专利名称：4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合的制作方法
4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
背景技术：
乳腺癌是妇女最常被诊断出的恶性肿瘤，在全世界妇女中它是与癌症相关的死亡白勺Ilf胃禾中J^gH — [Parkin DM,Fernandez LM. Use ofstatistics to assess the global burden of breast cancer. Breast Journal. Jan-Feb 2006 ；12 Suppl l:S70_80]o 据评估，在下个十年乳腺癌的发病数将达到500万妇女。在患原发性乳腺癌的妇女中，40-50%会发展成转移性疾病，尽管使用活性细胞毒性化学疗法和较新的生物制剂，所述转移性疾病仍然是难以治愈的[Smith I. Goals of treatment for patients withmetastatic breast cancer. Seminars in Oncology. Feb 2006;33(lSuppl 2) :S2_5]。结果，治疗的目的成为了缓和和改善生活质量，抑制疾病发展及延长存活时间。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的成红细胞白血病病毒致癌基因同系物(erb)家族包括 4 类成员erbB-l(EGFR[表皮生长因子受体])、erbB-2 (HER2, neu)、erbB-3 (HER3)和 erbB-4(HER4)。erbB族的受体与细胞增殖、肿瘤发生和转移有关，并在多种肿瘤类型中异常表达。erbB-2的致癌作用记载最广泛的是在乳腺癌中，其中25% 的乳腺癌患者发生了基因扩增(通过阳性荧光原位杂交[FISH]测定)或过度表达(通过免疫组织化学 [IHC]3+测定)。与肿瘤不过度表达erbB-2的个体相比，患有erbB_2_过度表达的乳腺癌的个体会伴随有更有侵略性的疾病和更差的预后[Pegram MD等人，The molecular and cellularbiology of HER2/neu gene amplification/overexpression and theclinical development of herceptin(trastuzumab)therapy forbreast cancer. Cancer Treatment & Research. 2000 ；103 :5775]。当前，很多不同的细胞毒性剂用于治疗转移性乳腺癌(MBC)，并且多种因素决定了治疗的选择。这些因素包括先前的辅助治疗、肿瘤性质、个体性质和个体偏爱。蒽环类和紫杉烷类是对乳腺癌最有活性的细胞毒性剂，含蒽环/紫杉烷的用药方案是辅助治疗的主要依据。从1998年开始市场上开始销售卡培他滨，当时它是FDA批准的用于治疗转移性乳腺癌的第一种口服化学治疗药[FDA. PrescribingInformation forXeloda (卡培他滨) U. S. Government ； 2006]。卡培他滨(5 ‘-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]_胞苷)是一种具有抗肿瘤活性的氟吡啶氨基甲酸酯类似物。卡培他滨用作单一治疗和联合治疗用药方案，用于治疗和治标性管理各种形式的癌症，包括结肠直肠癌和乳腺癌。尽管它显示了临床上的有效性，但是会有很多与使用卡培他滨有关的缺点，它是剂量受限制的，这会导致患者不能忍受用卡培他滨治疗。在使用卡培他滨进行全身性治疗期间常见副反应，包括腹泻、口腔炎、恶心和呕吐、手脚综合征、贫血、高胆红素血、皮炎和脱发。与全身性施用卡培他滨有关的其他有害作用包括便秘、腹痛、水肿、食欲降低、呼吸困难、背痛、嗜中性白细胞减少、指甲病症、发热、无力、疲劳、虚弱、头痛头晕、厌食、关节痛、肌痛、中性白细胞减少性发热、咳嗽、咽喉痛、白细胞减少和血小板减少。也已经描述了抗体曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的应用。但是由于截短了胞外域(ECD)的 erbB-2 受体不能再被抗体识别[Xia，W. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulinthrough heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitiveto the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23 :646-653]，或者由于 erbB-1 信号的共激活[Rampaul，RS 等人，Clinical value of epidermal growth factor receptor expressionin primary breast cancer. Adv Anat Pathol 2005,12 :271_273 ;Zaczek , A 等人，The diverse signaling network of EGFR, HER2,HER3and HER4 tyrosine kinase receptors and the consequences fortherapeutic approaches. Histol Histopathol 2005,20 :1005-1015]，使得乳腺癌细胞对曲妥珠单抗变得耐受。人们需要对实体瘤和/或乳腺癌的其他有效疗法。发明综述在一个方面，提供用于Erb-I过度表达(扩增)和/或Erb-2-过度表达(扩增) 肿瘤的联合治疗。该联合治疗包括涉及两种抗肿瘤剂HKI-272(来那替尼，neratinib)和卡培他滨的用药方案。在另一个方面，提供在个体中治疗实体瘤的联合治疗，包括施用HKI-272和施用卡培他滨。在另一个方面，联合治疗用于治疗乳腺癌。在另一个方面，提供用于治疗ErbB-2阳性转移性或局部晚期乳腺癌的联合治疗。 