 织部位处或附近。在一些实施方式中，如果氟轻松在围绕靶部位成三角形的多个部位处植 入，则在每个部位处的氟轻松的总量是总量300-350微克的一部分。例如，可在一个部位植 入324微克的单剂量，或在两个部位植入两个162微克的单次剂量，或在围绕组织部位成三 角形的三个部位植入3个108微克的单次剂量。重要的是将总用药量限制在对生物体有害 的剂量之下。然而，在一些实施方式中，尽管在有多个部位时每个部位含有的剂量可能小 于在单次应用中可能被施用的总剂量，但重要的是要记住每个部位独立地具有一种释放模 式，并且生物聚合物的浓度和物质应该相应地进行调整以确保在充足的时间内发生缓释。在一些实施方式中，提供了 一种药物长效制剂，其包括氟轻松和聚合物，其中所述 聚合物是丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交 酯_己内酯、和D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯中的一种或多种。在各个实施方式中，单大剂量或突释效应持续1、2、3、4或5天并且维持剂量持续 更长时间(例如，持续135天，每天用药量为0.02mg氟轻松)。在各个实施方式中，能够达 到此释药曲线的聚合物包括具有相对高的丙交酯/乙交酯比的聚合物(例如，85/15PLGA; 90/10PLGA ；DL-PLA)。现在已经大体上说明了本发明，通过下面对下列实施例的参照可更容易地理解本 发明，除非指明，下列实施例提供用于说明而非意欲限制本发明。
实施例在一些表和图中使用某些缩写。缩写缩写“DL”或“DL-PLA”指聚(DL-丙交酯)。缩写“PLGA”指丙交酯/乙交酯共聚 物。当聚合物为杂聚物或共聚物时，聚合物中常常有单体种类的混合物。可表示 为摩尔比，并且其范围为0 100-100 0和这些摩尔比之间的各个范围。例如，对于 85 15PLGA，85指聚合物中DL(聚DL-丙交酯)的单体摩尔百分数为85%，而15指聚合 物中PGA(聚乙交酯)的摩尔百分数。表内对聚合物的代码解释如下。第一个数字或多个数字指DL-丙交酯(例如，聚丙交酯)与乙交酯(例如，聚乙交酯)的单体摩尔百分数比。紧随第一数字的字母代码指 (多种)聚合物，并且此是聚合物标识符。紧随聚合物的字母代码的第二数字是靶位IV指 示符，并且其是以dl/g计的范围的中点的10倍。某些IV指示符的含义表示在下面的表A 中。表 AIV靶位指示符IV范围10. 05-0. 151.50.10-0.2020.15-0.252.50. 20-0. 3030. 25-0. 353.50.30-0.4040.35-0.454.50.40-0.5050.45-0.5560.50-0.7070. 60-0. 8080.70-0.9090.80-1.0聚合物的代码内的最后字母是端基指示符。例如，“E”指酯端基，而“A”指酸端基。聚合物可具有不同的端基诸如酸端基和酯端基。使用含有具有不同端基的聚合物 的混合物的可植入弹性体长效制剂组合物，所得制剂将具有较低的突释指数和可调节的递 送持续时间。例如，可使用具有酸(例如羧酸)端基和酯端基(例如月桂基、甲基和/或乙 基酯端基)的聚合物。作为实例，100DL 7E是比浓度对数粘度为0.60-0. 80dL/g的聚合物。其含有100% 具有酯端基的聚(DL-丙交酯)。其获自 LakeshoreBiomaterials，Birmingham，Alabama。实施例1图1提供了含有氟轻松和赋形剂的14种制剂(包括不含赋形剂的一个制剂)的 表。图2提供了图1的制剂的累积API释放百分数的图，其中一些制剂已经被照射。(注 意，在图例中，FL(氟轻松)的百分数被四舍五入)。图3提供了计算的图1中最后6个制 剂的每天释放的微克数。体外释药研究在37°C下在具有0. 5% SDS的磷酸缓冲盐水(pH 7. 4)中进行。简 言之，在浸入IOmL PBS之前将棒(η = 3)称重。以固定的时间间隔，取出PBS用于分析，并 替换以IOmL新鲜PBS。使用UV-Vis光谱仪分析PBS-洗脱缓冲液的氟轻松含量。实施例2神经性疼痛的2月慢性压迫性损伤(CCI)模型用来评价包封在可生物蚀解聚合物 中的皮质类固醇即氟轻松的不同制剂，与皮下(SC)给予的氟轻松进行比较。对下面表B中 提供的不同制剂评价疼痛相关行为的减少在基线、手术后7、14、21、28、35、42、49和56天 时评价热缩爪潜伏期，而在手术后8、15、22、29、36、43、50和57天时评价机械阈值。在图4和5中显示了描绘这些实验结果的条形图。检测了 7组动物。每只动物根据表A中说明的用药组(η = 8)接受测试品或对照 品的治疗。组1每天接受药物注射。组2-7接受固体聚合物植入物，这些植入物以全部围 绕神经的方式在CCI的尾端植入。表B
权利要求
一种可植入药物长效制剂，其用于减少、预防或治疗需要此治疗的患者的疼痛、炎症和/或组织移植排斥，所述可植入药物长效制剂包括用量为所述药物长效制剂的约0.5wt.％ 约25wt.％的氟轻松或其药学上可接受的盐，和至少一种可生物降解聚合物，其中所述药物长效制剂能够在至少三天的时段内释放氟轻松或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述疼痛和/或炎症来自坐骨神 经痛。
3 根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述氟轻松或其药学上可接受的 盐占所述药物长效制剂的约Iwt. % -约20wt. %。
