专利名称：4,5-二氢-*唑-2-基胺衍生物的制作方法
4，5- 二氢-^aS唑-2-基胺衍生物本发明涉及式I化合物或其药用活性酸加成盐
权利要求
下式化合物或其药用活性酸加成盐其中R1/R1’彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷氧基、 O (CH2)o O 低级烷基、 (CH2)p O 低级烷基、 O S(O)2 低级烷基、 S(O)2 低级烷基或氰基；或者如果R1和R1’与它们连接的碳原子一起可以与 (CH2)2O 、 O CH2 O 或 N(R) (CH2)2 O 一起形成5 或6 元环；R是氢或低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、 O (CH2)p C3 6 环烷基或(CH2)o O 低级烷基；R3彼此独立地是氢、氰基、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、 CH2 O 低级烷基、 C(O)N 二 低级烷基或卤素；R4是氢或低级烷基；X是键、 NH C(O) 、 NH 或 O CH2；Ar是芳基或杂芳基；并且其中 X Ar (R3)m在苯环的3或4位；或者X Ar (R3)m表示苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；m是0、1或2；o是2或3；p是1、2或3。FPA00001204486800011.tif
2.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是键并且Ar是苯基。
3.权利要求2的式I化合物，其中化合物是(RS) -4- (3’ -氯-联苯-3-基)-4- (4-甲氧基-苯基)-4，5- 二氢-口恶唑-2-基胺 (RS) -4- (3’ -甲氧基-联苯-3-基)-4- (4-甲氧基-苯基)-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺(RS)-4-(6-氟-3’ -甲氧基-联苯-3-基)-4-(4_甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二 氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- (5 ’ -氯-2 ’ -氟-联苯-3-基)-4- (4-甲氧基-苯基)-4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺(RS) -4- (3’ -氯-联苯-3-基)-4- (4-甲氧基-苯基)-4，5- 二氢-口恶唑-2-基胺 (R) -4- (3’ -氯-联苯-3-基)-4- (4-甲氧基-苯基)-4，5- 二氢-^恶唑-2-基胺 (RS) -4- (3 ’ -氯-联苯-3-基)-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二氢-Tl唑-2-基胺(RS)-4-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4_甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-Tf、 唑-2-基胺(RS)-4-(3，-氯-联苯-3-基)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)_4，5-二氢-口恶 唑-2-基胺(RS) -4- (3’ -氯-联苯-3-基)-4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二氢-Tf 唑-2-基胺(RS) -4-(4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(2，-氟-5，-甲氧基-联苯-3-基)-4， 5- 二氢-唑-2-基胺(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(6，2’ - 二氟-5’ -甲氧基-联苯-3-基)-4， 5- 二氢-唑-2-基胺(RS)-4-(6，2’ - 二氟-5’ -甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯 基)_4，5- 二氢-P恶唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4- (2，-氟-5，-甲氧基-联苯-3-基)-4， 5- 二氢-巧憑唑-2-基胺，或(RS) -4- (3’ -氯-联苯-3-基)-4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5- 二氢-口恶 唑-2-基胺。
4.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是键并且Ar是杂芳基。
5.权利要求4的式I化合物，其中化合物是4- [3- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4-甲氧基-苯基)-4，5- 二氢-P恶唑-2-基-胺 4- (4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二氢-巧悉 唑-2-基胺4- (4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二氢-唑-2-基胺4- [4-氟-3- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)_4，5- 二 氢-Wf唑-2-基胺(RS) -4- [3- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二 氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢唑-2-基胺(RS) -4-[4-氟-3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4， 5-二氢唑-2-基胺(RS) -4-[4-氟-3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4， 5-二氢唑-2-基胺(RS) -4-[4-氟-3- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4， 5-二氢唑-2-基胺(RS) -4- (4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4- (3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5- 二氢-唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- [3- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二氢-史恶 唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- (3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5- 二氢-巧f、唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- [3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢-wi唑-2-基胺(RS) -4- (4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4- [3- (5-氟-吡啶_3_基)-苯基]-4，5- 二 氢唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- [3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二氢 唑-2-基胺(RS) -4- (4-乙氧基-苯基)-4- [3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二氢-喘 唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-苯基)-4- (3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-苯基)-4- [3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二氢-喘 唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-苯基)-4- [3- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二氢-喘 唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-苯基)-4-[3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢-巧憑唑-2-基胺(RS) -4- (3-氟-4-甲氧基-苯基)-4- [3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- [3- (5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二 氢-巧恶唑-2-基胺(R) -4- [3- (5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二 氢唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- (3-吡啶-3-基-苯基)_4，5- 二氢-唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [3- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢-，恶唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- (3-嘧啶-5-基-苯基)_4，5- 