专利名称：氨肽酶抑制剂或氮杂吲哚化合物用于预防或治疗上皮来源的癌转移的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及癌症的治疗性治疗的领域，更具体而言，涉及在人或动物中的癌症的 情况下预防或治疗转移。
现有技术一般而言，大约35%的新诊断为患有癌症的患者没有转移。这些患者可以通过针 对肿瘤的局部治疗，例如外科手术或暴露于某些辐射而得到治愈。其余的新诊断的患者包括(I)已经具有可检测的转移的患者(30%的患者)，和 (II)在诊断时没有可检测的转移的患者(35%的患者)。这其余患者的治疗通常是全身治 疗，其包括例如，施用干扰癌细胞生长的化学治疗药物。肿瘤侵袭过程是在患有癌症的患者中死亡率的主要原因。已经知道，在某些癌症中，肿瘤细胞不仅具有强的增殖能力，而且还具有强的破坏 组织并浸润到邻近组织中(其中包括浸润到血管和淋巴管中)，然后通过血液循环或淋巴 循环从局部的组织迁移至离原发性肿瘤非常远的身体部位处的能力。因此，在某些癌症中， 肿瘤细胞具有这样的能力，即进行循环然后在远离原发性肿瘤的组织中形成继发性肿瘤 (也称为转移)。转移的形成是多步骤的生理学现象，在该过程中，肿瘤细胞从原发性肿瘤上脱落， 侵入细胞外基质，穿过血管，通过内渗而进入血管系统，然后在远距离位点处停止其在血液 循环或淋巴循环中的迁移，通过外渗而离开循环，然后停留在远距离的组织中，并进行增殖 从而形成继发性肿瘤。此外，上皮是人或动物有机体中最丰富的组织类型。这无疑是超过90%的在人类 中的癌症源于上皮细胞的恶性转化的原因之一。特别地，结肠直肠类型的上皮癌是工业化 国家中由癌症所造成的死亡率的第二大原因。在大多数的癌症情况下(包括对于上皮癌)，死亡率不是由于原发性肿瘤，而是由 于从原发性肿瘤开始在有机体中全身性扩散的转移。导致肿瘤侵袭(其在临床上表现为转 移的产生)的该恶性发展，最初受到某些肿瘤细胞的细胞粘着的丧失以及受到细胞活动性 的增加的制约，这招致，在人或动物有机体中这些侵袭性肿瘤细胞离开原发性肿瘤的组织， 然后定居在一个或多个靶组织中，有时是在离原发性肿瘤位点非常远的靶组织中。在上皮 癌中，该恶性进展伴有在原发肿瘤水平上通过E-钙粘着蛋白实现的细胞间连接的丧失。在上皮癌中，结肠直肠癌是工业化国家中第二种最频发的癌症。结肠直肠癌的演 变是以起始阶段(其归因于影响细胞的增殖特性的基因组失调)开始的一系列事件。第二 个阶段是肿瘤进展阶段，其导致细胞形态学的变化和经转化的细胞克隆的出现。最后，最后 一个阶段是由上皮-间充质转变(transition epithelio-mesenchymateuse)引起的侵袭 阶段，所述上皮-间充质转变是被定义为上皮细胞与邻近细胞相分开并向着有机体的其他 部位迁移的能力的转变。
在实践中，已证明全身性的抗癌治疗性治疗对于转移的影响甚微，特别是对于大 转移(macr0-m6tastases)，其驻留在远离原发性肿瘤位点的器官(例如肺、肝脏、骨髓或 脑)中。因此，癌症患者经常因为由癌细胞转移所引起的转移癌而死亡。此外，直至目前，抗侵袭分子的研究通常基于(i)候选化合物抑制肿瘤细胞生长 的能力，或者(ii)候选化合物抑制细胞迁移的能力。但是，根据第一种策略，所选择出的化 合物对于侵袭性细胞的扩散没有作用，并因此对于转移过程本身没有作用。而在第二种情 况下，所述化合物可以具有抑制细胞在有机体中迁移并形成转移的能力的活性，但是对于 已经迁移的转移性细胞没有作用。因此，在现有技术中存在有这样的需要鉴定出具有预防或治疗患有癌症的患者 中的转移的能力的活性物质，以便显著提高治愈这些患者的机会。发明简述本发明的目标在于，选自氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚化合物的化合物在制备 用于预防或治疗人或动物中的癌转移的药物中的用途。特别地，本发明涉及选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物(其在 本说明书下文中详细描述)的抗转移化合物在制备用于预防或治疗人或动物中的癌转移 的药物中的用途。本发明涉及上面所定义的用途，所述用途为预防或治疗在上皮癌的情况下的转 移，其中包括在结肠直肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和子宫癌的情况下。附图描述
图1是图解说明了本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中的 每一种的抗转移效应的图。纵坐标所测试的细胞的侵袭能力，表示为相对于已任意地规定 为100%的SW620系细胞(ATCC No. CCL-227)的侵袭能力而言的百分比。横坐标，从左至 右(i)用单独的培养基进行温育的结肠直肠转移性SW620系细胞，(ii)用单独的培养基 进行温育的非转移性Hctlie系细胞，和(iii)用添加有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和 (VI)的化合物中的每一种的培养基进行温育的转移性SW620系细胞。图1中所显示的结果 是三次实验的平均值。图2是图解说明了本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中的 每一种在其他细胞系中的抗转移效应的图。纵坐标所测试的细胞的侵袭能力，表示为相 对于已任意地规定为100%的CoLo205系细胞(ATCC No. CCL-222)的侵袭能力而言的百分 比。横坐标，从左至右(i)用单独的培养基，或者用添加有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V) 和(VI)的化合物中的每一种的培养基进行温育的结肠直肠转移性CoLo205系细胞(ATCC No. CCL-222)。图2中所显示的结果是三次实验的平均值。图3是图解说明了本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中 的每一种的抗转移效应的图。纵坐标所测试的细胞的侵袭能力，表示为相对于已任意地 规定为100%的结肠直肠转移性SK-Col系细胞(ATCC No. HTB-77)的侵袭能力而言的百分 比。横坐标，从左至右(i)用单独的培养基，或者用添加有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V) 和(VI)的化合物中的每一种的培养基进行温育的结肠直肠转移性SK-Col系细胞(ATCC No. HTB-77)。图3中所显示的结果是三次实验的平均值。图4是图解说明了本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中的