4.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述至少一种可生物降解聚合物 占所述药物长效制剂的至少80wt. %。
5.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述至少一种可生物降解聚合物 占所述药物长效制剂的至少90wt. %。
6.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述至少一种可生物降解聚合物 包括丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙 交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε -己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε -己内酯、乙交酯/ ε-己内酯共聚物中的一种或多种或其组合。
7.根据权利要求6所述的可植入药物长效制剂，其中所述至少一种可生物降解聚合物 包括乳酸/乙醇酸共聚物，并且所述乳酸/乙醇酸共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合 物。
8.根据权利要求6所述的可植入药物长效制剂，其中所述混合物包括的聚丙交酯多于聚乙交酯。
9.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述氟轻松包括丙酮化氟轻松。
10.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述药物长效制剂(i)在皮下 部位释放大单剂量的氟轻松或其药学上可接受的盐；以及(ii)在至少50天的时段内释放 有效量的氟轻松或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述至少一种可生物降解聚合 物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种可生物降解聚合 物占所述药物长效制剂的至少80wt. %。
12.—种可植入药物长效制剂，其用于减少、预防或治疗需要此治疗的患者的炎症、 疼痛和/或组织移植排斥，所述可植入药物长效制剂包括用量为所述药物长效制剂的约 0. 5wt. % -约25wt. %的丙酮化氟轻松，和至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物包括 丙交酯/乙交酯共聚物、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯或D， L-丙交酯_乙交酯_ ε -己内酯中的一种或多种。
13.一种减少、预防或治疗炎症、疼痛和/或组织移植排斥的方法，其中所述方法包括 将药物长效制剂植入在需要此治疗的患者的靶组织部位处，以减少、预防或治疗组织移植 排斥，其中所述药物长效制剂包括用量为所述药物长效制剂的约0. 05wt. 约25wt. %的 氟轻松或其药学上可接受的盐，和至少一种可生物降解聚合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述氟轻松或其药学上可接受的盐占所述药物 长效制剂的约Iwt. % -约15wt. %。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述可生物降解聚合物占所述药物长效制剂的 至少 80wt. %。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种可生物降解聚合物包括丙交酯/ 乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交 酯、D，L-丙交酯-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯中的一种或多种或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种可生物降解聚合物包括乳酸/乙 醇酸共聚物，并且所述乳酸/乙醇酸共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述混合物包括的聚丙交酯多于聚乙交酯。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述植入包括在围绕疼痛发生点成三角形的多 个部位处施用所述药物长效制剂。
20.一种制造权利要求1所述的可植入药物长效制剂的方法，所述方法包括将生物相 容聚合物和治疗有效量的氟轻松或其药学上可接受的盐组合在一起，并从所述组合形成所 述可植入药物长效制剂。
全文摘要
本发明提供了对疼痛和炎症的有效治疗。通过在靶部位或靶部位附近施用有效量的氟轻松，可以减少、预防或治疗炎症及疼痛和自身免疫性疾病。在各个实施方式中，可在可生物降解聚合物内提供氟轻松制剂以减少、预防或治疗坐骨神经痛和/或炎症。在各个实施方式中，预防移植排斥至少25天。在一些实施方式中，疼痛缓解可持续至少50天、至少100天、至少135天或至少180天。
文档编号A61K47/34GK101959520SQ200980100602
公开日2011年1月26日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年4月18日
发明者C·M·霍博特, D·比吉斯, J·M·扎内拉, K·肖, S·M·考克斯, V·M·金 申请人:华沙整形外科股份有限公司;麦德托尼克公司