该联合治疗包括递送HKI-272和卡培他滨的组合。在另一个方面，提供在一个哺乳动物个体中治疗肿瘤的药品包装，包括(a)至少一单位剂量的卡培他滨；和(b)至少一单位剂量的HKI-272。在另一个方面，描述了一种药物组合物，包含卡培他滨、HKI-272和至少一种药学可接受的载体。在另一个方面，提供一种在有此需要的哺乳动物中治疗与Erb-I和/或Erb-2过度表达或扩增有关的肿瘤的方法，包括施用单位剂量的卡培他滨化合物和施用单位剂量的 HKI-272类化合物。在一个单独的方面，提供用于Erb-I过度表达(扩增)和/或Erb-2-过度表达 (扩增)的肿瘤的联合治疗。该联合治疗包括涉及两种抗肿瘤剂SKI-606(波舒替尼)和卡培他滨的方案。在另一个方面，提供在个体中治疗实体瘤癌症的联合治疗，其包括施用 SKI-606 (波舒替尼)和施用卡培他滨。在另一个方面，联合治疗用于治疗乳腺癌。在另一个方面，提供用于治疗ErbB-2阳性转移性或局部晚期乳腺癌的联合治疗。 该联合治疗包括递送SKI-606和卡培他滨的组合。在另一个方面，提供在一个哺乳动物个体中治疗肿瘤的药品包装，包括(a)至少一单位剂量的卡培他滨；和(b)至少一单位剂量的SKI-606。在另一个方面，描述了一种药物组合物，包含卡培他滨、SKI-606和至少一种药学可接受的载体。在另一个方面，提供一种在有此需要的哺乳动物中治疗与Erb-I和/或Erb_2过度表达或扩增有关的肿瘤的方法，包括施用单位剂量的卡培他滨化合物和施用单位剂量的 SKI-606类化合物。从下面的发明详述中，本发明的其他方面和优点将变得显而易见。发明详述描述了使用两种活性组分来那替尼(HKI-272)和卡培他滨的抗肿瘤用药方案。该用药方案特别适用于治疗与Erb-2(HER-2)_有关的肿瘤。在另一个实施方案中，该用药方案用于治疗与Erb-I-有关的肿瘤。在一个实施方案中，这两种组分是该用药方案中仅有的抗肿瘤组分。在另一个实施方案中，该用药方案还涉及递送其他非抗肿瘤的活性剂。在一个实施方案中，本文使用的“HKI-272类化合物”是指具有下列核心结构的化
合物
权利要求
1.选自来那替尼、波舒替尼和厄洛替尼(erolitinib)的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他滨在治疗肿瘤的联合用药方案中的应用。
2.根据权利要求1的用药方案，其中所述肿瘤是乳腺癌。
3.根据权利要求1的用药方案，其中乳腺癌选自Erb-2阳性转移性乳腺癌和局部晚期乳腺癌。
4.根据权利要求1的用药方案，其中所述肿瘤是Erb-2阳性实体瘤。
5.根据权利要求1的用药方案，其中活性组分中的一种或两种是以亚治疗有效量提供的。
6.根据权利要求1-5任一项的用药方案，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他滨是口服递送的。
7.根据权利要求1-6任一项的用药方案，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他滨是以特定的顺序一起(concurrently)、连续、同时施用的，或者根据特定的时间相互关系施用的。
8.根据权利要求1-7任一项的用药方案，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物是以单位剂量施用的。
9.根据权利要求1-8任一项的用药方案，其中所述卡培他滨化合物是以单位剂量施用的。
10.根据权利要求1-9任一项的用药方案，其中所述卡培他滨是以每日约1250mg-约 3000mg的量施用的。
11.根据权利要求1-10任一项的用药方案，其中所述卡培他滨是以21天期间至少1次施用的。
12.根据权利要求11的用药方案，其中所述卡培他滨的用药持续3-6个周期。
13.根据权利要求1的用药方案，其中HKI-272是以至少约40mg的量施用的。
14.根据权利要求13的用药方案，其中HKI-272是以至少约120mg的量施用的。
15.根据权利要求14的用药方案，其中HKI-272是以至少约240mg的量施用的。
16.根据权利要求1的用药方案，其中所述HKI-272化合物是每日施用的。
17.根据权利要求1的用药方案，其中所述HKI-272类化合物是每日至少一次施用的。
18.根据权利要求1的用药方案，其中所述HKI-272类化合物是至少连续2周施用的。
19.根据权利要求1的用药方案，其中所述HKI-272类化合物是在所述卡培他滨化合物之前施用的。
20.根据权利要求1的用药方案，其中所述HKI-272类化合物是在卡培他滨之后施用的。
21.根据权利要求1的用药方案，其中所述HKI-272类化合物和卡培他滨是同时施用的。
22.根据权利要求1的用药方案，其中在约24周后停止施用卡培他滨。
23.一种治疗乳腺癌的用药方案，其中所述用药方案的一个周期包含21天，并且所述用药方案包括(a)在所述周期的第1天开始每日口服至少一单位剂量的HKI-272；和(b)在所述周期的第1-14天口服施用至少一单位剂量的卡培他滨。
24.一种产品，包括卡培他滨、HKI-272和至少一种药学可接受的载体，用于在治疗哺乳动物肿瘤的联合用药方案中同时、分别或连续递送。
25.一种用于在一个哺乳动物个体中治疗肿瘤的药品包装，所述药品包装包括(a)至少一单位剂量的卡培他滨；和(b)至少一单位剂量的HKI-272。
全文摘要
提供了治疗肿瘤的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物(例如，HKI-272、SKI-606、EKB-569)和卡培他滨化合物的组合。也描述了使用该组合并任选与其他抗肿瘤剂或免疫调节剂组合，治疗肿瘤包括乳腺癌(包括转移性乳腺癌)和肺癌的用药方案、试剂盒和方法。
文档编号A61K31/517GK102202667SQ200980129758
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月4日 优先权日2008年8月4日
发明者C·扎卡丘克, F·宾利希, K·王, S·奎因 申请人:惠氏有限责任公司