专利名称：1-甲基烟酰胺类似物的制作方法
1-甲基烟酰胺类似物
背景技术：
ι-甲基烟酰胺(I-MNA)表现出多种生物活性，包括抗炎性质Biedron 等 人’ 2008, “ 1—Methylnicotinamide and nicotinamide two related anti-inflammatory agents that differentially affect the functions of activated macrophages”， J.Arch.Immunol. Ther.Exp. (Warsz) 56 (2) 127-34,以及其中的参考文献；Gebicki 等人，2003，
“I-Methylnicotinamide a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin” Pol. J.Pharmacol.55(l) 109-12。作为血脂异常剂(dyslipidemic agent)，I-MNA已经成为临床研究中的 主题。同样地，基于如PCT/IB06/004013、PCT/EP05/050057和US专利申请 No.ll/715,660中所公开的临床前实验，对于该分子已提出多种治疗适应症。这些申 请的每一个均包括证明I-MNA刺激前列环素(PGI2)释放的能力。也可参考Chlopicki 等 人’ 2007, “ I-Methylnicotinamide (MNA), a primary metabolite of nicotinamide, exerts anti-thrombotic activity mediated by a cyclooxygenase-2/prostacyclin pathway”， Br.J.Pharmacol. 152 (2) 230-9。I-MNA是一种不穿过血脑屏障并且显然不进入细胞的有机阳离子。Smolenski 等人的近期研究表明I-MNA在人类受试者中的半衰期为2-3小时。考虑到I-MNA的多 种生物活性和相关应用，开发旨在增加其半衰期、拓宽其分布、并测定其在细胞内作用 的策略具有重要意义。因此长效I-MNA制剂，例如可以提供能升高I-MNA血液浓度 (blood level)并允许有效的每日一次剂型的制剂，是本领域长久以来迫切的但未曾满足的 需要。
发明内容
本发明涉及增加I-MNA半衰期的I-MNA类似物、衍生物、及其氘化物 (deuterated species)。在一种实施方式中，本发明包括式I或式II化合物
权利要求
1.组合物，其含有至少一种式⑴或式(II)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X—选自氯化物、溴化物、苯甲酸盐、水杨酸盐、乙酸 盐、柠檬酸盐和乳酸盐。
3.一种在有此需要的受试者中治疗或诊断疾病或障碍的方法，包括给予所述受试者 治疗有效量的含有至少一种式⑴或式(II)化合物的组合物
4.权利要求3的方法，其中所述疾病或障碍是心脏病、糖尿病、癌症、骨质疏松症、 肥胖、皮肤病、静脉血栓形成、心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、阿尔茨海默病、湿疹、动脉粥样硬化、高脂血症、高血压、脑血管痉挛、冠状血管痉挛、支气管哮喘、未 足月产、勃起机能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥厚、恶性肿瘤、缺血/ 再灌注诱导的损伤、内皮功能障碍、克罗恩病、结肠炎、肠应激疾病、轴突增生、雷诺 病、绞痛或良性前列腺增生。
5.权利要求3的方法，其中所述至少一种式⑴或式(II)的化合物口服、经鼻、直 肠、阴道内、膀胱内、胃肠外、经颊、舌下或局部给予。
6.权利要求3的方法，其中所述至少一种式⑴或式(II)的化合物使用一种或多种选 自下列的药学上可接受的赋形剂配制淀粉、糖、纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、 粘合剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣材料、甜味剂、调味剂、芳 香剂、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂、胶凝剂、增稠剂、硬化剂、凝固剂、悬浮剂、表面 活性药剂、保湿剂、载体、稳定剂，或其组合。
7.权利要求3的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
8.权利要求7的方法，其中所述受试者是人类。
全文摘要
本发明涉及可用于升高受试者中的1-甲基烟酰胺或氘化物质的血液浓度的1-甲基-烟酰胺衍生物或类似物。
文档编号A61K31/535GK102014916SQ200980116191
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月6日
发明者A·克兰特兹 申请人:科特里亚公司