5每一种的抗转移效应的图。纵坐标所测试的细胞的侵袭能力，表示为相对于已任意地规 定为100%的乳腺腺癌转移性MDA-MB-231系细胞(ATCC No. HTB-26)的侵袭能力而言的百 分比。横坐标，从左至右(i)用单独的培养基进行温育的转移性SW620系细胞，(ii)用单 独的培养基进行温育的非转移性Hctlie系细胞，和(iii)用单独的培养基或者用添加有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中的每一种的培养基进行温育的转移性的乳 腺腺癌转移性MDA-MB-231系细胞(ATCC No. HTB-26)。图4中所显示的结果是三次实验的 平均值。发明详述本发明提供了用于在各种癌症中预防或治疗转移的新型手段，特别是在上皮癌 中，其中包括结肠直肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和子宫癌。令人惊奇地，根据本发明已证明，抑制氨肽酶的化合物和氮杂吲哚类的化合物具 有这样的能力，即抑制或阻断最初能够产生转移的癌细胞的侵袭特性。更准确地，根据本发明已证明，抑制氨肽酶的化合物和氮杂吲哚类的化合物具有 这样的能力，即抑制或阻断来源于各种上皮癌(例如结肠直肠癌或乳腺癌)的转移性细胞 的迁移特性。这些化合物的抗转移特性的鉴定使得申请人能够开发出用于预防或治疗人或动 物中的癌转移的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种选自氨肽酶抑 制剂化合物和氮杂吲哚化合物的化合物。新的预防或治疗特性的这种鉴定使得可能使用这 些化合物来制备具有抗转移活性的药物组合物。因此，本发明涉及选自氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚化合物的化合物，其用于 预防或治疗人或动物中的癌转移。本发明的目标还在于选自氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚化合物的化合物在制 备用于预防或治疗人或动物中的癌转移的药物中的用途。如在实施例中所举例说明的那样，根据本发明的氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚 化合物具有促使癌细胞(例如转移性结肠直肠癌细胞和转移性乳腺腺癌细胞)的侵袭表型 逆转的能力。此外，申请人已证明，根据本发明所鉴定的氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚化合 物不具有细胞毒性。并不希望束缚于任何理论，申请人认为，根据本发明所鉴定的氨肽酶抑制剂化合 物和氮杂吲哚化合物的抗转移特性是由于这些化合物全体所共有的能力，该能力为诱导与 转移性癌细胞表面上E-钙粘着蛋白的表达相关的细胞连接的重建。可以证实本发明的抗转移化合物诱导癌细胞表面上E-钙粘着蛋白的表达并因 此诱导与E-钙粘着蛋白的该表达相关的细胞连接的重建的能力，尤其是通过施行以WO 2006/134305 公开的 PCT 申请(Centra National de la Recherche Scientifique-ROUX Pierre和DE TOLEDO Marion)中所描述的测试。依照根据本发明使用的抗转移化合物的第一个实施方案，所述化合物为下述式 (I)的氨肽酶抑制剂化合物
权利要求
选自氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚化合物的化合物在制备用于预防或治疗人或动物中的癌转移的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述氨肽酶抑制剂化合物为下述式(I)的化合物
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述氮杂吲哚化合物为下述式(II)的化合物
4.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述氮杂吲哚化合物为下述式(III)的化合物
5.根据权利要求2的用途，其特征在于，所述氮杂吲哚化合物为下述式(IV)的化合
6.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述氮杂吲哚化合物为下述式(V)的化合物
7.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述氮杂吲哚化合物为下述式(VI)的化合
8.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述氮杂吲哚化合物选自下列化合物-4- [ ([3- (4-氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基)苯甲酸甲酯； -3，4，5-三乙氧基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)苯甲酰胺；-5- (5-溴-3-氯-2-羟基亚苄基)-1-(4-氯苯基)-2，4，6 (1H，3H，5H)-嘧啶三酮； -5-溴-N-(4- 丁氧基苯基)烟酰胺；和-3-氯-1-苯基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-IH-吡咯-2，5- 二酮。
9.根据权利要求1至8中任一项的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗上皮
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述上皮癌选自结肠直肠癌和乳腺癌。
全文摘要
选自氨肽酶抑制剂化合物和氮杂吲哚化合物的化合物在制备用于预防或治疗人或动物中的癌转移的药物中的用途。
文档编号A61P35/04GK101951905SQ200980105339
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月21日 优先权日2008年1月22日
发明者C·安吉勒, J-P·勒奥内蒂, M·德托勒多, P·鲁 申请人:国家科研中心