二氢-口恶 唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4， 5-二氢唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3- (5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [3- (2-氟_5_甲基-吡啶-3-基)-苯 基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- [3- (5-氯-吡啶-3-基)_4_ 氟-苯基]_4，5- 二 氢-巧悉唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- (4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)_4，5- 二氢-嘴 唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- [4-氟-3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4， 5- 二氢-喷唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4- [4-氟-3- (5-氟-吡啶 _3_ 基)-苯基]_4，5- 二 氢-Wi唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3- (2-氟_5_甲基-吡啶-3-基)-苯 基]-4，5- 二氢-^恶唑-2-基胺(RS) -4- [3- (5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4- 二氟甲氧基-3-氟-苯基)-4，5- 二 氢-Wi唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4- 二氟甲氧基-苯基)-4-[3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4， 5-二氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- (3-氯-4- 二氟甲氧基-苯基)-4- (3-嘧啶-5-基-苯基)_4，5- 二氢-伊恶 唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- (4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)_4，5- 二 氢唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- (4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)_4，5- 二 氢唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [4-氟-3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯 基]-4，5- 二氢-τ恶唑-2-基胺(RS) -4- (4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[4-氟-3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4， 5-二氢-^恶唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4- (3-嘧啶-5-基-苯基)_4，5- 二氢-*恶 唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4- [3- (2-氟_5_甲基-吡啶-3-基)-苯 基]-4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4- [3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢-Wf唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4- [3- (5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5- 二 氢-Ti唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4- [3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4， 5-二氢-巧悉唑-2-基胺(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)_ 苯基]-4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5_ 二 氢-巧悉唑-2-基胺(RS)-5-{3-[2-氨基-4-(4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)_4，5_ 二氢-flf、 唑-4-基]-苯基}-烟酰腈(RS) -4- [3- (5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4- (4- 二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5- 二 氢-7恶唑-2-基胺(RS) -4- [3- (6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二 氢-巧憑唑-2-基胺(RS)-5-{3-[2-氨基-4-(4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)_4，5_ 二氢-巧恶 唑-4-基]-苯基}-烟酰腈(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- (3-吡嗪-2-基-苯基)_4，5- 二氢-，悉 唑-2-基胺，或(RS) -4-[3- (5-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4- (4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4， 5-二氢-^i唑-2-基胺。
6.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-NH-并且Ar是苯基。
7.权利要求6的式I化合物，其中化合物是(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- [3-乙氧基-5- (3-甲氧基-苯基氨基)_苯 基]-4，5- 二氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4- (3-乙氧基甲基-5-苯基氨基-苯基)_4， 5-二氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- (4- 二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-乙氧基甲基-5- (3-甲氧基-苯基氨 基)-苯基]-4，5- 二氢-巧恶唑-2-基胺(RS) -4- (3-乙氧基甲基-5-苯基氨基-苯基)-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5- 二 氢唑-2-基胺，或(RS)-4-[3-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基氨基-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯 基)-4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺。
8.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-NH-并且Ar是杂芳基。
9.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-NHC (0)-并且Ar是苯基。
10.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在4位，X是键并且Ar是苯基。
11.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-O-CH2-并且Ar是苯基。
12.制备式I化合物的方法，该方法包括 a)将式II化合物与式III化合物的硼酸或酯反应
13.权利要求1的式I化合物，随时通过权利要求12的方法制备或者通过相当的方法 制备。
14.包含一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
15.权利要求14的药物，其用于治疗阿尔茨海默病。
16.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
17.如前所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药用活性酸加成盐。已经发现本发明化合物具有Asp2(β-分泌酶、BACE 1或Memapsin-2)抑制活性并且因此该化合物可以用于治疗以升高的β-淀粉状蛋白水平或β-淀粉状蛋白沉积物为特征的疾病，特别是阿尔茨海默病。
文档编号A61P25/28GK101952260SQ200980105231
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月18日
发明者E·加贝列里, E·鲍沃尔, G·马可尼, M·安德雷尼, M·特拉瓦格里, R·纳尔基齐昂, T·沃尔特灵, W·古帕, W·沃斯特尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司;锡耶纳生物技术股份公司